# 軟骨發育不全內分泌照護的新進展與臨床意涵（New Implications in the Endocrine Care of Achondroplasia）

- **會議／場次：** ENDO 2026／Growth Disorders: Emerging Insights and Innovative Therapeutic Approaches（SY52）
- **短講：** SY52-02
- **講者：** Nadia Merchant, MD, FAAP, FACMG

## 整理稿

### 前言與演講目標

**座長：** 很高興邀請到來自德州休士頓（Houston, Texas）的 Nadia Merchant 醫師。她曾接受 Andrew Dauber 醫師的指導，Dauber 醫師原定主持本場會議，但因航班取消無法出席，故由我代為主持。Merchant 醫師是遺傳學與兒童內分泌學的專家，研究興趣涵蓋杜興氏肌肉營養不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）的內分泌議題以及骨骼發育不良（skeletal dysplasia）。現在我們非常榮幸能聆聽她帶來關於「軟骨發育不全內分泌照護新進展」的演講。

**Nadia Merchant 醫師：** 感謝大會邀請我分享軟骨發育不全（achondroplasia, ACH）的最新臨床進展。過去許多內分泌專科醫師在受訓期間未曾照護 ACH 患者；近年隨著新治療問世，這些患者開始出現在內分泌門診，因此這是一個重要而實用的議題。

本次演講的目標包括：
1. 深入瞭解 ACH 的遺傳學機制與病理生理學（pathophysiology）。
2. 掌握內分泌科醫師如何結合最新上市與研發中的精準治療藥物（precision therapeutics），進行 ACH 患者的內分泌管理。
3. 說明 ACH 患者在臨床門診中的日常與跨科別長期照護（routine management）。

<u>Slides 延伸補充：講者申報曾擔任 Alexion、Ascendis Pharma、BioMarin、BridgeBio/QED、Catalyst、Kyowa Kirin、Tyra 與 Ultragenyx 的顧問或臨床試驗主持人（PI）。</u>

---

### 遺傳學機制與臨床表現型

ACH 是造成非勻稱性身材矮小（disproportionate short stature）最常見的骨骼發育不良疾病，盛行率約為 **1/20,000**。幾乎所有 ACH 患者皆帶有 `FGFR3` 基因的同一熱點變異（hotspot variant），即 p.Gly380Arg（c.1138G>A 或 c.1138G>C）。約 80% 的患者源自新發變異（de novo variant），父母通常為平均身高（average height）。

ACH 典型的臨床特徵包括：
- 肢近端型短肢（rhizomelic shortening，即上臂與大腿相對較短）
- 巨頭症（macrocephaly）、前額突出（frontal bossing）與中臉發育不全（midface hypoplasia）
- 胸腰椎後凸（thoracolumbar kyphosis / gibbus）
- 三叉手（trident hand）與短指症（brachydactyly）

流行文化中最著名的代表人物為電視劇《冰與火之歌：權力遊戲》中的演員 Peter Dinklage；此外，影集《星際爭霸戰》（Star Trek）中的瓦肯舉手禮符號，其形狀也與三叉手相似，甚至成為了手機文字中的 Emoji 符號。

隨著遺傳學檢測的演進，人類對骨骼疾病的認識快速擴展。在 2019 年國際骨骼發育不良學會的分類中，共記載了 461 種遺傳性骨骼疾病（涵蓋 42 個分組、437 個致病基因）；到了 2023 年修訂版，已知疾病已增至 771 種（涵蓋 41 個分組、552 個致病基因）。

<u>Slides 延伸補充：2023 年修訂版將「骨硬化症及其相關疾病」更名為「骨硬化症及其相關破骨細胞疾病」；並將孤立型與症候群型短指症分別重新命名歸類。</u>

在臨床上，許多走進門診自稱「軟骨發育不全」的患者，實際上並非 ACH。為了簡化複雜的骨骼發育不良疾病，講者將其歸納為三大類：
1. **發育不良（Dysplasias）：**
   - **軟骨發育不良（Chondrodysplasias）：** 如 ACH、脊椎骨骺發育不良（spondyloepiphyseal dysplasia, SED）。
   - **骨發育不良（Osteodysplasias）：** 如成骨不全症（osteogenesis imperfecta, OI）。
2. **代謝性骨病（Metabolic conditions）：** 內分泌醫師較為熟悉的領域，如低血磷性佝僂症（hypophosphatemic rickets）、低鹼性血磷酯酶症（hypophosphatasia, HPP）、低血磷症、膽固醇蓄積症及溶小體儲積症（lysosomal storage diseases）。
3. **骨發育障礙（Dysostosis）：** 先天性結構異常且型態固定不隨時間進展者，例如唇顎裂（cleft lip/palate）、顱縫早閉（craniosynostosis）及指甲髕骨症候群（nail-patella syndrome）。

