# 腎上腺皮質腫瘤的 WHO 分類、分子特徵與腫瘤微環境更新

- **會議／場次：** ENDO 2026；SY37 — Adrenal Tumors: Assessing the Risk
- **短講：** SY37-03 — Updates on WHO Classification, Molecular Characteristics and Tumor Microenvironment of Adrenocortical Tumors
- **講者：** Hironobu Sasano, MD, PhD

## 整理稿

### 前言與演講概述

演講者首先感謝主辦單位邀請其跨越太平洋蒞臨 ENDO 2026 參會。本場演講旨在提供臨床醫師可即刻應用於臨床實務的實用資訊，內容涵蓋三個核心領域：

1. **新版診斷與分類進展：** 世界衛生組織（World Health Organization, WHO）第 5 版分類與國際癌症報告合作組織（International Collaboration on Cancer Reporting, ICCR）指引。
2. **分子特性之最新發展：** 探討分子特徵在腎上腺皮質癌（adrenocortical carcinoma, ACC）診斷與預後評估中的應用。
3. **腫瘤微環境（tumor microenvironment, TME）及其臨床相關性：** 著重於腫瘤微環境對免疫檢查點抑制劑（immune-checkpoint inhibitors, ICIs）療效之影響。

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### 標準化診斷與 ICCR 核心要素

標準化 ACC 的診斷與分類（特別是區分良性與惡性病變）對於臨床處置至關重要。包括歐洲腎上腺腫瘤研究網絡（European Network for the Study of Adrenal Tumors, ENSAT）與 WHO 在內的國際組織均致力於推動診斷標準化。ICCR 則為下一版 WHO 分類與臨床指南奠定了堅實基礎。

ICCR 著重於制定病理報告中的**核心要素（core elements）**，即對患者後續臨床處置、分期與預後評估不可或缺的病理發現。

#### 1. 臨床醫師應提供之必要臨床資訊
臨床醫師必須向病理醫師提供充份的臨床資料，以下為臨床常遺漏但極其關鍵的項目：
* **既往病史：** 包含其他惡性腫瘤史（用以排除腎上腺轉移）與家族史。
* **影像學檢查：** CT 或 MRI 影像特徵，用於指導病理肉眼標本檢視（grossing）。
* **內分泌功能狀態：** 無功能性、自主性性激素分泌、不依賴 ACTH 之高皮質醇血症（ACTH-independent hypercortisolism）或原發性醛固酮過多症（primary aldosteronism）。特別是**皮質醇與性激素的聯合過量分泌（combined steroid excess）**，從病理學角度來看是評估惡性可能性的關鍵指標。
* **手術方式與標本細節：** 總腎上腺切除或部分切除、是否採用腹腔鏡、標本來源（左側、右側或淋巴結），因切除邊緣狀態（resection-margin status）是重要的預後因子。

<u>Slides 延伸補充：ICCR 投影片另將核心要素標為最優先項目；臨床資訊也應包含 Beckwith–Wiedemann syndrome、Lynch syndrome 或 Li–Fraumeni syndrome 等家族遺傳病史。</u>

#### 2. 確認腫瘤是否源自腎上腺皮質
腎上腺因血流豐富，可能成為其他器官惡性腫瘤的轉移部位；講者以黑色素瘤與肺腺癌為常見例子，投影片並用肝細胞癌、腎細胞癌及嗜鉻細胞瘤說明實際鑑別診斷。因此，先確認病灶是否真正源自腎上腺皮質，是診斷首要步驟：
* **SF-1（steroidogenic factor 1）：** 是確認腎上腺皮質起源最實用且高度特異的免疫組織化學（immunohistochemistry, IHC）標記。雖然預處理與固定條件可能影響染色效果，但若對起源有疑慮，應要求病理醫師進行 SF-1 檢測。
* **Melan-A 與 Synaptophysin：** 特異性較差。Melan-A 同時為黑色素細胞標記，Synaptophysin 則廣泛表達於神經內分泌腫瘤。
* **Inhibin-α 與 Calretinin：** 敏感度與特異度均遜於 SF-1。

