# 停用 Denosumab 後骨轉換超越基線的病理生理：機制洞見（Understanding the Pathophysiology of the Post-Denosumab Overshoot: Mechanistic Insights）

- **會議／場次：** ENDO 2026／Bouncing Back from Denosumab Discontinuation（SY49）
- **短講：** SY49-02 — Understanding the Pathophysiology of the Post-Denosumab Overshoot: Mechanistic Insights
- **講者：** Albert S. Kim, MBBS, PhD（University of Sydney／Westmead Hospital）

## 整理稿

### 簡介與臨床背景

**座長開場：**  
大會非常榮幸邀請到 Albert Kim 醫師。Kim 醫師為悉尼大學悉尼醫學院高級講師，同時也是 Westmead 醫院內分泌與糖尿病科的主治醫師。他剛完成了一項獲獎的優秀博士研究，專門建立並分析停用 Denosumab 後骨轉換反彈（overshoot）的小鼠模型。本環節將由他從機制層面探討此一現象背後的病理生理學。

**Albert S. Kim 醫師演講：**  
Denosumab 是一款極為優秀的骨質疏鬆症治療藥物。患者在接受治療期間能夠持續獲得骨礦物質密度（bone mineral density, BMD）的增加，然而一旦停止治療，先前獲得的骨量便會快速流失。在治療過程中，骨轉換（bone turnover）受到強烈抑制；而當藥效消退後，骨轉換標記（bone turnover markers, BTM）會出現急劇反彈並超越基線（overshoot）。

從觀察性研究、臨床經驗以及由 Bente Langdahl 教授團隊主導的 ZOLARMAB 前瞻性試驗中，臨床醫師深知這是一項棘手的難題。即便在停藥後嘗試不同時間點與觸發條件（例如檢測到 BTM 升高或 BMD 下降）給予雙磷酸鹽類（bisphosphonates）如 Zoledronate 進行銜接序列治療（sequential therapy），BMD 的流失依然無法被完全阻止，且往往需要多次給藥才能控制。

因此，我們已知停用 Denosumab 會引發 BMD 的反彈性流失與骨轉換的反彈性衝高，也知道哪些患者屬於高風險族群。本場演講將重點探討**為什麼會發生這種現象**，以及前臨床（preclinical）研究揭示了哪些底層細胞與分子機制：究竟是什麼驅動了這個現象？為何現行的臨床銜接策略無法穩定奏效？這又給予我們對骨骼生物學哪些更廣泛的啟示？

<u>Slides 延伸補充：Bone et al. JCEM 2011 臨床數據顯示，停用 Denosumab 後，腰椎（lumbar spine）、全髖（total hip）與橈骨遠端 1/3（1/3 radius）的 BMD 均迅速下降至接近或低於基線；同期的血清第一型膠原 C 端交聯胜肽（C-terminal telopeptide of type I collagen, CTX）與第一型前膠原 N 端前胜肽（procollagen type 1 N-terminal propeptide, P1NP）則在停藥後出現顯著衝高（overshoot）。Sølling et al. JBMR 2021 數據則顯示，無論是在停藥 6 個月、9 個月或觀察到 CTX 升高／發生新骨折才給予 Zoledronate，所有組別均無法完全避免 BMD 的流失。</u>

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### RANKL-OPG 通路與人類研究之限制

在進入前臨床模型前，首先對骨骼生物學進行簡要說明：

*   **RANKL（receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand）：** 由成骨細胞系（osteoblast lineage）細胞分泌，作用於破骨細胞（osteoclast）表面的 RANK 受體，促進破骨細胞的分化與形成。高濃度的 RANKL 會導致骨吸收（bone resorption）增加。
*   **OPG（osteoprotegerin）：** 骨骼系統的煞車機制。由成骨細胞系細胞及新嵌入骨矩陣的骨細胞（osteocytes）分泌，作為 decoy 受體競爭性結合 RANKL，阻止破骨細胞形成，從而使淨效應偏向骨形成（bone formation）。

RANKL–OPG 通路的發現與 Denosumab 的研發是一段精彩的科學歷程。Denosumab 是一種針對 RANKL 的全人源單克隆抗體，其作用機制正是模擬 OPG，為破骨細胞的形成踩下煞車，進而增加骨量並預防骨折。

