# 印記疾病、生長衰竭與促生長治療的最佳化（Imprinting Disorders and Growth Failure: Optimizing the Role of Growth-Promoting Therapies）

- **會議／場次：** ENDO 2026／SY52-03
- **短講：** Imprinting Disorders and Growth Failure: Optimizing the Role of Growth-Promoting Therapies
- **講者：** Irène Netchine, MD, PhD

## 整理稿

### 從一位複雜生長受限女童，看營養、生長、青春期與代謝的交互作用

主持人介紹來自 Hôpital Armand Trousseau 與 Sorbonne Université 的 Irène Netchine 教授，並提到臨床常用的 Netchine–Harbison Clinical Scoring System。講者將主題擴及 Silver–Russell syndrome（SRS）、Temple syndrome（TS）及相關 imprinting disorders，核心不是只追求身高，而是理解 nutrition、growth、puberty 與 metabolism 之間狹窄而動態的平衡。

講者先分享一位長期追蹤女童：第二孕期即發現 severe intrauterine growth restriction，birth weight −3.6 SDS、birth length 接近 −6 SDS，出生時有 relative macrocephaly。前 3 年需 enteral feeding，GH 很早開始；4.5 歲出現 central precocious puberty，接受 GnRH analog；bone age 仍快速前進，之後再加 aromatase inhibitor。10 歲發生 type 2 diabetes 並開始 metformin。最終身高 145 cm，較出生時的嚴重程度與家族預期更好。演講結尾才揭曉，她同時帶有 11p15.5 H19/IGF2 loss of methylation 與 14q32.2 DLK1/MEG3 loss of methylation，兼具 SRS 與 TS 的表觀遺傳特徵，也解釋極早的青春期發動。

講者揭露曾參與 Novo Nordisk advisory board，並接受 Merck 與 Pfizer 的研究資助。

### Genomic imprinting 的基本機制與親緣衝突理論

多數人類基因由父母兩個 allele 共同表現，但 imprinted genes 只表現 paternal 或 maternal allele。這種 monoallelic expression 由 allele-specific DNA methylation 與 histone modifications 維持，位置常在 differentially methylated regions（DMRs）或 imprinting-center regions（ICRs）。正常平衡時 methylation index 約為 **50%**。

Kinship／parental-conflict theory 提出，maternally expressed genes 通常限制 fetal growth，paternally expressed genes 則促進 fetal growth。這些基因參與 embryonic／placental development，也調節 postnatal growth、metabolism、puberty 與 cognition。致病機制可包括含 imprinted genes 區域的 deletion／duplication、imprinted gene mutation、uniparental disomy（UPD），以及造成 loss or gain of methylation 的 epimutation。

### Silver–Russell syndrome 與 Temple syndrome：臨床重疊但需分子確診

SRS 的六項 Netchine–Harbison criteria 為：出生時 small for gestational age、postnatal growth failure、relative macrocephaly at birth、protruding forehead、body asymmetry，以及 early-childhood feeding difficulties／low BMI。符合至少 **4/6** 時應考慮診斷；這套分數刻意追求高 sensitivity，而不是把它視為最終 molecular diagnosis。

SRS 最主要分子機制位於 **11p15.5 H19/IGF2 imprinting region**。Paternal allele 的 methylation 支持 IGF2 expression；maternal allele 則表現 H19 noncoding RNA。約半數 SRS 患者有 H19/IGF2 ICR loss of methylation，使 IGF2 expression 下降；這類 epigenetic anomaly 常為 postzygotic mosaic。HMGA2、PLAG1 與 IGF2 也形成促進 IGF2 expression 的 pathway：過度表現可能與 tumorigenesis 有關，loss-of-function 則可造成 growth restriction 與 SRS-like phenotype。另一機制是 **upd(7)mat**，約占 molecularly confirmed SRS 的 10%，但主導生長受限的 chromosome-7 gene 仍未確定。

Temple syndrome 來自 chromosome **14q32.2 DLK1/MEG3 region** 異常。患兒可在 2 歲後轉為 overweight，常有 severe neonatal hypotonia，幾乎都會出現 precocious puberty，也可能有 behavioral disturbance。約三分之二 TS 患者在 SRS clinical score 呈陽性；增加的 maternal noncoding-RNA expression 可能使 IGF2 降低，程度可接近 11p15 LOM SRS，這是兩者 phenotype 高度重疊的可能解釋。

