# 以 Wnt 訊號促進骨合成再生（Harnessing Wnt Signaling for Anabolic Bone Regeneration）
- **會議／場次：** ENDO 2026｜SY39-01
- **短講：** 3333166-2907652 — Harnessing Wnt Signaling for Anabolic Bone Regeneration
- **講者：** Matthew T. Drake, MD, PhD
## 整理稿
### 從骨質流失與治療缺口切入
講者以臨床角度為整場 Wnt 專題開場。骨骼以 collagen 為蛋白基質，再沉積 calcium 與 phosphorus；男女大約在二十歲出頭達到 peak bone mass。女性停經後約十年內每年可流失約 **2%**，之後約 **1%**；男性約自 50 歲起也以每年約 **1%** 的速度流失。骨質疏鬆症的核心，是 osteoclast 挖出的缺損加深，而 osteoblast 即使努力填補仍追不上吸收。
50 歲以上約每 3 名女性有 1 名、每 5 名男性有 1 名受骨質疏鬆症影響；骨鬆性骨折也是重要住院原因。現有 antiresorptive therapy 包括 raloxifene、bisphosphonate、zoledronic acid 與 denosumab；anabolic therapy 則有 teriparatide、abaloparatide，以及兼具促骨生成與抑制骨吸收作用的 romosozumab。問題不是完全沒有有效藥物，而是診斷與治療率仍低，且仍需要療效、安全性與便利性更理想的選項。
### Wnt、sclerostin 與有限的骨合成窗口
Canonical Wnt signaling 由 Wnt protein 結合 Frizzled 與 LRP5/6，穩定 β-catenin，後者進入細胞核後促進 osteoblast 的增殖、分化與礦化。Sclerostin、DKK1、WIF1 與 secreted Frizzled-related proteins 都可抑制這條路徑。
Romosozumab 中和 osteocyte 產生的 sclerostin，等於「抑制一個抑制因子」，可快速提高 P1NP、同時降低 serum CTX，形成 **bone anabolic window**。講者引用的試驗資料顯示，romosozumab 一年可使 lumbar spine BMD 約增加 **11%**；但多數骨合成效應集中在前 6 個月。其他 Wnt inhibitor（例如 DKK1）是否出現代償，是可能解釋之一，尚不是已被本演講證實的機制。
### AGA2118：同時中和 sclerostin 與 DKK1
**AGA2118** 是同時中和 sclerostin 與 DKK1 的 bispecific monoclonal antibody。理論上，解除兩個負向調節器可讓 Wnt1、Wnt3a 等訊號更充分作用；過去單獨抑制 DKK1 的 BHQ880，其骨合成效果則不如 sclerostin inhibition。
在 ovariectomized non-human primate model 中，12 週治療帶來 dose-dependent 的 P1NP 與 bone-specific alkaline phosphatase 上升、serum CTX 下降，以及 BMD 與 bone strength 增加。這些是進入人體試驗的臨床前依據，不能直接視為人體抗骨折療效。
### 第 1 期 SAD／MAD 試驗如何設計
First-in-human phase 1 study 分為 single ascending dose（SAD）與 multiple ascending dose（MAD）。SAD 接受一次 subcutaneous 或 intravenous 劑量並追蹤 3 個月；MAD 接受 3 次 subcutaneous 劑量，分別在起始、第一個月底與第二個月底給藥，再追蹤至 6 個月。兩部分皆採治療與 placebo 約 **3:1** 隨機分配，全試驗共 **90 人**，平均年齡約 55 歲，多數為女性。
因為是第 1 期試驗，主要終點是 treatment-emergent adverse event、實驗室檢查、vital sign 與 ECG；次要終點為 pharmacokinetics。BMD、P1NP、osteocalcin、bone-specific alkaline phosphatase 與 serum CTX 都屬 exploratory endpoint。因此這批資料首先回答耐受性與生物活性，尚未回答骨折風險是否下降。