然而，要在人類身上進行該反彈現象的機制性研究極具挑戰。理想的臨床實驗設計需要讓患者停用 Denosumab 後定期採血、進行侵入性骨切片，並任由其骨量流失甚至發生骨折，這在倫理上完全不可行。因此，人類數據多半仰賴觀察性研究，這導致了現行臨床採取的經驗性（empirical）銜接策略：醫師往往要等到雙能量 X 光吸收儀（DXA）追蹤到 BMD 已經流失，或者血清 CTX 升高時才開始介入。然而，CTX 是骨膠原降解的產物，代表骨骼**已經完成吸收**後才釋放到血液中。基於 DXA 和傳統 BTM 的臨床策略本質上是**被動應對（reactive）**的。正如內分泌科醫師治療高血糖時會去追溯高血糖發生前幾小時或幾天的病理事件，我們也必須檢視在骨流失**發生之前**，骨骼微環境到底進行了哪些改變。

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### 四種小鼠前臨床模型

將人類的 Denosumab 停藥現象建立為小鼠模型存在一項根本的技術障礙：**Denosumab 無法與小鼠的 RANKL 結合**。這好比用錯誤的鑰匙去開鎖。為了克服這一障礙，國際上不同的研究團隊分別採取了「改變鑰匙」或「改變鎖」的策略：

1.  **改變鑰匙（使用小鼠特異性抑制劑）：**
    *   **OPG:Fc 模型：** 講者團隊（悉尼大學 Albert Kim 及 Michelle McDonald 醫師團隊）在野生型（wild-type）C57BL/6 小鼠中使用重組融合蛋白 OPG:Fc 來結合並阻斷小鼠 RANKL。
    *   **OYC1 模型：** 日本團隊（Ishikawa et al. *Bone Res* 2025）在野生型 C57BL/6 小鼠中使用小鼠特異性抗 RANKL 單克隆抗體 OYC1。
2.  **改變鎖（基因改造小鼠模型）：**
    *   **hRANKL 模型：** 美國阿肯色大學 Charles O'Brien 教授團隊（Fu et al. *JCI Insight* 2023）利用 CRISPR 基因編輯技術，將小鼠 RANKL 的 Denosumab 結合表位（epitope）替換為人類序列，使 Denosumab 能直接結合該人源化小鼠 RANKL。
    *   **TgRANKL 模型：** 希臘 Eleni Douni 教授團隊（Rinotas et al. *Front Endocrinol* 2026）使用表現人類 RANKL 的轉基因小鼠，並直接施予 Denosumab 治療。

這四種模型在前臨床文獻中呈現出高度一致的表型驗證：
*   **BMD 變化：** 治療期間小鼠 BMD 顯著增加；停止治療後，增加的骨量迅速流失。OYC1 模型顯示皮質骨與海綿骨礦化增加，並在停藥後消退；hRANKL 與 TgRANKL 模型也重現治療期骨量增加、停藥後流失的整體軌跡。
*   **骨轉換標記（BTM）：** 治療期間 BTM 被高度抑制，停藥後衝高至基線以上。在 OPG:Fc 模型中，反映破骨細胞數量的酵素標記酒石酸耐受性酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase 5b, TRAP-5b）先受抑制後顯著 overshoot；OYC1 模型中的 TRAP、hRANKL 模型中的 CTX，以及 TgRANKL 模型中的骨轉換變化，都重現人類停藥後反彈的主要表型，但各模型的細胞與時間動態並不完全相同。

講者將整個病理過程分為四個關鍵階段進行深入解析：**1. 活性治療期（Active treatment）；2. 停藥臨界點（Inflection point，骨流失即將發生之際）；3. 快速骨吸收與轉換反彈期（Rapid bone resorption）；4. BMD 與 BTM 回歸基線後的遠期（Post-recovery phase）。**

<u>Slides 延伸補充：四種模型的代表性研究與對應論文發表：OPG:Fc 模型（Kim et al. JBMR 2024）、OYC1 模型（Ishikawa et al. Bone Res 2025）、hRANKL 模型（Fu et al. JCI Insight 2023）、TgRANKL 模型（Rinotas et al. Front Endocrinol 2026）。所有模型均展現出相同的「給藥期 BMD 上升／BTM 抑制」與「停藥期 BMD 下降／BTM 超越基線」特性。</u>

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### 破骨細胞前驅細胞與 Osteomorphs 的累積

