# 停用 Denosumab 後減緩骨質流失的策略：現階段與未來展望（Strategies to Mitigate Bone Loss After Denosumab Cessation—Current and Future Perspectives）

- **會議／場次：** ENDO 2026／SY49 — Bouncing Back from Denosumab Discontinuation
- **短講：** SY49-03 — Strategies to Mitigate Bone Loss After Denosumab Cessation—Current and Future Perspectives
- **講者：** Bente Langdahl, MD, PhD, DMSc

## 整理稿

### 引言與研討會背景

在骨質疏鬆症（osteoporosis）的長期管理中，使用單克隆抗體 `denosumab` 抑制核因子 κB 受體活化劑配體（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, RANKL）能顯著增加骨礦物質密度（bone mineral density, BMD）並降低骨折風險。然而，`denosumab` 的作用具可逆性，停藥後會引發骨吸收的「反彈／超衝現象」（overshoot），導致骨轉換標記（bone turnover markers, BTMs）快速飆升、骨密度迅速流失，並顯著增加多發性椎體骨折（vertebral fractures, VFx）的風險。

本演講由丹麥奧胡斯大學及奧胡斯大學醫院內分泌與內科系 Bente Langdahl 教授主講，重點探討停用 `denosumab` 後如何透過雙磷酸鹽類（bisphosphonates）、劑量漸進式減量（gradual dose reduction / tapering）以及成骨促進劑（anabolic agents）等策略，減緩反彈性骨質流失。

<u>Slides 延伸補充：講者現職於丹麥奧胡斯大學醫院內分泌與內科系（Dept of Endocrinology and Internal Medicine, Aarhus University Hospital, Denmark）。</u>

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### 停用 Denosumab 後使用 Zoledronate 的早期臨床證據

最早探討停用 `denosumab` 後接續雙磷酸鹽類的研究，是來自新西蘭的一項小型延長病例系列（extended case series）。研究納入 6 位參加 FREEDOM 試驗並接受 `denosumab` 治療長達 7 年的後絕經期女性。由於當時已明確知曉停用 `denosumab` 會引發骨質流失反彈，研究團隊並未直接停藥，而是在最後一次 `denosumab` 注射後 6 個月給予一次靜脈注射 `zoledronate` 5 mg。然而，這 6 位患者在接受 `zoledronate` 後，BMD 依然出現顯著流失。

<u>Slides 延伸補充：該新西蘭研究（Reid IR, et al. Calcif Tissue Int 2017）納入 6 位平均年齡 82 ± 4 歲、骨質減少（osteopenia）且已使用 `denosumab` 7 年的後絕經期女性。單次 `zoledronate` 5 mg 未能完全保存先前取得的 BMD；這是極小型病例系列，不能單獨決定所有患者的停藥策略。</u>

該研究於 2017 年歐洲鈣化組織學會（ECTS）年會發表，促使團隊思考適當的介入時機，並設計了第一期 ZOLARMAB 臨床試驗。當時最大的疑慮在於 `zoledronate` 的給藥時機：若過早給予，骨轉換高度抑制的骨骼表面可能無法提供足夠的結合位點讓 `zoledronate` 有效結合。

因此，丹麥 ZOLARMAB 試驗將 61 位受試者（年滿 50 歲之後絕經期女性與男性，平均接受 `denosumab` 治療 4.6 年，開案時各部位 T-score 均高於 -2.5）隨機分為三組：
1. **6 個月組（6-month group）**：於最後一次 `denosumab` 注射後 6 個月給予 `zoledronate` 5 mg。
2. **9 個月組（9-month group）**：於最後一次 `denosumab` 注射後 9 個月給予 `zoledronate` 5 mg。
3. **觀察組（Observation group）**：密切監測血清 C-端膠原交聯胜肽（C-terminal cross-linked telopeptide of type I collagen, CTX），當 CTX 升高時才給予 `zoledronate`。

由於擔心過早給藥無法結合骨骼，當時研究設定了極高且嚴格的介入門檻：血清 CTX 必須達到或超過 1.26 µg/L（即高於絕經後女性參考範圍上限的 50%）。講者強調，回顧來看這個門檻設定得過高，但這是當時基於理論機制的探索。