在判讀骨骼 X 光片（skeletal survey）時，應精確描述受累部位：
- **解剖位置：** 骨骺（epiphyseal）、幹骺端（metaphyseal）或骨幹（diaphyseal）。ACH 主要為幹骺端受累的疾病。
- **肢體縮短類型：** 近端型（rhizomelia）、中端型（mesomelia）或遠端／手足型（acromelia）。

經驗豐富的遺傳學家往往僅憑完整的骨骼 X 光系列檢查與詳細的外觀異常檢查（dysmorphology exam），即可精準診斷骨骼發育不良，基因檢測則提供分子層面的確診。

#### FGFR3 變異光譜與鑑別診斷
`FGFR3` 基因突變的位置與性質決定了臨床表現型的嚴重程度光譜：
- **極輕微／較輕微：** 低軟骨發育不全（hypochondroplasia），通常由酪胺酸激酶 1 域（tyrosine kinase 1, TK1）變異所致。患者缺乏 ACH 典型的三項特徵（近端股骨透亮區、雙臂近端不成比例縮短、顯著中臉骨骼異常），面部特徵較為溫和。
- **典型：** 軟骨發育不全（achondroplasia），由跨膜域（transmembrane domain）突變（p.Gly380Arg）引起。
- **重度：** SADDAN 症候群（Severe Achondroplasia with Developmental Delay and Acanthosis Nigricans），由酪胺酸激酶 2 域（TK2）變異引起，伴隨嚴重智力發展遲緩與黑棘皮症。
- **極重度／致死性：** 致死性骨發育不全（thanatophoric dysplasia, TD Types I/II），由胞外域（extracellular domain）變異引起，幾乎為致死性。

---

### 產前與產後診斷

#### 臨床病例 1（產前發現）
一位 36 歲初產婦（G1P0），孕期 32 週時進行胎兒超音波生長超音波檢查，發現胎兒股骨長度（femur length, FL）過短。進行單基因非侵入性產前檢測（single-gene non-invasive prenatal testing, NIPT），結果顯示 `FGFR3` 突變陽性。家族中無基因性身材矮小病史。

講者指出，自 2023 年起（以美國為例），單基因 NIPT 已應用於臨床。只要孕婦本身未患有該基因疾病，透過母體血漿游離 DNA（cfDNA）次世代定序（NGS），檢測胎兒新發突變的敏感度與特異度均超過 99%。該檢測最早可在懷孕 9 週時執行，因此許多家庭在孕期 14 週前即得知胎兒患有 ACH。

<u>Slides 延伸補充：單基因 NIPT 僅針對具備產前影像可驗證且具備臨床處置必要性的特定基因疾病，包括 ACH、致死性骨發育不全（TD）、低軟骨發育不全、Costello 症候群、Antley-Bixler 症候群、Ⅰ型第 1/2 型成骨不全症等。</u>

若 NIPT 提示 ACH 陽性，可結合產前超音波（或部分地區使用的胎兒 CT/MRI）評估股骨長度、頭圍（head circumference）、前額突出、肋骨與胸廓大小及手指形態。超音波異常特徵通常在孕期 24 週後變得更為明顯。

#### 產後確診與早期處置
嬰兒出生後，可透過下列方式確診：
1. **骨骼 X 光檢查（Skeletal Survey）：** ACH 具有高度特徵性的 X 光表現：
   - 骨盆呈方形（square pelvis），伴隨狹窄的薦坐骨切跡（narrow sacrosciatic notch）。
   - 股骨遠端骨骺呈人字形／V 形（chevron shape）。
   - 近端股骨幹骺端放射透亮區（radiolucency of proximal femoral metaphysis）。
   - 椎弓根過短（short vertebral pedicles）與椎弓根間距向下逐漸狹窄（interpedicular narrowing）。
   - 手指短粗且呈三叉手配置。
2. **分子基因檢測：** 針對 `FGFR3` 的 `c.1138G>A` 或 `c.1138G>C` 進行標靶定序。若臨床特徵不明確，可考慮骨骼發育不良基因 Panel 或全外顯子定序（WES）。