### 安全性與藥動學：早期訊號良好但規模有限
在已測試劑量中，AGA2118 整體耐受性良好，治療組與 placebo 的 treatment-emergent／treatment-related adverse event 大致平衡。最常見事件是輕微、自限性的 injection-site erythema。兩件 serious adverse event 分別為 gastrointestinal hemorrhage 與 transient unilateral deafness，皆在研究期間緩解，研究者判定與試驗藥物無關。
藥物暴露量在測試範圍內約隨劑量線性上升，monthly dosing 沒有明顯累積。這些結果支持後續研究，但樣本數與追蹤時間仍不足以排除罕見或長期風險。
### BMD 與 bone turnover marker 的第 1 期結果
SAD 的最高劑量 **15 mg/kg** 單次給藥後，第 3 個月 mean lumbar spine BMD 增加 **6.4%**；講者口頭描述 total hip 約增加 **2%**、femoral neck 約 **1%–1.5%**。MAD 的 **12 mg/kg** 組在起始、第一與第二個月底共給 3 次，第 6 個月 mean lumbar spine BMD 增加 **11.5%**、total hip 增加 **5.3%**。
這些數字看起來接近 romosozumab 一年期腰椎增幅，但不是 head-to-head comparison，也來自第 1 期 exploratory endpoint，不能宣稱兩者等效或優劣。P1NP 在部分組別上升超過 baseline 的 **150%–160%**，serum CTX 同時受到抑制；停止三次給藥後，P1NP 回落而 CTX 逐漸接近 baseline。
### ARTEMIS 第 2 期：真正的劑量頻率仍待選定
**ARTEMIS** 是在 low bone mass postmenopausal women 進行的第 2 期試驗，主要比較第 12 個月 lumbar spine BMD 與 placebo。講者表示研究進行中，據其了解招募已完成。
現場公司代表說明正在評估三種頻率：monthly、quarterly，以及 monthly ×3 後改 quarterly；最後一種設計希望先強烈刺激 mesenchymal stem cell，再以季度頻率維持。代表並未在回答中確認所有組別皆為同一 12 mg/kg 劑量，也明確表示尚未選出最佳 regimen。Primary endpoint 為何採 lumbar spine 而非 total hip，講者則坦言需要回公司確認。
### 現場問答：標記、礦化與適用族群的限制
#### P1NP 很早下降，是否代表骨生成結束？
Nicola Partridge 指出 MAD 後 P1NP 約第 15 天已達峰值並下降。講者提出兩個假說：快速壓低 osteoclast 可能減少其與 osteoblast 的 cross-talk；藥物也可能先活化既有 osteoblast／lining cell，而持續補充新 osteoblast 需要時間。Bente Langdahl 補充，romosozumab 試驗即使 serum P1NP 下降，12 個月 bone biopsy 仍可見、尤其 cortical bone 仍有骨生成；因此血清標記可能無法代表全骨骼活動。
座長追問 P1NP 下降時，BMD 為何仍能維持至 6 個月。Drake 醫師只推測高劑量 monoclonal antibody 可能在體內停留較久，類似 denosumab 的效果會逐漸衰減；他沒有把這解釋成已證實的 mineralization 機制。後續公司代表談 quarterly dosing 時，才另以 primary 與 secondary mineralization 說明停藥後 BMD 仍可能增加。
#### 為何 CTX 下降得很快？
Matthew Drake 明確表示沒有很好的解釋。Michelle McDonald 提出可能與額外 targeting DKK1、進而影響 osteoclast 有關；這是現場合理假說，不是已驗證結論。
#### 能否用於 glucocorticoid-induced osteoporosis？
講者認為未來可能有潛力，但目前先研究 postmenopausal osteoporosis，不能外推成已證實適應症。他分享自己的臨床作法：若患者接受一、兩次 bisphosphonate 後仍未改善，會很快考慮 teriparatide 或 abaloparatide 等 anabolic agent。這是個人實務經驗，不是 AGA2118 的療效證據。
AGA2118 的第 1 期結果顯示強烈且持續的 BMD／bone-turnover 訊號，但最適劑量、給藥頻率、長期安全性與真正抗骨折效益，都必須由後續試驗回答。