試驗過程中，若 CTX ≥ 1.26 µg/L 或 BMD 流失達 5% 以上，則觸發重複給藥（repeat treatment）。在為期兩年的追蹤中，儘管給予了多次 `zoledronate` 注射，患者的 BMD 仍無法完全維持：
* **腰椎 BMD**：在第一年內下降約 4% 至 5%，且延遲給藥組（9 個月組與觀察組）的下降速度顯著快於 6 個月組。
* **全髖關節 BMD**：下降約 3%。
* **CTX 動態**：早期給藥（6 個月組）能進一步壓制 CTX，但無法將其長期維持在絕經前女性的參考範圍內；兩組延遲給藥組的 CTX 則出現類似未治療患者的強烈反彈超衝。至第 24 個月時，三組的腰椎 BMD 流失量均約為 4%，組間無統計顯著差異。

<u>Slides 延伸補充：丹麥 ZOLARMAB 試驗（Sølling AS, et al. JBMR 2020 / 2021; NCT03087851）詳細數據顯示：
* 樣本數 N = 61（男性 8 人／13%、女性 53 人／87%），平均年齡：6 個月組 68 ± 8 歲、9 個月組 65 ± 7 歲、觀察組 69 ± 9 歲。
* 曾接受 `alendronate` 治療者占 55%–86%（平均使用時間 0.4–0.7 年）；`denosumab` 平均使用時間為 4.4–5.2 年。基線腰椎 T-score 為 -1.56 至 -1.62，全髖 T-score 為 -1.20 至 -1.41。
* 再次給藥率：在 24 個月追蹤期內，6 個月組有 15/20 人（75%）接受第二次或更多次給藥；9 個月組與觀察組亦有極高比例因達到 CTX 或 BMD 門檻而接受多次 `zoledronate` 補充注射。</u>

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### 丹麥與瑞士 ZOLARMAB 研究比較

在丹麥試驗執行的同時，瑞士 Serge Ferrari 教授團隊亦展開了一項平行設計的 ZOLARMAB 研究。瑞士團隊參考了丹麥初步經驗後，採用了較低的 CTX 介入門檻：設定為絕經前女性參考範圍上限的 50%，即 CTX > 644 ng/L（0.644 µg/L），或 BMD 流失 > 5%。

瑞士試驗共納入 44 位後絕經期骨質疏鬆症女性，其中 34 位隨機分配至 6 個月組、9 個月組或觀察組，另 10 位先前曾使用過雙磷酸鹽類的患者則自行納入獨立觀察組（OBS-BPs）。`denosumab` 平均使用時間為 4.9 年。

**瑞士試驗結果：**
* **腰椎 BMD**：6 個月組於第 12 個月流失約 4.5%，而 9 個月組流失高達約 8%，觀察組流失程度與 9 個月組相當；既往使用過雙磷酸鹽組（OBS-BPs）的骨質流失量相對較少。
* **全髖關節 BMD**：6 個月組流失約 2%，9 個月組流失約 5%。
* **給藥次數與 CTX**：瑞士研究中 `zoledronate` 的中位給藥次數為 2 次（範圍：1 至 5 次）。由於採用較嚴格（較低）的 CTX 觸發門檻，給予 `zoledronate` 的總次數多於丹麥研究。

**丹麥與瑞士兩項 ZOLARMAB 研究之比較：**

| 比較項目 | 丹麥 ZOLARMAB (N=61) | 瑞士 ZOLARMAB (N=34) |
| :--- | :--- | :--- |
| **受試者特性** | 平均年齡 ~70 歲，包含 13% 男性 | 平均年齡 ~70 歲，全為女性 |
| **既往 `alendronate` 使用** | 70% 曾短期使用（因丹麥健保健保給付規定） | 0%（隨機分配組別中） |
| **`denosumab` 平均暴露時間** | 4.6 年 | 4.9 年 |
| **基線 T-score** | 腰椎 -1.6，全髖 -1.3 | 腰椎 -1.4，全髖 -1.3 |
| **CTX 觸發門檻** | ≥ 1.26 µg/L (1260 ng/L) | > 0.644 µg/L (644 ng/L) |
| **平均 `zoledronate` 注射次數** | 6M組 1.7 次、9M組 1.4 次、OBS組 1.4 次 | 6M組 2.2 次、9M組 1.8 次、OBS組 2.4 次 |
| **12 個月腰椎 BMD 流失** | 4% – 5% | 4% – 8% |
| **12 個月全髖關節 BMD 流失** | 2.5% – 3.5% | 2.0% – 5.0% |
| **12 至 24 個月額外 BMD 流失** | 約 1% | 約 1% – 2% |