**【臨床病例】**  
一名 66 歲女性患者發現巨大腹膜後腫瘤，粗針切片初步診斷為腎細胞癌（renal cell carcinoma, RCC），並已進行廣泛的分子剖析。後續經 SF-1 免疫染色顯示出明確的細胞核陽性反應，成功更正診斷為腎上腺皮質起源腫瘤。

#### 3. 標本完整性（Specimen Integrity）
病理報告應明確記錄標本為完整（intact）、破裂（disrupted）、碎片化（fragmented）或人為損傷（artifactually damaged）。腹腔鏡手術若操作不當易導致腫瘤包膜破裂，進而引發腹膜播散（peritoneal dissemination）與不良預後。若術前高度懷疑 ACC，臨床多建議採用傳統開腹手術。

#### 4. 腫瘤尺寸與重量
* **最大腫瘤直徑（以 mm 計）：** 為 TNM 分期之核心要素，應以肉眼標本量測為準（因組織固定過程會收縮，而影像學量測受切片厚度影響）。
* **腫瘤重量：** 應於肉眼剔除周圍良性脂肪組織後進行秤重記錄。

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### 組織學分類與 Weiss 診斷系統

WHO 2025 年（第 5 版）分類明確認定的 ACC 組織學亞型包括：
1. 普通型腎上腺皮質癌（ACC, not otherwise specified, NOS）
2. 嗜酸性腎上腺皮質癌（Oncocytic ACC）
3. 黏液樣腎上腺皮質癌（Myxoid ACC）
4. 肉瘤樣腎上腺皮質癌（Sarcomatoid ACC）

此外，分類中納入了一個實用性術語：**未定惡性潛能之腎上腺皮質腫瘤（adrenocortical neoplasm of uncertain malignant potential）**。演講者特別說明，這並非 WHO 獨立的疾病實體，亦非理想的最終診斷；但當腫瘤展現出超越典型腺瘤的異型性，卻又未達明確 ACC 診斷標準時，可在等待外院專家會診（通常耗時數月）的過渡期間作為臨床暫時性診斷使用。

#### 惡性鑑別系統與臨床限制
儘管過去 40 年分子生物學取得長足進步，**Weiss 評分系統（Weiss criteria）**仍是區分已切除腎上腺皮質腫瘤良惡性的金標準。其他輔助診斷工具包括網狀纖維演算法（reticulin algorithm）、赫爾辛基評分（Helsinki score），以及針對嗜酸性腫瘤的 Lin–Weiss–Bisceglia 標準。

Weiss 系統涵蓋核異型性、核分裂象、異常核分裂、清亮細胞比例（≤25%）、瀰漫性架構、壞死、竇狀隙侵犯、靜脈侵犯及包膜侵犯等 9 項指標。本場資料強調各項判讀內容與限制，未在逐字稿或投影片中明示總分截點；此系統用於兒童腎上腺皮質腫瘤時容易過度診斷，目前兒童病例仍缺乏可靠標準。

#### 主觀性侵犯指標之客觀化
部分 Weiss 指標在評估上具有主觀性：
* **包膜侵犯（Capsular invasion）：** 目前定義尚未完全統一，多指貫穿包膜全層之侵犯（full-thickness penetration）。
* **管道侵犯（Sinusoidal / Lymphatic / Vascular invasion）：** 若缺乏 IHC 輔助，即使結合深度學習影像分析亦難以客觀判定。當病理報告提及侵犯時，臨床醫師應確認病理醫師是否使用了相應標記：
  * **淋巴管侵犯：** D2-40
  * **血管侵犯：** CD31 或 ERG
  * 血管侵犯的病理判定標準包括：腫瘤細胞團附著於血管壁（不論有無內皮細胞覆蓋）且伴隨血栓形成。

#### Ki-67 增殖指數（Ki-67 labeling index）
Ki-67 是 ACC 獨立的重大預後因子，亦為 ENSAT S-GRAS 分期評分系統的核心要素：
* **臨床閾值：** 依據 ENSAT 實務，當 Ki-67 指數**超過 10%** 時，臨床上通常會考慮輔助性 mitotane 治療；仍需合併分期、切緣與取材方法解讀。
* **實務注意事項：** 臨床醫師在解讀 Ki-67 報告時，必須確認以下細節：
  1. **評估區域：** 係針對熱點區域（hotspot）抑或全片平均（average）計算。
  2. **分析方式：** 為肉眼目視估計（eyeball）還是基於人工智慧的影像分析（image analysis）。
  3. **抗體克隆：** 大多數預後數據均建立於 **MIB-1** 抗體克隆之上，部分實驗室則採用 SP6 克隆。
* 每份腎上腺皮質腫瘤的病理報告均應包含 Ki-67 評估結果。