### 更新共識的診斷路徑：clinical score 用來懷疑，molecular testing 用來定義

更新國際共識強調，SRS 應定位為 **molecular diagnosis**；clinical scoring system 是初始 case-finding 工具。當分數提示 SRS，first-line DNA methylation testing 應涵蓋 11p15.5、chromosome-7 markers 與 14q32.2 Temple-syndrome region。陽性結果可導向相應的 SRS 或 TS care pathway。

若 methylation testing 陰性，應進一步檢查 copy-number variants、single-nucleotide variants 與 UPD，並考慮 upd(14)mat、upd(16)mat、upd(20)mat 等 differential diagnoses。所有檢查陰性時仍可暫時維持 clinical suspicion，但必須定期重新評估，因為 alternative diagnosis 可能改變治療；若懷疑 mosaic epimutation，second tissue（例如 skin biopsy）也可能有價值。

<u>精準分子診斷的目的不只是命名疾病，而是讓營養、GH、青春期抑制與代謝監測符合實際病因，並避免 differential diagnosis 下可能不適當的治療。</u>

### 營養處置與 GH：先處理熱量缺口，但不能把「正常體重」當成單一目標

SRS 兒童可能嚴重 undernourished，合併 fasting hypoglycemia、fatigue 與 muscle hypoplasia。共識建議在 GH 前先開始 nutritional intervention，但「addressed」不等於必須完全解決營養問題才可治療；GH 本身也可能改善 appetite 與 body composition。Enteral tube feeding 應在可安全避免時避免，因為 slow gastric emptying、失去 oral feeding ability 等 complication 在此族群特別重要。

Cyproheptadine 可作短期 appetite-stimulant trial，已有資料顯示可改善 weight 與 growth velocity；若無反應或 BMI 過度上升就應停用。這些患兒因 severe fetal growth restriction 而有異常 body composition、low muscle mass 與較高 type-2-diabetes risk，可能從沒有 hunger、營養不足快速轉為 overfeeding 與 overweight。家屬必須知道 nutritional goals 會隨年齡改變；應每年篩檢 insulin resistance 的 physical 與 biochemical indicators，若可行也評估 body composition。

GH 以 SGA indication 在美國與歐洲使用，目標包括 linear growth、增加 lean mass、改善 appetite 與降低 hypoglycemia risk。現有 evidence 以 **daily GH** 為主；講者對 long-acting GH 的疑問來自 hypoglycemia risk 與此族群常見 elevated baseline IGF-1，不能把它延伸成已證實的禁忌。以低劑量 GH 治療前兩年的資料顯示 growth velocity 改善，且 **4 歲前開始**通常效果較佳，也可改善 weight-for-height、BMI，並減少 enteral feeding 或 cyproheptadine 的需要。

### Pubertal catch-down、GnRH analog 與 anastrozole：保留 adult-height potential 的個別化策略

SRS 兒童接受 GH 的總 height gain 可接近 non-SRS SGA children，但從 pubertal onset 到 adult height 的 height SDS decline 往往更陡。Adrenarche 與 puberty 可伴隨 bone age 快速成熟，使 pubertal growth spurt 不足；講者舉例一名長期 GH 治療男童，因骨齡快速融合，final height 僅 138 cm。

在 SRS 女童資料中，GH 加 GnRH analog 的 median pubertal height gain 約 **26 cm**，多數完成治療並達 adult height 者高於 −2 SDS。更新共識建議，若有 central pubertal onset，可與家庭討論至少 2 年的 individualized GnRH-analog suppression，以保留 adult-height potential。

講者團隊另以很小的 anastrozole-versus-placebo 資料探索 **anastrozole**：18 個月治療期間 bone age 前進 7 個月，placebo 組為 15 個月。樣本很小、仍需更多資料，因此只應在 adult height 嚴重受損的特定 boys、prepubertal girls，或 central puberty 已由 GnRH analog 抑制但 bone age 仍快速前進的 girls 個別考慮，不能常規化。