<u>Slides 延伸補充：兩項研究顯示，在第 12 至第 24 個月期間，BMD 的進一步流失幅度均相對有限（約 1%–2%），主要的骨質流失集中在停藥後的第一年內。瑞士試驗結果已獲 *Osteoporosis International* (2026) 接受發表。</u>

講者指出，儘管瑞士試驗使用了更低的 CTX 門檻並給予了更多次的 `zoledronate` 注射，但其腰椎與全髖關節的骨質流失量仍略高於丹麥研究。目前對此尚無確切的單一解釋，需要進一步研究探討。

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### 短期使用 Denosumab 後接續 Alendronate 與 Raloxifene：CARD 研究

針對 short-term `denosumab`（使用時間較短，例如 1 年）的患者，Benjamin Leder 團隊進行了 CARD 試驗。該研究納入 51 位後絕經期女性，接受 `denosumab` 60 mg 每 6 個月一次注射，持續 1 年後，隨機分為兩組：
1. **`alendronate` 組**：每週口服 70 mg，持續 1 年。
2. **`raloxifene` 組**：每日口服 60 mg，持續 1 年。

**研究結果：**
* **BTMs（CTX 與 P1NP）**：使用 `denosumab` 1 年期間 CTX 與第一型前膠原 N-端伸展胜肽（procollagen type 1 N-terminal propeptide, P1NP）快速下降。換用 `alendronate` 後能持續壓制 CTX 與 P1NP；而換用 `raloxifene` 者，CTX 與 P1NP 則大幅反彈（組間差異 $p < 0.001$）。
* **BMD 變化**：`alendronate` 能完整維持第 1 年使用 `denosumab` 所獲得的骨密度（包含腰椎、全髖關節、股骨頸與橈骨遠端 1/3）；相反地，換用 `raloxifene` 後，腰椎 BMD 下降約 2.0%，全髖關節 BMD 下降約 1.2%。

<u>Slides 延伸補充：CARD 研究（Ramchand SK et al. Osteoporos Int 2024）指出，受試者中 33% 先前曾使用過雙磷酸鹽類。在換用 `raloxifene` 1 年後，先前由 `denosumab` 帶來的 BMD 增加顯著流失。因此，`raloxifene` 不適合做為停用 `denosumab` 後的接續治療首選，特別是對於使用 `denosumab` 超過 1 年的患者。</u>

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### 中短期使用 Denosumab 後接續 Zoledronate：AfterDmab 研究

希臘的 AfterDmab 研究納入 57 位已接受 `denosumab` 治療至少 2 年（平均 2.4 年）的後絕經期女性，隨機分為兩組：
1. **繼續 `denosumab` 組**：再接受 1 年 `denosumab` 治療，隨後停藥不給予後續治療。
2. **`zoledronate` 組**：轉用單次靜脈注射 `zoledronate` 5 mg 治療 1 年。

**研究結果：**
在介入的該年內，兩組均能良好控制血清 CTX 並維持 BMD。然而，當繼續 `denosumab` 組在第 2 年徹底停藥後，其 CTX 出現劇烈反彈超衝，腰椎與股骨頸 BMD 快速流失；相反地，接續 `zoledronate` 的組別其 CTX 持續受到控制，且腰椎與股骨頸 BMD 保持穩定。這表明在相對較短的 `denosumab` 暴露期（約 2 至 2.5 年）後，單次 `zoledronate` 注射即可能達到維持 BMD 的效果。

<u>Slides 延伸補充：AfterDmab 研究（Anastasilakis AD, et al. JBMR 2019）中，受試者平均年齡為 65 ± 2 歲，所有患者均補充每日 `cholecalciferol` 800 IU 與鈣質 1000 mg。這項相對短期暴露的研究支持單次 `zoledronate` 可維持 CTX 與部分 BMD，但不能外推為長期使用 `denosumab` 後必然足夠。</u>

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### 停用 Denosumab 後使用 Romosozumab 的效應與限制

是否能在停用 `denosumab` 後直接銜接成骨促進劑 `romosozumab`？此問題最初在 `romosozumab` 第 2 期臨床試驗的延伸階段中獲得部分觀察。該試驗中，部分受試者在接受 `romosozumab` 後轉用 `denosumab`，並於第 4 年重新給予 `romosozumab`（140 mg 每月一次）。

