# DLK1 缺乏症：連結中樞性性早熟與代謝異常的新興因子（DLK1 Deficiency: The Emerging Role of a Factor Linking Central Precocious Puberty and Metabolic Disturbance）

- **會議／場次：** ENDO 2026／Central Precocious Puberty: Evolving Concepts in Diagnosis, Treatment, and Surveillance（SY42）
- **短講：** DLK1 Deficiency: The Emerging Role of a Factor Linking Central Precocious Puberty and Metabolic Disturbance（SY42-03）
- **講者：** Ana Claudia Latronico, MD, PhD

## 整理稿

### 從營養狀態到下視丘生殖軸

Ana Claudia Latronico 先從營養與性成熟的關係切入：慢性能量不足會延後青春期，能量充足或過剩則可能使青春期提前。下視丘 kisspeptin 神經元是生殖調控的重要節點，會整合 leptin、insulin、ghrelin 等代謝訊號，調節 kisspeptin 與 GnRH 釋放，進而控制生殖軸。這場演講的核心問題，是 **DLK1（Delta-like non-canonical Notch ligand 1）** 如何同時影響青春期時序與代謝表型。

<u>Slides 延伸補充：投影片以 arcuate nucleus 內的 kisspeptin／NKB／dynorphin 網路連結 pulsatile GnRH、垂體 LH／FSH 與性腺 steroid 分泌，呈現代謝訊號進入生殖軸的路徑。</u>

### DLK1 的結構、印痕遺傳與 Notch 調控

DLK1 又稱 Pref-1，是 Delta-Notch 系統的非典型配體。它是可被切割的跨膜蛋白，具有全長膜結合型與釋放出的可溶型；胞外區含 **6 個 EGF-like repeats**，另有跨膜區與短胞內尾端。DLK1 位於 **14q32.2**，為母系印痕基因，因此母系 allele 被沉默、只有父系 allele 表現。DLK1 是 Notch pathway 的拮抗因子，主要抑制多種細胞終末分化，脂肪細胞、神經元與 osteoblast 都是相關組織。

人類先天性 DLK1 缺乏可呈現兩種主要表型：症候群型的 **Temple syndrome**，以及非症候群型、父系傳遞的家族性中樞性性早熟（central precocious puberty, **CPP**）。兩者都可能同時出現生殖與代謝異常。

### Temple syndrome 與非症候群型家族性 CPP

Temple syndrome 可見早產、hypotonia、動作發展遲緩、矮小、小手小腳、輕度認知能力下降、肥胖與 type 2 diabetes。投影片指出 **86%** 病例有青春期早發，平均 menarche 年齡為 **10 歲**。因此，兒童初診同時有 CPP 與明顯矮小時，應把 Temple syndrome 納入鑑別。常見機制包括 chromosome 14 maternal uniparental disomy、父系 deletion，或 intergenic differentially methylated region 的 methylation loss。

非症候群型 DLK1 缺乏是罕見的家族性 CPP 或 precocious menarche 原因，男女都可能受影響，但男孩非常少見。講者資料中的平均青春期開始年齡為女孩 **5.9 ± 0.9 歲**、男孩 **8.3 ± 0.6 歲**；遺傳方式為常染色體顯性，但具有 exclusively paternal transmission。

已知單基因 CPP 中，**MKRN3 loss-of-function** 是最常見的家族性原因，約占 **22%–46%**；**DLK1 loss-of-function** 約占全部家族性 CPP 的 **4%**，若限於父系傳遞家族則約 **13%**。KISS1R、KISS1 與 MECP2 相關病例更罕見。MKRN3、DLK1 都是父系表現的印痕基因，再加上 MECP2 與 Temple、Prader-Willi、Rett syndromes 的線索，支持 DNA methylation 與青春期 GnRH 系統啟動密切相關；但這是一個表觀遺傳調控框架，不代表所有 CPP 都可簡化為單一 methylation 疾病。

### 從 2017 年家族研究到已知變異譜

2017 年首次報告的巴西家族包含 4 名女孩，乳房發育約始於 **4.6–5.6 歲**，父系祖母在 9 歲 menarche。linkage analysis 與 whole-genome sequencing 找到一個涉及 DLK1 5′ UTR 與 exon 1 的複雜缺陷；投影片進一步標示為約 **14 kb deletion** 並伴隨 **269 bp duplication**。

後續在 3 個家族（2 個巴西、1 個英國）的 5 名未治療成年女性中找到罕見 frameshift variants，她們的 menarche 年齡為 **7–9 歲**；ELISA 顯示致病性 DLK1 缺陷患者的 serum DLK1 為無法偵測或極低。演講所彙整的變異譜共有 **12 種 DLK1 致病變異、21 名患者，其中 18 名女性，來自 7 國**；8/12 為 nonsense、frameshift 或 splice variants，所有已列變異皆位於 DLK1 extracellular domain，對應可溶性活性區域。

### 成人代謝表型：小樣本訊號而非確定風險率

講者比較 10 名、來自 4 個家族的 DLK1-CPP 個案與 20 名 idiopathic CPP 對照。原始投影片顯示：矮小 **30% vs 0%**、overweight／obesity **60% vs 35%（p<0.001）**、hyperlipidemia **50% vs 0%**、insulin resistance **70% vs 15%（p<0.001）**、type 2 diabetes **30% vs 0%**，以及 PCOS／infertility **20% vs 10%（p=0.047）**。DLK1 組包含 treated 與 untreated cases，對照則為 20 名 idiopathic CPP；這些數字來自非常小的選定 cohort，適合用來辨識表型訊號，不能直接視為一般族群的精確風險率。