在活性治療期間，骨骼內部發生了深刻的細胞動態改變。講者的導師 Michelle McDonald 博士先前發表於 *Cell*（2021）的研究發現，成熟破骨細胞在生命週期結束時並非僅有凋亡一途，而是具有另一種細胞命運——分裂（fission）成為數個較小的細胞，稱為 **Osteomorphs**。

在 RANKL 受到抑制的前臨床模型中：
1.  **Osteomorphs 的累積：** 由於缺乏 RANKL 信號，這些 Osteomorphs 被鎖定在單核狀態，無法重新融合成成熟破骨細胞，導致 Osteomorphs 在骨髓中大量蓄積。
2.  **前驅細胞（Precursors）的阻滯：** 早期破骨細胞前驅細胞的分化被中斷，停滯在尚未融合的階段，導致前驅細胞池（precursor pool）急劇膨脹。

當停藥、RANKL 抑制作用解除且 RANKL 可用性上升時，這群已被預先蓄勢（primed）的前驅細胞與 Osteomorphs 可能迅速分化或再融合成大量成熟破骨細胞，發動大規模骨吸收，從而引發反彈性骨流失與 BTM overshoot。這套「累積後釋放」機制主要來自小鼠模型，尚不能直接視為人類骨髓已被證實的現象。

OYC1 抗體模型為此概念提供了直接前臨床證據：在給予小鼠最後一劑 OYC1 抗體 2 週後（此時 TRAP 仍處於抑制狀態，BMD 仍高於基線，骨流失與 overshoot 尚未發生），將小鼠骨髓細胞取出進行體外培養，發現其分化為成熟破骨細胞的能力顯著高於對照組（control）。

進一步透過流式細胞儀（flow cytometry）分析發現，具高破骨細胞分化潛能的特定細胞群——**CD11b⁻／c-Fms⁺／c-Kit⁺ 細胞**與 **CD11b⁻／c-Fms⁺／Ly6C-high 細胞**，在治療結束時均發生了顯著擴增。這支持前驅細胞池在骨流失與轉換衝高發生之前就已擴大並準備就緒。

然而，hRANKL 模型（Fu et al. 2023）並未觀察到相同的體外前驅細胞擴增現象：在停用 Denosumab 2 週後，該模型小鼠骨髓細胞體外分化出的破骨細胞數量反而較少，且編碼 TRAP 的基因 *Acp5* mRNA 表現量無顯著差異。這可能反映了不同動物模型與生理條件之間的差異。

人類研究中的前驅細胞數據則更為複雜，且人類研究測量的是外周循環血液而非骨髓：
*   Marian Schini 教授團隊（*JBMR* 2024）在接受 Denosumab 治療的停經後婦女外周血中，觀察到被定義為破骨細胞前驅細胞的 **CD14⁺／CD11b⁺ 細胞**數量顯著增加。
*   Kaneko et al.（*JCI Insight* 2024）的研究卻發現 **CD14⁺／RANK-high 細胞**數量減少。

講者指出，人類數據的不一致主要源於採血時間點的不同、拿小鼠骨髓與人類外周血進行比較的局限性，以及各實驗室對「破骨細胞前驅細胞」流式細胞儀表面標記定義的不同。

此階段留下三個核心未解問題：
1.  **到底什麼才是最準確的破骨細胞前驅細胞定義？**
2.  **小鼠骨髓中觀察到的前驅細胞累積現象，能否在人類骨髓中被證實？**
3.  **在 Denosumab 開始使用與停用後的時間軸上，前驅細胞群究竟如何動態演變？**

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### RANKL 與 OPG 信號轉導的大幅轉移

除了細胞層面的蓄勢，活性治療期還伴隨著微環境中分子信號轉導的巨幅改變。究竟是什麼在 RANKL 抑制作用消退後驅動了破骨細胞的大量形成？

講者團隊在 OPG:Fc 模型中與丹麥 Thomas Andersen 博士合作，採用空間轉錄組學（spatial transcriptomics）進行分析（El-Masri et al. *Bone Res* 2024）：
*   **治療結束瞬間（第 2 週）：** 海綿骨（trabecular bone）表面的 RANKL（*Tnfsf11*）表現量顯著增加；同時，海綿骨與皮質骨（cortical bone）表面的 OPG（*Tnfrsf11b*）表現量則被顯著抑制。
*   **停藥後、骨流失前（第 8 週）：** 對去除骨髓的大腿骨進行 qPCR 分析，顯示 *Rankl* 表現量顯著上升，而 *Opg* 無顯著變化，導致 **RANKL:OPG 表現量比值急劇上升**，全面偏向促進破骨細胞生成（pro-osteoclastogenic）。
*   **血清學變化：** 血清游離 RANKL 濃度在治療結束時以及在 TRAP 衝高、BMD 開始流失前均顯著高於對照組。這證實了 RANKL 微環境信號在 BMD 下降與 BTM 衝高之前就已經發生了根本性的改變。