**觀察結果：**
* 首次使用 `romosozumab` 時，P1NP 快速升高；轉用 `denosumab` 後，P1NP 與 CTX 均被強效抑制。
* 當停用 `denosumab` 並**第二次重啟 `romosozumab` 單藥治療**時，血清 CTX 出現非常快速且劇烈的反彈上升，`romosozumab` 完全無法壓制此反彈性骨吸收。
* 在 BMD 方面，腰椎 BMD 充其量僅能維持平穩，而全髖關節 BMD 甚至呈現輕微下降。

因此，講者提醒：在現有小型研究中，停用 `denosumab` 後單獨銜接 `romosozumab` 未能壓制 CTX 反彈；尤其在 `denosumab` 使用超過 1 年時，**不應把 `romosozumab` 單藥視為已有充分證據的常規銜接策略**。

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### Denosumab 使用時間與後續骨質流失之關係（ECTS 彙整）

ECTS 工作小組整理截至 2020 年發表的各項臨床研究後發現，**`denosumab` 的使用時間長短與停藥後骨質流失的程度呈直接正相關**：

| 研究名稱 | 試驗類型 | `denosumab` 使用時間 | 接續治療藥物 | 腰椎 BMD 變化 (%) | 全髖／股骨頸 BMD 變化 (%) |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| **DAPS** | 臨床試驗 | 1 年 | `alendronate` 1 年 | +0.6% | -0.4% |
| **AfterDmab** | 臨床試驗 | 2 年 | `zoledronate` 1 年 | +1.2% | +1.8% |
| **Lehmann et al.** | 觀察性研究 | 2 – 2.5 年 | `zoledronate` | -1.7% | -3.8% |
| **Everts-Graber** | 觀察性研究 | 2 – 5 年 | `zoledronate` | -3.3% | -2.2% |
| **ZOLARMAB (DK)** | 臨床試驗 | 4.6 年 | `zoledronate` 1 年 | -4.8% | -2.6% |
| **Reid et al.** | 病例系列 | 7 年 | `zoledronate` 1 年 | -10.0% | -8.0% |

<u>Slides 延伸補充：彙整數據明確顯示，當 `denosumab` 療程延長至 4.6 年以上甚至 7 年時，後續即使用雙磷酸鹽接續，腰椎 BMD 的流失幅度仍可高達 5% 至 10%。</u>

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### 漸進式減量策略

針對能否透過漸進式降低 `denosumab` 劑量（gradual dose reduction / tapering）來減緩超衝效應，講者討論了兩項研究：

#### 1. 法國小型試驗（Laroche et al., 2023）
納入 13 位平均接受 `denosumab` 治療 45.2 個月（> 3 年）的後絕經期女性。減量方案為：最後一次標準劑量 60 mg 後 6 個月給予 30 mg，再過 6 個月給予 15 mg，隨後完全停藥。

**結果：**
* 雖然在全劑量治療期間 BMD 顯著增加，但在遞減至 15 mg 並停藥 1 年後，腰椎與髖關節 BMD 均大幅下降。腰椎僅保留了最初獲得增幅的 39%，而髖關節的流失量則幾乎抵銷了先前的所有增幅。
* 血清 CTX 在給予 15 mg 後 6 個月平均為 166 pg/mL，但在停藥 12 個月時竄升至 549 pg/mL，且個體間變異極大。其中一位 CTX 極高（1500 pg/mL）的女性，腰椎 BMD 流失高達 9%；另一位受試者則在最後一次 15 mg 注射後 8 個月發生了 2 處新發椎體骨折。
* **結論**：這個 13 人 pilot 顯示單純漸進式減量仍可能出現反彈；若採此策略，減量結束後看來仍需規劃其他治療，但證據尚不足以確定最佳方案。

#### 2. 加拿大 Aliya Khan 團隊研究（Khan et al., 2023 & Dalal et al., 2025）
Aliya Khan 教授團隊納入 114 位中度骨折風險、無既往脆性骨折的後絕經期女性（全劑量 `denosumab` 60 mg 中位使用時間為 30 個月），隨後轉為低劑量方案：**`denosumab` 30 mg 每 6 個月一次，持續 2 年**。