#### 切除邊緣狀態、病理分期與淋巴結評估
* **邊緣狀態：** 分為未受累（R0）、鏡下受累（R1）、肉眼受累（R2）或無法評估。
* **淋巴結：** 應記錄檢測總數、陽性數目及有無結外侵犯（extranodal extension）。
* **ENSAT TNM 分期：** 依據 Fassnacht 等人於 2009 年提出的 ENSAT 分期系統，至今仍是預測患者臨床預後最可靠的金標準，於歐洲、日本及美國驗證隊列中均展現出優異的預後區分能力。

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### ACC 的分子特性與診斷瓶頸

當前病理實務已逐步邁向 DNA/RNA 剖析與甲基化剖析（methylation profiling）。最新發表於 *Pathology — Research and Practice*（2026）的綜述系統性地總結了 ACC 的分子特徵：

#### 主要基因與表觀基因變異
1. **TP53 基因變異：** 為最主要的驅動事件，常伴隨 AURKA、KIF23、POLD1 或 TACC3 等基因異常。
2. **Wnt/β-catenin 通路變異：** 包含 CTNNB1 突變與 ZNRF3 缺失。
3. **IGF2 過度表達（overexpression）。**
4. **表觀遺傳學改變（DNA 甲基化）：** University of Michigan 的 Tom Giordano 與 Gary Hammer 團隊研究指出，全基因組 DNA 甲基化與 CpG island methylator phenotype（CIMP-high）可辨識不同預後的分子亞型；目前尚未轉化成常規術後治療選擇工具。

與肺癌、大腸癌等常見癌症不同，ACC 缺乏單一主導驅動異常，也缺乏已可直接用藥的分子異常，例如 BRAF 或 RAS 突變。

#### ACC 分子研究的先天限制
1. **缺乏明確的前驅病變（precursor lesions）：** 除 Beckwith–Wiedemann 症候群（BWS）外，ACC 沒有類似甲狀腺癌、攝護腺癌或乳腺癌的典型前驅病變，亦缺乏由腺瘤演變為癌（adenoma-to-carcinoma sequence）的明確歷程。
2. **缺乏體外與體內模型：** 雖然類器官（organoids）研究展現潛力，但目前穩定的模型仍極為有限。
3. **高度腫瘤內異質性（Intratumoral heterogeneity）：**

**【臨床病例】**  
一名 24 歲庫欣氏症候群（Cushing syndrome）女性患者，其巨大的腎上腺腫瘤在肉眼上呈現兩個截然不同的區域：鮮黃色區域在組織學上為典型良性腺瘤（adenoma），而紅褐色出血區域則完全符合 Weiss 惡性標準（carcinoma）。此例突顯 ACC 在組織學、分子遺傳學及類固醇合成切面上均具有極高的腫瘤內異質性。因此，病理肉眼取材（grossing）位置至關重要，取材偏差將直接影響後續所有分子檢測結果。

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### 液態切片與微量殘留病灶評估

液態切片（liquid biopsy）具備非侵入性與即時監測腫瘤動態的優勢：
* **循環腫瘤 DNA（ctDNA）：** 檢測血漿中的 TP53 或 CTNNB1 體細胞突變，理論上可在 CT 影像發現復發前數月提前警示。
* **MicroRNA（如 miR-483-5p、miR-210）：** 在 ACC 患者血液中常呈高表達，但特異性仍受限。

#### Signatera 客製化腫瘤檢測技術
Signatera 是個人化、以腫瘤組織為基礎（tumor-informed）的 ctDNA 檢測平台，可由既往腫瘤組織建立專屬變異圖譜，再以血液追蹤微量殘留病灶（minimal residual disease, MRD）。講者將它列為 ACC 很有潛力的研究方向，並討論未來是否可能協助評估輔助性 mitotane 的停藥；但現階段不能把陰性結果當作已建立的停藥依據。