此外，細胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）的作用近期備受關注。OYC1 模型（Ishikawa et al. 2025）發現，RANKL 存在於細胞凋亡小體（apoptotic bodies）、微囊泡（microvesicles）與外泌體（exosomes）中，且這些**攜帶 RANKL 的 EVs 在抗 RANKL 治療期間累積**。這是小鼠模型所提出的機制，可能參與停藥後 RANKL 訊號上升，但在人類的重要性仍待驗證。

在 OPG 側，hRANKL 模型（Fu et al. 2023）顯示，停用 Denosumab 後，骨表面的 OPG 表現減少，海綿骨中的 OPG 信號強度下降了 4 倍，且表現 OPG 的骨細胞數量減少了約 50%。

綜合上述發現：RANKL 抑制會誘發**骨表面 RANKL 表現增加、攜帶 RANKL 的 EVs 累積、骨表面 OPG 表現減少，以及骨細胞 OPG 表現受抑制**。這四者疊加，創造了一個極其強烈的破骨細胞生成驅動力，使停藥後的骨吸收超越了單純回歸基線的程度，形成高強度 overshoot。

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### TRAP 升高早於 BMD 骨流失

在停藥後的臨界點（inflection point），臨床上是否有指標能夠預測即將發生的骨流失？

在 OPG:Fc 小鼠模型中，講者團隊透過 DXA 對 BMD 進行長期縱向追蹤。由於小鼠血液總量極少，研究團隊設定了多個交叉分組時間點（第 2、8、11、13 週），以取得足夠血清同時測定 TRAP、CTX 與 P1NP 的動態變化（Kim et al. *JBMR* 2024）：

1.  **BMD 軌跡：** 小鼠在 OPG:Fc 治療期間骨量顯著增加，第 8 週達到頂峰；隨著藥效消退，第 10 週起開始出現明顯的 BMD 流失。
2.  **TRAP 的早期升高：** **血清 TRAP 濃度在第 8 至 10 週之間（即 BMD 尚未發生顯著下降之前）就已開始快速攀升**。
3.  **與 CTX、P1NP 的時間差對比：**
    *   **第 2 週（治療結束）與第 8 週（藥效維持期）：** TRAP、CTX 與 P1NP 三者均被深度抑制（顯著低於 Vehicle 對照組）。
    *   **第 11 週（BMD 正在快速流失期）：** **血清 TRAP 已經發生顯著 overshoot**（超越 Vehicle 對照組）；然而此時 **CTX 與 P1NP 僅僅剛好回歸到 Vehicle 對照組的基線水準**，尚未出現 overshoot。
    *   **第 13 週（BMD 流失已完全發生）：** 此時 TRAP、CTX 與 P1NP 三者才**同時**呈現顯著 overshoot。

這一實驗事實表明：**血清 TRAP（反映破骨細胞數量）的升高與衝高，顯著早於傳統臨床常用的 CTX（反映骨吸收活性）、P1NP（反映骨形成活性），更早於 DXA 可測得的 BMD 流失。**

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### 破骨細胞與成骨細胞長期的微結構抑制與 Sclerostin

當反彈性骨流失與轉換衝高結束後，骨骼是否就此回歸到治療前的正常基線？前臨床模型給出的答案是否定的。

OYC1 模型（Ishikawa et al. 2025）顯示，在停藥長達 16 週（骨流失與轉換衝高早已平息）之後，從停藥小鼠體內分離出的骨髓基質細胞，其分化為成骨細胞（osteoblasts）的能力依然受到長期抑制：
*   鹼性磷酸酶集落形成單位（CFU-ALP）與代表礦化能力的骨細胞集落形成單位（CFU-Ob）數量均顯著減少。
*   其大腿骨的骨矩陣礦化程度（mineral-to-matrix ratio）下降，在承受相同物理載荷時更易發生骨折。