**結果：**
* 在改用 30 mg 的第一年與第二年中，腰椎 BMD 仍能持續顯著增加（第一年增長 0.75%–1.66%，第二年增長至 3.21%），全髖關節與股骨頸 BMD 則保持穩定。年長女性在低劑量維持期的 BMD 增加更為顯著。
* **低劑量停藥後接續 `zoledronate`（Dalal SA et al., 2025）**：團隊進一步追蹤 20 位完成 30 個月 60 mg 加 30 個月 30 mg 療程後轉用單次 `zoledronate` 5 mg 的患者。在接受 `zoledronate` 24 個月後，腰椎 BMD 下降了 3.71%，股骨頸下降 1.75%，全髖關節下降 2.16%，且鹼性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）顯著上升（升高 46.33%）。
* **結論**：漸進式減量可作為過渡期手段，但過渡結束後僅給予單次 `zoledronate` 注射對部分患者仍顯不足。

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### 維持 Denosumab 並合併 Romosozumab 策略

為探討成骨促進劑在不停用 `denosumab` 情況下的效益，Giovanni Adami 團隊（2026）評估了已接受 `denosumab` 至少 2 年的後絕經期女性。該研究為非隨機對照試驗，由醫師臨床決定分組：
* **對照組**：繼續單獨使用 `denosumab`。
* **合併治療組**：繼續使用 `denosumab`，同時加用 `romosozumab` 持續 1 年。

**研究結果：**
兩組在腰椎與髖關節的 BMD 均持續顯著增加，組間無統計顯著差異；兩組的血清 CTX 均維持在極低抑制狀態，而合併組的 P1NP 在加用 `romosozumab` 後出現輕微升幅。講者認為，若臨床上有強烈理由需要使用 `romosozumab` 提升骨密度，**「維持 `denosumab` 的同時加用 `romosozumab`」**是可考慮的探索性策略，但目前證據等級仍有限。

<u>Slides 延伸補充：Adami G et al. (*Arthritis & Rheumatology*, 2026) 研究對象為 10 年主要骨質疏鬆性骨折（MOF）風險 > 20%、平均年齡 74 ± 9 歲的高風險女性，95% 曾有椎體骨折史。非隨機資料顯示兩組 CTX 均維持強效抑制，合併組 P1NP 略升；因組間 BMD 無顯著差異，這只能支持探索性可行性，不能證明合併優於繼續 `denosumab` 單藥。</u>

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### ECTS 立場聲明與臨床實務執行

2020 年 ECTS 發表的專家共識立場聲明（Position Statement）針對停用 `denosumab` 提出了階層化處置指引：

核心分流是先依**骨折風險**與 `denosumab` 暴露時間判斷：低風險且短療程者可轉入口服雙磷酸鹽或 `zoledronate`；高風險或長療程者可繼續 `denosumab`，若決定停藥則需以 `zoledronate` 銜接並追蹤 BTMs。無法監測 BTMs 時，立場聲明提出預先安排第二次 `zoledronate` 的做法。

#### ECTS 共識指引四大核心建議：
1. **年輕且低骨折風險患者**：通常**不建議**開始使用 `denosumab`，應優先選擇雙磷酸鹽類。
2. **短療程（≤ 2.5 年）且目前為低風險患者**：可轉用口服雙磷酸鹽（如 `alendronate`）或 `zoledronate` 治療 1 至 2 年，期間須定期追蹤 BTMs 與 BMD。
3. **長療程（> 2.5 年）或高骨折風險患者**：建議繼續使用 `denosumab`（若超過 10 年則進行個體化評估）；若決定停藥，應於最後一次 `denosumab` 注射後 6 個月給予 `zoledronate` 5 mg，並於 3 個月與 6 個月後檢測 BTMs，若 BTMs 持續偏高則再次給藥。若無法檢測 BTMs，則應於 6 個月後主動給予第二次 `zoledronate` 注射。
4. **停藥後 1 至 2 年內發生新發椎體骨折之處置**：
   * **禁忌**：避免進行椎體成形術（vertebroplasty，可能引發更多鄰近椎體骨折）；**避免單獨使用** `teriparatide` 單藥治療。
   * **建議處置**：立即重啟 `denosumab` 治療；或給予靜脈注射 `zoledronate`／口服雙磷酸鹽；亦可考慮合併使用 `teriparatide` 與 `denosumab` 2 年，隨後銜接靜脈注射 `zoledronate`；或在繼續 `denosumab` 下加用 `romosozumab`。

#### 奧胡斯大學醫院真實世界臨床執行經驗（Laursen et al., 2025）
講者指導的博士生 Natasha Laursen 評估了診所內落實 ECTS 建議的真實情況。研究納入 66 位接受 `denosumab` 平均 6.7 年且 BMD 已顯著改善、BTMs 受到良好抑制的患者（其中 50 位全髖 T-score ≥ -1.5、14 位因無法耐受副作用、2 位治療失敗）。