#### 早期診斷與美國小兒科學會（AAP）指南
美國小兒科學會（AAP）於 2020 年更新了 ACH 健康監督指南（Health Supervision Guidelines）。講者主張應在新生兒出院前盡早辨識並確認 ACH，因為 ACH 嬰兒在出生後第一年內曾被報告有約 **5% 的猝死風險**，枕骨大孔狹窄與顱頸交界受壓是重要考量。因此，確診新生兒需要適當的 car seat study、神經學評估與跨專科追蹤。

---

### 精準醫學與促進生長治療

#### 內分泌科醫師的角色演變
內分泌科醫師是生長調控的專家。過去，隨著基因重組生長激素（rhGH）獲得批准，內分泌科建立了多學科門診（如 Prader-Willi 症候群、Turner 症候群、Noonan 症候群門診）。ACH 患者常需每 3 至 4 個月回診接受生長評估與注射治療追蹤，內分泌科醫師因而可能成為協調長期照護的核心成員。

<u>Slides 延伸補充：生長激素（rhGH）於 1985 年在美國獲批用於兒童 GHD；日本於 1997 年率先批准 rhGH 用於 ACH。全基因組關聯研究（GWAS）已發現超過 600 個與人類身高相關的基因變異，其中軟骨細胞分化與軟骨板發育（如 FGFR3、NPR2、PTHrP、SOX9、ACAN 等）扮演關鍵角色。</u>

#### ACH 精準治療的作用機制
在 ACH 的軟骨細胞中，`FGFR3` 恆常性活化（gain-of-function）會過度抑制軟骨細胞的增殖與肥大（hypertrophy）。目前發展出兩大精準治療機制：
1. **C 型利鈉胜肽（CNP）類似物（CNP Analogs）：**
   - **機制比喻：** 相當於「踩住煞車踏板的下方，使煞車（FGFR3 下游過度抑制信號）無法被踩下」。CNP 結合至 NPR2 受體，增加胞內 cGMP，從而拮抗 FGFR3 下游的 MAPK/ERK 傳導路徑。
2. **酪胺酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKI）：**
   - **機制比喻：** 相當於「直接切斷煞車系統的電源」。TKI 直接抑制 FGFR3 催化域的磷酸化，阻止下游信號活化。

#### 核准與研發中的藥物細節

| 藥物名稱 (學名/INN) | 劑型與給藥頻率 | 作用機制分類 | 臨床試驗與數據亮點 | 目前批准狀況／進展 |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| **vosoritide** | 每日一次皮下注射（SC daily, 15 mcg/kg/day） | CNP 類似物 | **Phase 3 (5-18歲):** 年化生長速率（AGV）增加 **+1.57 cm/year**（+0.28 SD）。<br>**3.5年延伸研究:** 身高 Z-score 累積提升 **+1.0 SD**。<br>**嬰幼兒研究 (3-59個月):** 身高提升 **+0.25 SD**。 | 美國 FDA 於 2021 年 11 月批准 5 歲以上；2023 年 10 月擴展至出生起所有骨骺未閉合兒童。歐洲、澳洲等國亦獲批。 |
| **navepegritide** | 每週一次皮下注射（SC weekly, TransCon CNP） | 長效型 CNP 長效前藥 | **ApproaCH Phase 2/3 (104週數據, ≥5歲):** 52 週時與對照組相比 AGV 淨差 **+1.78 至 +1.97 cm/year**；104 週時 CDC 身高 Z-score 增加 **+0.38 / +0.75 SD**。 | 美國 FDA 於 2026 年 2 月批准用於 2 歲及以上患者。 |
| **navepegritide + lonapegsomatropin** | 每週一次雙藥聯合（TransCon CNP + TransCon GH） | CNP 類似物 + 長效生長激素 | **COACH Phase 2（52 週，2–11 歲）：** 初治組（naive）AGV 達 **8.80 cm/year**，既往接受 navepegritide 組（experienced）達 **8.42 cm/year**；試驗並觀察到臂展與體型比例改善。 | Phase 2 概念驗證資料；仍需較長期追蹤。 |
| **infigratinib** | 每日一次口服（Oral FGFR1-3 TKI） | 小分子 TKI | **PROPEL2 Phase 2 (2.5-11歲):** AGV 增加 **+2.5 cm/year**，身高 Z-score 增加 **+0.54**，上下半身比例（U/L ratio）改善 -0.12（18個月）。 | Phase 3（3至<18歲）已完成收案；Phase 2（<3歲）招募中。 |
| **dabogratinib** | 口服（Oral FGFR3 選擇性 TKI） | 選擇性 FGFR3 TKI | 標靶選擇性抑制 FGFR3，減少對 FGFR1/2 的影響。 | Phase 2 招募中（3-10歲）。 |