硬骨素（Sclerostin, 由 *Sost* 基因編碼）在此過程中扮演了關鍵的負向調節角色：
*   OYC1 模型中，停藥後小鼠骨骼的 *Sost* 表現量顯著升高，且表達 Sclerostin 的骨細胞比例顯著增加。
*   hRANKL 模型（Fu et al. 2023; Bustamante-Gomez et al. *Bone* 2025）亦證實，停用 Denosumab 後，骨組織中 *Sost* 表現量與 Sclerostin 陽性骨細胞數量持續高企。

**持續過量表現的 Sclerostin 宛如施加在成骨細胞上的煞車，阻礙了停藥後骨骼的合成代謝恢復（anabolic recovery）。**

前臨床模型揭示了成骨細胞介導的骨形成修復出現長期的延遲，且 Sclerostin 持續發揮抑制作用。然而，這在人類身上仍有待進一步釐清，因為人類停用 Denosumab 後，骨形成標記 P1NP 同樣會出現巨大的 overshoot，顯示人類體內確實發生了大量的骨形成。人類成骨細胞在 overshoot 期間的實質功能為何？能否透過針對成骨細胞的治療來預防停藥後骨流失？我們能否阻斷持續高企的 *Sost* 表現？這些都是極具臨床價值的探索方向。

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### 點燃大火的生理概念框架

作為一名由臨床跨足基礎實驗室的醫師，講者提出了一套「火災（Fire）」的比喻，用以整合這一複雜的病理生理過程：

*   **柴火的積聚（活性治療期）：** 在 Denosumab 治療期間，破骨細胞分化被踩住煞車，但「柴火」卻在暗中堆積。前驅細胞不斷累積，成熟破骨細胞分裂為 Osteomorphs，燃料持續增加。臨床上已知**使用 Denosumab 的時間越長、獲得的骨量越多，停藥後反彈流失與骨折的風險就越高**，這正對應了柴火堆積越多的病理過程。此時，RANKL 表現已開始上升、OPG 下降、攜帶 RANKL 的 EVs 累積，但由於藥物阻斷，CTX/P1NP 依然被抑制，BMD 繼續上升，成功預防了骨折。
*   **火苗點燃（停藥臨界點）：** 當 Denosumab 濃度下降，火苗被點燃。前驅細胞與 Osteomorphs 在高 RANKL/低 OPG 的極佳環境下開始融合成破骨細胞。**TRAP 開始升高，BMD 達到頂峰，骨流失蓄勢待發。**
*   **大火蔓延（反彈與衝高）：** 重新形成的破骨細胞大量吸收骨骼，TRAP、CTX、P1NP 齊聲 overshoot，BMD 迅速崩塌。
*   **大火熄滅後（遠期）：** BMD 與 BTM 最終回歸 pretreatment 基線，但高企的 Sclerostin 繼續抑制骨形成，骨骼微結構已被破壞。

講者強調：**如果臨床醫師非要等到看見「濃煙與灰燼」（即 CTX 已經衝高、DXA 已經證實 BMD 流失）才開始介入，對於撲滅這場大火而言往往為時已晚。**

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### 早期序列治療策略

現行的臨床做法，通常是在最後一劑 Denosumab 施打後 6 個月（即下一次預定給藥時間）常規給予雙磷酸鹽，或者等待 CTX/P1NP 升高與 BMD 流失發生後才介入。然而，面對一場已經失控的大火，往往需要重複治療才能控制。如果能在火勢尚小、TRAP 剛開始升高、破骨細胞剛開始形成但 **BMD 尚未流失** 之際就提前介入，是否更容易撲滅大火？這是講者以小鼠資料提出、仍需人體試驗驗證的研究假說。

講者團隊在 OPG:Fc 小鼠模型中對此進行了前臨床驗證（Kim et al. *JBMR* 2025），比較了四組不同給藥策略：
1.  Vehicle 對照組
2.  OPG:Fc 單獨停藥組
3.  OPG:Fc 停藥 + 早期單次 Zoledronate 組（在骨轉換仍處於深度抑制、BMD 處於頂峰時給予 0.01 mg/kg Zoledronate）
4.  OPG:Fc 停藥 + 早期雙次 Zoledronate 組（在第一劑之後，於預計反彈骨流失發生的時間點給予第二劑 0.01 mg/kg Zoledronate）