**執行過程與結果：**
* **基線處置**：所有患者均於最後一次 `denosumab` 後 6 個月接受第 1 次 `zoledronate` 5 mg 注射。
* **觸發再次給藥門檻**：CTX ≥ 0.5 µg/L，或 BMD 流失超過最小顯著變化量（Least Significant Change, LSC：髖關節 ≥ 5%、腰椎 ≥ 3%）。
* **再次給藥率**：第 3 個月時即有 14% 的患者需要第二次注射；至第 6 個月時，約半數患者需要接受額外的雙磷酸鹽治療。至第 1 年與第 2 年，許多患者因 CTX 升高、BMD 流失或兩者兼具而接受多次治療。
* **臨床挑戰**：流程相當繁瑣，部分患者因 `zoledronate` 引發的急性流感樣症狀（acute flu-like reaction）而拒絕後續注射；亦有部分患者因頻繁抽血與門診排程的負擔而延遲給藥。最終 `zoledronate` 平均注射次數高達 3 次（範圍：1 至 5 次）。
* **療效**：此密集監測與補給策略成功將 CTX 與 P1NP 維持在絕經前女性參考範圍內，顯著減緩了骨質流失（12 個月時腰椎 BMD 下降約 2.5%，全髖關節下降約 2%，股骨頸無顯著流失）。

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### 最新 ZOLARMAB2 臨床試驗數據

講者首次公開了其團隊在演講前一個月剛完成計算的 ZOLARMAB2 試驗最新第一年數據（ClinicalTrials.gov NCT05655013）。該試驗旨在比較兩種接續策略：
1. **固定時程組（Fixed-schedule arm）**：於第 0、3、6 個月給予固定 `zoledronate` 注射。
2. **標記導向組（Marker-guided arm）**：監測 CTX，當 CTX > 0.4 µg/L 時給予 `zoledronate`。

在此僅呈現固定時程組 100 位患者的第一年結果：
* **受試者基線**：平均年齡 68.4 歲，`denosumab` 平均使用時間 6.1 年；84% 先前曾使用過雙磷酸鹽類（中位數 1 年）；36% 曾有脆性骨折。基線 T-score：腰椎 -1.6、全髖 -1.2、股骨頸 -1.8，骨轉換處於抑制狀態。

**第一年追蹤結果：**
* **BMD 變化**：第 12 個月時，腰椎 BMD 下降 2.3%（$p < 0.001$），全髖關節 BMD 下降 1.8%（$p < 0.001$），股骨頸 BMD 下降 0.9%（$p < 0.05$）。
* **BTMs 動態**：血清 CTX 成功維持在絕經前女性參考範圍的中位數附近；然而，**P1NP 呈現顯著上升**（第 6 個月上升 +126%，第 12 個月上升 +166%），即便在第 0、3、6 個月均給予了 `zoledronate` 注射，成骨標記依然出現反彈。研究團隊正對此進行深入分析。

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### 臨床實務建議與結論

1. **預期骨質流失**：長期使用 `denosumab` 停藥後通常仍會發生一定程度的骨質流失。在考慮停藥前，應儘量讓患者達到更高的 BMD 安全邊際。
2. **短療程處置（< 2.5 年）**：停藥後給予 `alendronate` 1 至 2 年並監測 CTX；或於 6 個月時給予單次 `zoledronate` 5 mg 注射。
3. **長療程處置（> 2.5 年）**：必須極為謹慎，並向患者充分溝通第一年過渡期將會非常密集。建議於最後一次注射後 6 個月給予 `zoledronate` 5 mg，並於第 3、6、12 個月檢測 CTX；若 CTX > 0.4 µg/L（或高於絕經前中位數），應及時補充給藥。若無法檢測 CTX，則應於 6 個月後主動給予第二次 `zoledronate` 注射。
4. **一年後的長期維持**：第一年過渡期後，雙磷酸鹽無法提供永久保護，患者將恢復與年齡相關的自然骨質流失。目前團隊正研究每年給予 `zoledronate` 是否能提供長期獲益。
5. **總結**：`denosumab` 停藥會引發骨吸收超衝、骨質流失與骨折風險增加。雙磷酸鹽能**減緩**但**無法完全消除**這些後果。臨床上必須在門診回診次數、治療負擔與可接受的骨質流失量之間取得最佳平衡。