* **現階段限制：** 目前尚無任何 ACC 臨床研究數據證實 Signatera 檢測結果與患者的長期總生存期或復發率有直接相關性。雖然前景廣闊，但其臨床效益仍屬未定論。

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### 腫瘤微環境與免疫檢查點抑制劑治療

腫瘤細胞無法獨立生存，必須與纖維母細胞、血管、淋巴管、發炎細胞、細胞激素（cytokines）及趨化因子（chemokines）發生相互作用。

#### 腎上腺皮質與良性腺瘤的免疫環境
正常腎上腺皮質因產生皮質類固醇，具有相對免疫抑制的局部環境；皮質醇會抑制 T 細胞活性並增加調節性 T 細胞（Treg）。正常組織本身不應被稱為「冷腫瘤」。

然而，研究呈現一個看似矛盾的現象：**分泌皮質醇的腺瘤（cortisol-producing adenomas, CPA）其腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）數量顯著多於分泌醛固酮的腺瘤（aldosterone-producing adenomas, APA）**（p = 0.0004）。
* **生物學機制：** 過量的皮質醇會誘發束狀帶（zona fasciculata）細胞老化（senescence）與 DNA 損傷。老化細胞會分泌老化相關分泌表型（SASP，包含 CXCL1、CXCL2），同時皮質醇可誘導 CD3+ T 細胞表達 CXCR4。透過 **CXCL12–CXCR4 軸向信號**，進而招募 T 淋巴細胞進入組織以清除這些受損的老化皮質醇分泌細胞。

#### ACC 的腫瘤微環境與免疫檢查點治療障礙
ACC 同樣屬於免疫冷腫瘤，TILs 數量稀少，在伴隨高皮質醇血症的患者中尤為明顯（CD4+ TILs 與皮質醇過量呈顯著負相關，p = 0.009）。此外，腫瘤內部混亂且不均勻的類固醇生成（disorganized steroidogenesis）導致不同區域產生不同濃度的皮質醇與類固醇前驅物，造成極其複雜的局部免疫微環境。

* **免疫檢查點抑制劑（如 pembrolizumab 或 avelumab）療效：** 臨床試驗顯示客觀緩解率（objective response rate, ORR）僅約 **14%–15%**。
* **生物標記之侷限：**
  * **PD-L1 表達：** 在 ACC 中無法作為可靠的療效預測標記，不推薦作為常規檢測。
  * **腫瘤基因突變負擔（tumor mutational burden, TMB）：** 經 FoundationOne 等平台檢測，在 ACC 中亦非理想的免疫治療預測因子。
* 投影片列出的 pembrolizumab、nivolumab、ipilimumab 或 relacorilant 相關 ACC 臨床試驗狀態不一，包含進行中、已完成與終止；不能概括為全部因招募困難或療效不佳而終止。

#### 錯配修復缺陷（dMMR）與微衛星不穩定性（MSI）
錯配修復缺陷是目前免疫治療在 ACC 中最有希望的突破點：
* **Lynch syndrome：** Sinha 等人 2026 年的單中心回溯研究估計，Lynch syndrome-associated ACC 在其 ACC 研究族群中的盛行率約為 2.6%；<u>這個數字不應反向解讀為所有 Lynch syndrome 患者有 2.6% 會發生 ACC。</u>
* **偶發性 ACC：** 亦可檢測出體細胞層面的 MSI 或 dMMR 異常。
* **常規病理篩檢：** 臨床可透過免疫組織化學染色（IHC）檢測 4 種錯配修復蛋白：**MLH1、MSH2、MSH6 及 PMS2**。

演講者認為 MMR IHC 是篩選可能適合免疫檢查點抑制劑治療之 ACC 患者的實用生物標記，並分享自己較傾向對大型腫瘤或 Ki-67 >10% 等情境進行檢測。這是講者的病理實務觀點，不是本場證立的普遍篩檢指引；而且並非所有 dMMR 陽性 ACC 都會產生治療反應。