具體病例包括兩名 7 歲 menarche 的姊妹，成年身高低於 target height，並有 macromastia、truncal obesity、type 2 diabetes 與嚴重 PCOS；另一個案身高 **140 cm**，合併肥胖與 glucose intolerance。腹部 CT 顯示 visceral 與 subcutaneous white adipose tissue 增加；以患者 serum 處理 3T3-L1 cells 時，成熟 adipocyte formation 增加。

另一項尚未正式發表的研究分析 3 個家族的 8 名女性：peripheral-blood flow cytometry 顯示 mitochondrial mass 與 oxidative stress 增加，RNA-seq 則見 neutrophil activation、inflammatory signaling，以及 obesity-associated genes **OLFM4、LCN2** 上調。<u>這些是小型家族研究與 submitted data，提示 DLK1 可能連結 reproduction、adiposity 與 inflammation，但還不能證明單一直接因果鏈。</u>

### 發育表現、循環 DLK1 與腫瘤觀察

DLK1 在胚胎與胎兒期廣泛表現於 mesenchymal tissues、liver、lung、pancreas、adrenal gland 與 placenta；出生後多數組織的表現快速下降，成人則限制於特定細胞，包括 pancreatic cells、pituitary somatotrophs、adrenal、Leydig cells 與腦內 monoaminergic neurons。講者也提到多種 refractory metastatic tumors 具有高 DLK1 expression，但這是表現觀察，不能由此推論 DLK1 已是可治療的腫瘤驅動因子。

成年 mouse hypothalamus 中，DLK1 幾乎都以切割後的 soluble protein 存在，並分布於 suprachiasmatic、supraoptic、paraventricular、arcuate、dorsomedial 與 lateral hypothalamic nuclei。初步 mouse data 顯示 hypothalamic Dlk1 mRNA／protein 隨年齡上升，而 serum DLK1 隨年齡下降。健康女孩的縱向研究則發現 serum DLK1 與 birth weight、body fat percentage 呈負相關，出生第一年下降最明顯，之後至青春期降幅變緩，而且沒有可共同預測 pubertal onset 的單一 threshold。

### DLK1-null mice：體重、青春期與尚未解決的性別差異

Global DLK1-null mice 有 growth retardation，之後快速增加體重、較大的 fat depots、fatty liver，以及較高的 circulating cholesterol／free fatty acids。主講內容指出，female knockout mice 即使體重明顯較低，仍在正常日齡進入 puberty，因此可解讀為相對提前；同時 serum leptin 與 pubertal hypothalamic Kiss1 mRNA 較低，提示 reproductive axis 可在較低 leptin／kisspeptin 訊號下啟動。

<u>Slides 延伸補充：global-knockout 投影片將女性標示為 relative precocious puberty、男性標示為 delayed puberty；同一張投影片也顯示 neuronal／glial conditional knockout 的體重與 pubertal onset 在兩性均正常。</u>

不過，Q&A 中講者回答 male-versus-female 問題時，又表示兩性在 leptin、kisspeptin 與青春期啟動方面沒有顯著差異，並都在正常日齡進入 puberty。由於口頭回答與 global-knockout 投影片的性別標示不完全一致，<u>目前最穩妥的結論是 DLK1 缺乏會改變體重與代謝背景下的青春期關係；確切的性別差異仍需回到原始實驗設計與統計結果確認。</u>

### 臨床整合與結論

先天性 DLK1 缺乏可造成 Temple syndrome 或父系傳遞的家族性 CPP，並在目前家族 cohort 中伴隨顯著 adiposity、insulin dysregulation 與 inflammatory signatures。這使 DLK1 成為連結 reproduction 與 metabolism 的重要候選調控因子。臨床上，CPP 若合併明顯矮小、acanthosis、hyperinsulinemia、早發 type 2 diabetes 或強烈父系家族史，應提高對 DLK1 deficiency／Temple syndrome 的警覺。

### 現場問答

#### 是否有 DLK1 gain-of-function mutation？

講者表示，她所知道的例子是在 sheep 的 DLK1 promoter region 發生自發 gain-of-function mutation，造成背部肌肉增加；她沒有提出人類 gain-of-function 病例。這代表演講者當下所知的範圍，不等於已完成系統性排除。

#### DLK1 缺乏患者的 BMD 是否較高？

UVA 聽眾從 Pref-1 抑制 osteoblast 的機制詢問 bone density。講者明確表示目前沒有患者 BMD data，認為這是值得研究的方向；她對可能較高 BMD 的回應屬推測，不能當成已觀察到的臨床結果。

#### CPP 基因檢測應如何使用？

講者認為 MKRN3、DLK1 都可成為 CPP 的檢測標的，並提到她聽聞 Brigham and Women’s Hospital 可提供 MKRN3 testing、可能有 insurance coverage；主持人則提醒可用性會因國家與當下資源而異。講者所引用的新 guideline 不建議 routine genetic testing，但可在 familial cases、與家長討論後考慮。遺傳診斷可能改變長期追蹤重點，尤其 DLK1 phenotype 需要注意代謝結果；不過她沒有提出已核准的 DLK1 專一治療。

#### 不同病因的 CPP 對治療反應是否不同？

依講者目前經驗，**GnRH agonist** 對 genetic、organic 與 idiopathic CPP 都有效，尚未觀察到明確治療反應差異。

#### Idiopathic CPP 是否可能出現 DLK1-like metabolic phenocopy？

講者表示其巴西 CPP cohort 約 **40%** 初診已有 overweight／obesity，因此肥胖本身並不具特異性；若另有 acanthosis 或高 insulin，則應提高對 DLK1 deficiency 的懷疑。她也回顧一名早期外觀不典型、後來在相對正常 BMI 下發生 type 2 diabetes 的 Temple syndrome 個案，說明 **CPP 加上不尋常代謝異常**可能是重新檢視 syndromic／genetic cause 的線索。