講者提醒，這些研究的年齡、樣本數、追蹤期與設計不同，尤其 navepegritide 與雙藥資料仍小，**不能以表中數值直接進行跨試驗療效排名**；出生即開始 vosoritide 也缺乏相對應的隨機試驗資料。

#### 外科骨骼延長術（Limb-Lengthening）
在精準藥物問世前，外科肢體延長術是少數能大幅增加身高的手段。該手術極具爭議性且過程漫長（耗時數年，需逐一對股骨、脛骨或肱骨進行分段延長），且伴隨高併發症風險與龐大醫療費用（在美國多需自費）。此外，小矮人社群（Little People of America, LPA）對於肢體延長術與新藥治療持多樣化的文化態度；內分泌醫師在與家長討論治療選擇時，必須保持高度敏感性與尊重的溝通態度。

---

### 全生命週期多學科照護與併發症管理

講者強調，照護 ACH 患者絕不能僅關注「身高」，必須預防並處置全生命周期的醫療併發症。門診常遇到兩類截然不同的家庭：一是第三或第四代 ACH 家族，對疾病自認非常熟悉；二是首次面對 ACH 診斷的新生兒父母，極度焦慮且資訊缺乏。

#### ACH 各年齡層的關鍵併發症

嬰兒期應留意枕骨大孔狹窄、中央型或阻塞型睡眠呼吸障礙、中耳炎與胸腰椎後凸；兒童期常見傳導性聽力損失、脊椎狹窄與膝內翻；成人期則可能有慢性疼痛、40 歲後身體功能下降與功能障礙。投影片另列出「部分患者預期壽命可能縮短約 10 年」，但講者明確表示不確定這項估計是否真實，不能當作所有患者的確定預後。

#### 臨床病例 1 續（4 個月大嬰兒接受 vosoritide 治療）
該名嬰兒在產前即完成諮詢，出生第一個月內即開始接受 vosoritide 治療。4 個月大時進行多頻道睡眠電圖（Polysomnography, PSG）檢查，結果令人震驚：
- 呼吸不適指數（RDI）：**54 次/小時**
- 阻塞性睡眠呼吸中止指數（OAHI）：**47.5 次/小時**
- 中央型睡眠呼吸中止指數（CAI）：**6.4 次/小時**
- 最低血氧飽和度（SpO2 nadir）：降至 **81%**

講者獲得報告後，立即會同神經外科、睡眠醫學科與耳鼻喉科（ENT）團隊，於次日將嬰兒送入手術室進行**枕骨下減壓手術（suboccipital decompression surgery）**。術後追蹤 PSG 顯示睡眠呼吸中止獲得戲劇性改善，嬰兒生長發育轉為良好。

**臨床推理重點：** ACH 嬰兒可能同時出現阻塞性與中央型睡眠呼吸中止，單憑 PSG 不一定能判定問題源自上呼吸道狹窄或枕骨大孔壓迫。講者主張新生兒應儘早接受熟悉 ACH 的團隊評估，結合神經學檢查、睡眠醫學與影像判讀。她無法把此病例的異常歸因於 vosoritide，因為這也可能是 ACH 本身的併發症；重點是不能因已開始精準治療而忽略例行篩檢。

#### 臨床病例 2（8 歲女孩未曾接受追蹤）
一位 8 歲 ACH 女孩，因上課無法保持清醒、日間過度嗜睡，且生長曲線偏離 ACH 專用生長圖譜而來診。該女孩來自第四代 ACH 家族，家人認為「不需要看遺傳科或內分泌科」。門診安排 PSG 檢查，結果顯示：
- 呼吸干擾指數（RDI）：高達 **170 次/小時**，其中 obstructive apnea-hypopnea index 為 **166.4 次/小時**
- 最低血氧飽和度降至 **70%**；睡眠時 CO2 >50 mmHg 的時間比例為 **57.1%**

患者隨後接受了扁桃腺與腺樣體切除手術（adenotonsillectomy）。術後在**未使用任何促進生長藥物**的情況下，僅因夜間睡眠品質與缺氧改善，生長速率即出現顯著的追趕生長（catch-up growth）。