<u>在 ACC 中，PD-L1 與 TMB 尚不足以常規預測免疫治療反應；講者將 MMR IHC 視為實用的候選篩選工具，但陽性也不保證治療有效。</u>

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### 演講總結

1. **臨床資料傳遞：** 臨床醫師必須向病理醫師提供完整的內分泌功能（特別是皮質醇與性激素聯合過量分泌）與影像學資料。
2. **遵循 ICCR 核心要素：** 病理報告應嚴格逐項核對並落實 ICCR 核心要素之記載。
3. **ENSAT TNM 分期：** 至今仍是預測 ACC 臨床預後最重要的金標準，應精準評估切除邊緣狀態。
4. **分子剖析與微環境研究：** 由於 ACC 屬於罕見腫瘤，分子與微環境特徵的臨床應用尚在發展中。未來極需透過 A5、ENSAT 等國際多中心合作計畫，以累積大樣本數據並完善臨床診斷與治療指引。

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### 現場問答

#### 問題一：關於 osilodrostat 治療後觀察到的腎上腺萎縮與長期皮質醇抑制現象，從病理學角度有何機制臆測？
**聽眾提問：** 演講中提及皮質醇可誘導細胞老化。臨床上使用 osilodrostat（11β-羥化酶/CYP11B1 抑制劑）治療的患者，部分在停藥後皮質醇分泌受抑制長達兩年，且影像學顯示腎上腺組織出現萎縮。請問從病理學角度如何解釋此現象？細胞發生了何種改變？

**Hironobu Sasano 教授回答：**  
從病理醫師的角度來看，「眼見為實（seeing is believing）」，目前我們尚未有機會對這些接受 osilodrostat 治療後的腎上腺組織進行直接的病理鏡檢。若進行合理推測，藥物誘導的細胞老化可能會招募血管組織與 T 淋巴細胞浸潤，進而引發局部缺血性改變（ischemic changes，未必是組織壞死），這或許能解釋影像上觀察到的器官萎縮。但在拿到實際組織標本進行病理化驗前，這仍屬於推測。

#### 問題二：IGF2 過度表達或其 IHC 染色在區分良性腺瘤、未定惡性潛能腫瘤與惡性癌的診斷價值為何？
**聽眾提問：** 請教 IGF2 過度表達或 IGF2 免疫組化染色在腺瘤、未定惡性潛能腫瘤及皮質癌這一譜系診斷中的實際應用價值？

**Hironobu Sasano 教授回答：**  
IGF2 在病理檢測上存在難點，因為它是一種小分子的分泌型胜肽（secreted peptide），一旦細胞合成後便會分泌至細胞外，因此透過 IHC 進行準確定量相當困難，我們亦曾嘗試檢測其 mRNA 水平。IGF2 在體積巨大的 ACC 中通常高度表達，但在臨床最需要鑑別的「邊界型腺瘤與早期皮質癌」之間，依據我們的經驗，IGF2 IHC 並不足以提供具有診斷鑑別力的特異性。未來若有標靶 IGF 通路的藥物問世，IGF2 或許能轉化為有用的替代標記（surrogate marker）。

#### 問題三：當臨床遇到 Ki-67 指數與核分裂計數（mitotic rate）不一致時（如 Ki-67 為 10%，但核分裂數 >20/50 HPF），應如何解讀與評估？
**聽眾提問：** 臨床上偶爾會遇到 Ki-67 指數與核分裂數不一致的情況，這會直接影響治療決策（例如核分裂數超過 20 個/50 HPF，但 Ki-67 僅為 10%）。臨床醫師該如何解讀此類結果？

**Hironobu Sasano 教授回答：**  
在美國，許多病理醫師習慣將顯微鏡下的核分裂計數視為金標準；然而在世界其他地區，學者更傾向信任 Ki-67 增殖指數，因為核分裂數的人工計數極易受組織固定條件與觀察者主觀判斷影響，跨中心重複性較差。

當遇到數值不一致時，建議臨床醫師向病理科確認以下細節：
1. **Ki-67 採用的抗體克隆：** 是否為標準的 MIB-1？
2. **取材部位與計算區域：** 是針對熱點區域（hotspot）還是隨機區域？
3. **計數方式：** 是目視估計還是透過 AI 數位影像分析系統計算？

確認上述細節有助於釐清偏差原因。演講者補充表示，雖然這番言論可能會受到部分美國病理學界同仁的批評，但他個人較信任方法學清楚的 Ki-67 增殖指數。