# 骨骼 Wnt 訊號的代謝整合：從細胞生物能到骨合成治療（Metabolic Integration by Wnt Signaling in Bone: Linking Cellular Bioenergetics to Anabolic Therapy） - **會議／場次：** ENDO 2026｜SY39-02 - **短講：** 3333164-2907650 — Metabolic Integration by Wnt Signaling in Bone: Linking Cellular Bioenergetics to Anabolic Therapy - **講者：** Ryan C. Riddle, PhD ## 整理稿 ### 骨骼不只是結構，也是一個高代謝器官 講者從骨骼與全身代謝的雙向關係切入：熱量限制會抑制骨形成；第一型與第二型糖尿病都會改變骨骼並提高骨折風險；insulin、IGF-1 與 leptin 也能調節骨代謝。小鼠的 **18F-FDG** 與脂肪酸類似物追蹤影像顯示，脛骨及遠端股骨會大量攝取葡萄糖與脂質，說明成骨並非被動過程，而需要持續的能量與營養底物。 Wnt／β-catenin pathway 的共受體 LRP5 最早在糖尿病易感區域被辨識，相關變異也曾與血脂、血壓及 BMI 表型連結；但這些關聯只構成研究背景，不能直接推論因果。Riddle 團隊要回答的核心問題是：Wnt 訊號如何改變 osteoblast 的燃料選擇，以及全身代謝狀態是否反過來影響抗 sclerostin 治療。 ### LRP5 缺失造成選擇性的脂肪酸氧化障礙 在 osteoblast／osteocyte 特異性剔除模型中，失去 Lrp5 或 Lrp6 都會降低 trabecular bone volume、BMD 與 Wnt downstream marker **Axin2**；然而只有 Lrp5 mutant 明顯增加體脂與 gonadal fat pad，並提高 serum triglyceride。Microarray 與 qPCR 進一步顯示，Lrp5 缺失會下調 *Acads*、*Hadha*、*Cpt1b* 等脂肪酸 β-oxidation 基因。 以 14C-labeled lipid 追蹤時，正常 osteoblast 隨分化增加脂肪酸氧化，Lrp5 mutant 將脂肪酸轉成 CO2 的能力則下降；glucose 與 pyruvate oxidation 仍正常。這代表缺陷主要落在脂肪酸利用，而不是整體線粒體全面失能。 ### 骨內胰島素阻抗可連動全身代謝 高脂飲食 12 週後，Lrp5 mutant 比同窩對照增加更多體重，並出現 hyperinsulinemia 與 insulin resistance。體內注射 insulin 後，對照骨組織可活化 AKT，mutant 的反應則明顯減弱；體外 stearate challenge 也使 mutant 的 IRS1 與 glucose uptake 下降，並累積可能干擾 insulin signaling 的 diacylglycerol。 Canonical Wnt ligands 能同時提高 Axin2 與 osteoblast fatty-acid oxidation，non-canonical ligands 則沒有相同效果。過度表現 β-catenin 會提高氧化基因與脂肪酸利用；反向刪除 β-catenin 則降低骨量與 lipid oxidation、增加脂肪組織。這些模型共同支持 LRP5–β-catenin 軸參與成骨細胞的脂肪酸分解，但仍屬小鼠與細胞層級證據。 ### CPT2 模型證明脂肪酸是骨形成的重要燃料 在 osteoblast 特異性 Cpt2 knockout 中，脂肪酸氧化能力約下降 **70%**，oxygen consumption rate 與骨量也下降，雌鼠特別明顯；serum triglyceride 與 free fatty acid 上升。這些小鼠沒有像 Lrp5 mutant 一樣肥胖，可能因骨骼改以葡萄糖補償：femoral FDG uptake 增加，而其他組織攝取相對下降。 Sost-deficient mice 的脂肪酸氧化基因與骨骼 lipid uptake 都增加。當 Sost deficiency 再合併 Cpt2 deletion，原本強烈的骨量增加受到削弱，mineral apposition rate、bone formation rate 與 P1NP 的增幅下降，但 CTX 仍受到抑制。換言之，脂肪酸氧化對 Wnt 驅動的完整骨形成反應很重要，卻不能解釋所有吸收端效應。 ### 高脂飲食削弱 romosozumab 的骨合成反應 團隊以 C57BL/6J 小鼠比較 low-fat diet 與 high-fat diet，並每週給予 PBS 或 romosozumab。無論從飲食開始即治療，或先餵高脂四週再治療，高脂環境都削弱 romosozumab 帶來的 BMD、trabecular bone volume、cortical area、cortical thickness 與 mechanical strength 增益；先形成代謝異常再用藥的差異更明顯。講者也強調，histomorphometry 尚在進行，當時的 osteoblast／osteoclast 結果仍是 preliminary data。 值得注意的是，romosozumab 在高脂小鼠仍改善部分全身代謝表型，包括較少 adipose inflammation、較小的 adipocyte、較少肝臟脂質累積、較佳 insulin sensitivity，以及較低的 triglyceride 與 free fatty acid。這些是動物實驗中的伴隨發現，不能直接轉譯成肥胖患者的代謝治療效果。 ### DKK1 與 SOSTDC1 可能是代償性煞車 Low-fat mice 接受 romosozumab 後，骨內 Axin2 上升較明顯；high-fat mice 的反應較弱。當 sclerostin 被中和時，其他 Wnt antagonist 如 **DKK1**、**SOSTDC1** 會代償上調，而高脂環境下的上調幅度更大，可能填補 sclerostin 被抑制後留下的功能空缺。這是本模型對療效下降的機制性解釋，尚不能證明臨床肥胖必然造成 romosozumab resistance。 ### 現場問答界定了可推論的範圍 講者回應，團隊過去單獨比較 low-fat 與 high-fat diet 時，並未看到高脂飲食本身明顯升高 DKK1；強烈變化似乎出現在 sclerostin inhibition 後。被問及 statin 與骨量時，他以非臨床醫師身分謹慎表示，記憶中 statin 與較高 BMD 有關，但團隊未直接研究 cholesterol metabolism，不能從本研究下結論。 第一型糖尿病低骨量可能有多重原因；其中 insulin 對 osteoblast 具有 anabolic effect，骨細胞特異性 insulin-receptor knockout 也會產生嚴重低骨量，但講者明確說這不是唯一機制。至於高脂飲食是否造成 muscle fat infiltration、marrow fat 是否改變，團隊尚未納入終點。 其他 anabolic agent 方面，講者提到實驗室資料顯示 adipocyte 的 LRP5 可能與 PTH receptor 協同促進 lipolysis，為 teriparatide／abaloparatide 的骨形成提供脂肪酸；這仍是機制研究。對「肥胖患者使用 romosozumab 是否療效較差」的臨床問題，他坦言目前無法回答。Sost-deficient model 是 global knockout；早期 osteoblast-targeted knockout 的 bulk fat pad expression 則未顯示明顯 off-target deletion。本演講最穩健的結論，是骨形成與細胞燃料利用緊密相連，而代謝失衡可能改變 Wnt-directed therapy 的反應；人體療效差異仍需專門臨床研究驗證。