#### 各系統處置細節與生活照護
1. **胸腰椎後凸（Thoracolumbar Kyphosis）：**
   約在出生後 4 個月（學習坐立時）最為明顯。隨著孩子在 2 歲左右學會獨立行走與背肌張力增強，大多數後凸會自然改善。**切勿過早給予背架（bracing）**。
   <u>Slides 延伸補充：背架使用適應症僅限於：後凸角度 >50°、結構僵硬（stiff）、年齡 >2 歲，或伴隨進行性椎體前緣楔形變（progressive anterior vertebral wedging）。</u>
2. **肥胖與代謝特徵：**
   肥胖在 ACH 兒童與成人中很常見。講者依個人臨床觀察指出，有些同時出現黑棘皮症（acanthosis nigricans）的 ACH 兒童，其代謝檢驗仍正常，糖尿病發生似乎低於她原先預期；她在 Duchenne muscular dystrophy（DMD）患者也有類似印象。這不是已證實的保護機制，目前亦缺乏 GLP-1 receptor agonist 用於 ACH 肥胖的實證資料。
3. **醫療家園（Medical Home）的責任：**
   若內分泌科醫師開立了 vosoritide 或 navepegritide 等稀有疾病精準治療藥物，內分泌醫師即承擔了協調跨科別照護（耳鼻喉科、神經外科、骨科、睡眠醫學、物理治療）的責任，確保患者不會因開始「新藥治療」而漏掉致命併發症的例行篩檢。
4. **語言與溝通的敏感性：**
   - 描述身高時，建議使用「平均生長（average growth）」替代「正常身高（normal height）」。
   - 尊稱用語首選：「侏儒（dwarf）」、「小矮人（little person / LP）」或「短身材者（person of short stature）」。
   - 「midget」一詞已不被接受，且多數短身材者認為具有冒犯性；應詢問並尊重個人偏好的稱呼。

---

### 現場問答

#### Q1：座長提問——關於 ACH 肥胖患者不常發展出糖尿病的現象，是否有相關機制解釋？
**Nadia Merchant 醫師：** 她不知道確切原因，也未在文獻中見到明確答案。她在部分有黑棘皮症的 ACH 兒童看見正常代謝檢驗，在 DMD 族群也有糖尿病低於預期的臨床印象；是否存在保護因子、藥物會不會揭露原本未見的代謝問題，都仍是待研究的假說。講者因此主張以 registries 與真實世界資料持續追蹤，而不是把觀察當成已證實機制。

#### Q2：聽眾／座長提問——隨著新藥臨床試驗的開展，對 ACH 疾病整體的認識有何實質改變？
**Nadia Merchant 醫師：** 新藥研發的附加價值，是促使醫療界建立 registries 與縱向追蹤，因而累積 ACH 專用生長曲線、枕骨大孔狹窄、脊椎狹窄與睡眠檢查等自然史資料。過去許多患者只看過一次遺傳科，因為當時沒有治療便不再回診；現在較密集的追蹤讓臨床團隊逐步看見原先未知的問題，但仍需更多資料才能建立答案。

#### Q3：座長提問——從遺傳學與分子機制角度，如何看待長效型生長激素（lonapegsomatropin）聯合長效型 CNP 類似物（navepegritide）的雙藥療法？是否會過度活化下游路徑（如 JAK2、SHP2 或 RAS-MAPK）而帶來安全疑慮？
**Nadia Merchant 醫師：** 我們目前僅有 COACH 試驗 52 週的初步數據。理論上，生長激素確實能刺激幾乎所有個體的骨骼生長，但我們必須保持極度審慎與批判性的態度。
我的核心疑慮包括：
1. **併發症是否惡化：** 生長激素是否會加重軟組織增生，從而惡化扁桃腺肥大、睡眠呼吸中止或脊椎狹窄？
2. **生物力學與體型比例：** 強行加速生長是否會改變患者的身體重心（center of gravity）、步態（gait）或骨骼承受力？
3. **骨骼品質：** 骨骼快速生長是否會導致骨質疏鬆或應力性骨折？
我們追求的是「勻稱且具備功能性的生長」，而非單純的數字增加。未來的臨床試驗必須長期追蹤患者的步態分析、骨密度以及長期關節健康，這正是我們需要持續進行嚴謹科學研究的原因。

**座長：** 非常認同。生長激素在 Prader-Willi 症候群中也有加重睡眠呼吸中止的先例，因此術前與治療前的睡眠評估至關重要。感謝 Merchant 醫師帶來這場精彩且全面的演講。