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### 現場問答

#### 免疫標記與急性期反應（Immune targets and acute-phase reactions）
**研討會主席：** 隨著許多患者使用 `denosumab` 接近 10 年，問題日益嚴峻。我們高度關注雙磷酸鹽，但 RANK 與 RANKL 與免疫系統密切相關。是否有其他標記或策略可以考慮？

**Bente Langdahl：** 停用 `denosumab` 後給予 `zoledronate` 時，講者診所約 **60% 的患者會出現流感樣急性期症狀（acute-phase symptoms）**，發生率遠高於初次使用雙磷酸鹽的患者。因此，診所目前常規給予三天 `paracetamol`。預防這些症狀很重要，否則部分患者可能因副作用而放棄整個過渡計畫。

**Albert S. Kim：** 破骨細胞與許多免疫細胞同源。若急性期反應成為臨床阻礙，我們必須研究如何有效預防。骨質疏鬆症治療已有許多遵醫囑性屏障，骨骼免疫學（osteoimmunology）是未來非常重要的發展方向。

#### Zoledronate 的給藥時機與劑量（Timing and dose of zoledronate）
**Yumi Ri（韓國首爾）：** 為何不給予更高劑量的 `zoledronate` 或更早（如 1 或 3 個月）給藥以標靶前破骨細胞？

**Bente Langdahl：** 您的設想很有道理。在我們最新的 ZOLARMAB2 試驗中，約 40% 的患者 CTX 低於 0.4 µg/L，未達到標記導向的給藥門檻，但他們依然出現了骨質流失。這顯示雙磷酸鹽可能無法完全阻斷長期使用 `denosumab` 後的骨流失。未來或可探索「分段短療程」策略（例如使用 2-3 年 `denosumab`，換用 1 年雙磷酸鹽，再重啟 2-3 年 `denosumab`），但這需要臨床試驗驗證。

#### 口服雙磷酸鹽與保險給付限制（Oral bisphosphonates and reimbursement constraints）
**研討會主席：** 美國保險可能不給付一年內多次 `zoledronate` 注射或頻繁的 BTMs 檢測。口服 `alendronate` 是否可行？

**Bente Langdahl：** 有臨床醫師嘗試在停藥後 4 至 5 個月開始使用雙倍劑量的口服 `alendronate`，希望這些醫師能發表其數據。目前尚缺乏高階臨床試驗證據。在丹麥等國家，`denosumab` 僅給付於無法耐受口服雙磷酸鹽的患者，這使得在此類人群中進行口服雙磷酸鹽試驗變得困難。若保險僅給付一次 `zoledronate`，漸進式減量（低劑量 `denosumab`）可能是另一種選擇。

**Albert S. Kim：** 口服雙磷酸鹽的遵醫囑性（adherence）本就較差，在此高風險設定下，遵醫囑性會引入額外的不確定變數。靜脈注射 `zoledronate` 雖然可能引發急性期反應，但至少能確保藥物已完整進入體內。

#### Denosumab 是否應持續使用超過 10 年（Continuing denosumab beyond 10 years）
**Lorenz Hofbauer：** 體育界有句名言：「永遠不要更換贏家隊伍（never change a winning team）」。我治療過數千位女性，其中數百位使用 `denosumab` 超過 10 年，療效與耐受性極佳。為何要停藥？

**Bente Langdahl：** 我們也會給予患者相同的警告：長期使用後停藥會帶來巨大的麻煩（a world of trouble）。如果患者在充分理解風險後選擇繼續治療，我也會支持並繼續給藥。ECTS 目前正在收集長期使用的安全性與療效數據，以提供更明確的臨床指引。

#### 慢性腎臟病患者的停藥策略（Chronic kidney disease）
**Subhash Kukreja（芝加哥）：** 對於伴有輕中度腎功能不全的患者，若必須停用 `denosumab` 該如何處理？是否能換用 `romosozumab`？

**Bente Langdahl：** 在慢性腎臟病（CKD）患者中啟用 `denosumab` 是一個非常嚴肅的決定。我們通常僅在有強烈骨折適應症（如多發性椎體骨折或髖關節骨折）時才使用，且需高度警惕低血鈣風險（hypocalcemia）。我會明確告知這類患者：除非進行腎臟移植，否則治療基本上是終身的。我不建議在這類患者中使用 `romosozumab`，因為 CKD 患者本身即具有高心血管風險。