### 病例曲線呈現的實務差異：相同疾病名稱不代表相同路徑

一名 11p15.5 LOM SRS 男童很早開始 GH；central puberty 發動時已達 145 cm。因明顯 limb-length discrepancy，家庭與 orthopedist 討論後使用 GnRH analog 2 年，為 epiphysiodesis 保留空間；停藥後進入良好 pubertal growth spurt，BMI 與活動力均佳。

另一名晚期轉介、已 overweight 的 SRS 男童，曾因 **slipped capital femoral epiphysis（SCFE）**停 GH；與 orthopedist 討論後重新開始，並因 severe insulin resistance 使用 metformin，BMI 已開始改善。這裡不是「切除」股骨頭，而是需辨識 GH 期間的 orthopedic complication 並個別決定是否重啟。

Temple-syndrome 案例同樣呈現高度變異。一名 severe neonatal hypotonia 女童早期使用 GH，6.5 歲因 precocious puberty 開始 GnRH analog、11 歲停用，12 歲因 severe sleep apnea 停 GH；之後 puberty 進展良好，身高超過 154 cm，BMI 亦佳。另一名晚期轉介女童已有 precocious puberty、sleep apnea、type 2 diabetes 與 advanced bone age，治療包含 GnRH analog、metformin、GLP-1 analog 與 individualized anastrozole。Temple-specific guideline 尚未建立前，共識建議暫沿用 SRS management framework。

### 成人期不是「身高治療結束」：即使 BMI 正常也可能有 cardiometabolic risk

Russell 於 1954 年描述的早期病例之一，在 2015 年、接近 70 歲時證實有 11p15 loss of methylation。患者外觀不胖，仍有 type 2 diabetes、osteopenia 與 testosterone deficiency。成人 cohort 也顯示 molecularly confirmed SRS 患者相較 control 有較低 bone mineral density、較高 fat percentage 與較低 lean mass，即使 BMI 不特別高仍然如此。

因此 transition 與 adult care 應持續避免快速／過度 weight gain，每年監測 blood pressure、insulin resistance 與 diabetes，注意 girls 的 PCOS risk，必要時考慮 metformin，並長期支持健康體重與 body composition。講者認為，即使沒有 overweight，這群患者仍可能有較高 metabolic-syndrome risk；目前成人長期資料不足，需要 international cohorts、patient organizations 與臨床／研究團隊持續合作。

### 現場問答：骨齡、gastrostomy、幼兒營養目標與分子陽性率

主持人先問 anastrozole girls 的 puberty 是否仍正常進展。講者澄清，兩名 girls 的 central puberty 原本已由 GnRH analog 抑制；加入 aromatase inhibitor 是因 bone age 仍前進，治療後骨齡得到控制，而 central puberty 維持受抑制狀態。

對 imprinting disorder 為何造成 precocious puberty，講者表示 14q32.2／Temple syndrome 中 **DLK1** 被認為涉及其中，但 SRS 的具體機制仍未知。其團隊未找到單一 methylation cause；已知 insulin resistance、BMI change 與 rapid weight gain 都可能促進青春期發動，但更深層調控仍待研究。

關於 gastrostomy，講者回顧 30–40 年前 severe SRS 常被常規置管，但後來看到失去 oral feeding、slow gastric emptying 等多項 complication。目前其中心盡量避免，經驗上不足 10% 最終需要 gastrostomy。患兒不可 fasting；不能進食或生病時應立即就醫。只有在安全可行時，避免置管才有利 oral-feeding development，不能把這項偏好解讀為絕對禁止必要的營養支持。

對約 2 歲幼兒的具體 nutrition target，講者提出其團隊使用的 BMI 約 **11–12**、ideal weight-for-height 約 **80%**。這看似很低，理由是患者 lean mass 極少，若按一般兒童 100% ideal weight-for-height 追餵，實際 body composition 可能已過度脂肪化。這是專科照護語境下的目標，需依年齡、hypoglycemia risk、growth 與 body composition 個別調整。

最後，若在所有 SGA children 中篩檢，SRS／TS molecular diagnosis 比例很低；講者估計在符合 **全部 6/6 Netchine–Harbison criteria** 的 children 中，molecular-positive rate 約 60%。這個估計不應擴大套用到所有僅達 4/6 的兒童。