實驗結果顯示：
*   **BMD 保護：** OPG:Fc 單獨停藥組在第 10 週起 BMD 顯著流失。**早期單次 Zoledronate 顯著減緩了 BMD 的流失**，使研究結束時的 BMD 顯著高於單獨停藥組；而**早期雙次 Zoledronate 在該小鼠模型中鞏固了治療期獲得的骨量**，使 BMD 維持在頂峰水準。
*   **TRAP 衝高抑制：** 早期單次 Zoledronate 成功阻止了血清 TRAP 的 overshoot；早期雙次 Zoledronate 則使血清 TRAP 全程維持在對照組水準以下，完全未出現反彈。

**這項前臨床結果支持「較早且重複」給予 Zoledronate 可在小鼠破骨細胞大量形成前抑制 TRAP overshoot，並減輕或防止反彈性骨流失。** 但這不是人體給藥時機或劑量建議；年輕成長中與骨骼成熟小鼠的結果仍需由臨床試驗確認。

那麼，針對成骨細胞抑制的 Sclerostin 是否也能成為治療標的？

Charles O'Brien 教授團隊在 hRANKL 模型中進行了探索（Bustamante-Gomez et al. *Bone* 2025）：在 BMD 流失與 TRAP overshoot 發生之前，以 Romosozumab（100 mg/kg）進行序列治療。結果顯示，**該小鼠模型的 BMD 流失受到抑制，並在 Denosumab 獲得的骨量基礎上出現進一步 BMD 增加**，同時血清 TRAP5b 維持受抑制狀態。講者認為，較早的給藥時機可能是結果的一部分，但仍需進一步研究；此劑量與結果均不可直接外推為人體治療方案。

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### 結論

停用 Denosumab 所引發的病理現象，絕非單純的「BMD 反彈性下降」或「BTM overshoot」，其背後是由多種細胞型態共同驅動的複雜病理過程：
1.  **破骨細胞前驅細胞與 Osteomorphs 的大量累積**（提供充足的破骨細胞原料）。
2.  **RANKL:OPG 信號比值的巨幅轉移**（提供強烈的破骨驅動力，包括骨表面 RANKL 增加、OPG 下降，以及攜帶 RANKL 的 EVs 累積）。
3.  **成骨細胞功能長期受損與 Sclerostin 的持續高企**（阻礙骨骼的合成代謝恢復）。

除了上述機制，近期文獻亦開始關注骨髓脂肪組織（bone marrow adipose tissue）與巨噬細胞極化（macrophage polarization）在此過程中的作用。

**核心臨床啟示：**  
前臨床模型為我們理解這一臨床難題提供了病理生理框架。小鼠並非人類，因此未來設計停用 Denosumab 及序列治療的人體研究時，應檢驗這些機制是否也存在，並測試較早介入是否優於等待 CTX 或 DXA 變化；現階段仍不能把前臨床時序直接轉成常規處方。

機制至關重要（Mechanisms matter），基礎科學的深刻突破永遠是推動臨床醫學進步的根本源泉。

**致謝：**  
感謝導師 Michelle McDonald 博士、Christian Girgis 博士、Jacqueline Center 教授，以及悉尼大學、Garvan 醫學研究所的所有合作者與資助機構。感謝各位的聆聽。

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### 編輯核實參考文獻

- [Kim AS et al. Temporal patterns of osteoclast formation and activity following withdrawal of RANKL inhibition. *Journal of Bone and Mineral Research*. 2024.](https://doi.org/10.1093/jbmr/zjae023)
- [El-Masri K et al. Mapping RANKL- and OPG-expressing cells in bone tissue. *Bone Research*. 2024.](https://doi.org/10.1038/s41413-024-00362-4)
- [Fu Q et al. Reduced osteoprotegerin expression by osteocytes may contribute to rebound resorption after denosumab discontinuation. *JCI Insight*. 2023.](https://doi.org/10.1172/jci.insight.167790)
- [Ishikawa K et al. Mouse model of anti-RANKL discontinuation reveals reduced bone mass and quality through disruption of bone remodeling. *Bone Research*. 2025.](https://doi.org/10.1038/s41413-025-00433-0)
- [Kim AS et al. Early and multiple doses of zoledronate mitigate rebound bone loss following withdrawal of RANKL inhibition. *Journal of Bone and Mineral Research*. 2025.](https://doi.org/10.1093/jbmr/zjaf008)
- [Bustamante-Gomez C et al. Potent suppression of bone remodeling by denosumab does not blunt the anabolic response to romosozumab in mice. *Bone*. 2025.](https://doi.org/10.1016/j.bone.2025.117567)