#### 適度骨質流失是否可接受（Is modest bone loss acceptable?）
**Tabitha（紐約）：** 雖然會發生骨質流失，但 2% 至 3% 的流失量在臨床上是否真的那麼嚴重？現有策略似乎已能有效預防最令人擔憂的多發性椎體骨折。

**Bente Langdahl：** 我完全同意。目前沒有任何策略能完全阻止骨質流失，我們必須接受適度的骨質流失。只要能成功預防反彈性椎體骨折，些許 BMD 下降是可以接受的臨床折衷。

#### 因 AFF 或 ONJ 必須停藥時的處置（Stopping because of AFF or ONJ）
**現場聽眾：** 當患者因非典型股骨骨折（atypical femoral fracture, AFF）或顎骨壞死（osteonecrosis of the jaw, ONJ）必須停用 `denosumab` 時，該如何處理？

**Bente Langdahl：** 這是極具挑戰的臨床情境。對於發生 AFF 的患者，在進行骨髓內釘固定（intramedullary fixation）後，我通常會給予 `zoledronate` 並密切觀察骨折癒合情況。對於 ONJ 患者，必須與牙科團隊密切合作；牙科醫師必須了解，若突然完全停用 `denosumab`，患者面臨極高的椎體骨折風險。有時可能需要接受較長的 ONJ 癒合期，同時維持抗骨吸收治療，或在繼續治療的同時加用 `teriparatide` 促進癒合。

**Albert S. Kim：** 對側股骨的狀況非常關鍵。若雙側股骨均已預防性打入鋼釘（rodded），繼續抗骨吸收治療是相對安全的，因為發生新發臨床骨折的實質風險高於對側 AFF 的極低風險。

#### CTX 門檻與 TRAP-5b 之臨床應用（CTX thresholds and TRAP-5b）
**現場聽眾（德國德勒斯登）：** 建議使用何種 CTX 切點？抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（tartrate-resistant acid phosphatase 5b, TRAP-5b）的價值為何？

**Bente Langdahl：** 基於最新數據，我建議將 CTX 目標設定在**絕經前女性參考範圍的中位數以下**（而非上限），超過中位數即提示骨質流失風險增加。關於 TRAP-5b，雖然其升高時間早於 CTX，能反映破骨細胞數量的早期增加，但由於多數醫院未將其納入常規檢驗，血清 CTX 與 P1NP 仍是目前最實用且動態範圍最大的臨床監測指標。

#### Romosozumab 加用時機（Timing of add-on romosozumab）
**研討會主席：** 線上聽眾詢問，若要加用 `romosozumab`，應在何時開始？何時停用 `denosumab`？

**Bente Langdahl：** 在極有限的證據下，若決定嘗試加用 `romosozumab`，講者**不建議同時停用 `denosumab`**；可在其 6 個月施打週期中的任何時間開始 `romosozumab`，持續 1 年並維持 `denosumab` 原時程，之後再依 BMD 重新評估。這是講者基於有限資料的意見，不是已由隨機試驗確立的標準方案。

#### 罕見副作用持續時間與 Zoledronate 的腎安全性（Rare adverse effects & renal safety of zoledronate）
**現場聽眾：** AFF 或 ONJ 的風險是否隨 `denosumab` 使用時間增加？多次給予 `zoledronate` 是否影響腎功能？

**Marian Schini：** FREEDOM 的 ONJ 與 AFF 事件出現在延伸階段，因此治療時間可能與罕見事件相關；她並指出現有資料中 `denosumab` 的 ONJ 看來較雙磷酸鹽常見，但此處的事件數與長期資料仍有限。

**Bente Langdahl：** 給予 `zoledronate` 時，充足的給水（hydration）至關重要。對於腎功能較差或高齡患者，我們會將 `zoledronate` 的靜脈滴注時間延長至 1 小時以上，以降低血藥峰值濃度對腎小管的毒性衝擊。

#### 為何成骨細胞系會增加 RANKL（Why osteoblast-lineage cells increase RANKL）

**Nikki Partridge：** 抑制骨吸收後，為何成骨細胞系反而增加 RANKL？是否可能涉及抗體的 reverse signaling？

**Albert S. Kim：** 目前尚無答案。反覆出現的骨重塑需求訊號或 mechanostat 概念都可能相關；強力抑制破骨細胞形成後，生理系統也可能試圖回到原來的平衡。團隊知道 RANKL 在哪些位置增加，但尚未確定精確細胞族群與上升原因。他也同意可在其他抗骨吸收機制的小鼠模型中測試這個問題。

### 編輯核實參考文獻

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