# 腎上腺功能不全的糖皮質素替代治療：是否存在客觀生物標記？（Glucocorticoid Replacement Therapy in Adrenal Insufficiency: Are There Any Objective Biomarkers?）

- **會議／場次：** ENDO 2026／From Bench to Bedside: Tools for Personalized Care in Adrenal Disorders（SY56）
- **短講：** SY56-01／官方 agenda presentation ID `3332922-2907543`
- **講者：** Irina Chifu, MD（University Hospital Würzburg）

## 整理稿

### 生理性替代治療仍未解決的核心問題

在 hydrocortisone 出現以前，腎上腺功能不全（adrenal insufficiency, AI）幾乎等同致命疾病；替代治療雖大幅改善存活，現代 cohort 的死亡率仍高於對照族群，主要與**心血管事件、惡性腫瘤、感染與 adrenal crisis** 有關。這使臨床必須重新檢視：現行治療可能仍無法以真正生理性的方式補充 cortisol，部分患者的 fludrocortisone 替代也可能不夠理想。

患者常在 supraphysiologic peak 與 subphysiologic trough 之間擺盪，身體與心理生活品質都會受到影響，也會反映在工作能力下降、改做兼職、失能退休或缺勤。理想目標是在生活品質與長期臨床結果之間取得平衡，但健康腎上腺具有複雜的**circadian 與 ultradian pulsatile secretion**，而且存在顯著的個體間及個體內變異，並不是固定曲線可以簡單複製。

標準每日三次 hydrocortisone 會形成給藥後高峰與兩次給藥間低谷，也無法重現清晨生理性上升。Plenadren 可改善日間 cortisol profile，卻不能補回 early-morning rise；Chronocort（Efmody）則可較接近清晨上升。連續皮下 hydrocortisone pump 可能更接近脈衝分泌，部分研究顯示身心健康改善，但目前屬 off-label、可近性有限，且不同 cohort 的結果不一致。即使未來能更廣泛使用 pump，仍需要 biomarkers 來決定劑量、時點與脈衝安排。

講者期待未來的 AI 管理能接近糖尿病模式：一方面有類似 HbA1c 的長期累積暴露指標，另一方面有類似 continuous glucose monitoring 的晝夜動態指標，再把這些量測與過量或不足暴露的臨床結果連結，包括 cardiometabolic risk、adrenal crisis、住院與生活品質。<u>目前最可能的答案不是單一 biomarker，而是把累積暴露、circadian pattern 與臨床結果放進同一套評估架構。</u>

本場可辨識的投影片內容僅有具名標題頁，因此以下數據依演講逐字稿呈現，不另推論未顯示的圖表細節。

### 現階段可使用的臨床與生理量測

2006 年 Wiebke Arlt 團隊把 hydrocortisone 給藥後三個時間點的 serum cortisol，與體重、glucose、electrolytes、blood pressure 及主觀症狀組成的臨床分數比較；分數高於 +2 視為 over-replacement，低於 −2 視為 under-replacement。三組的 cortisol 值高度重疊，顯示臨床表現與定時 serum cortisol 也許能辨識非常明顯的過量或不足，卻難以區分中間地帶的細微失衡。講者團隊在 registry 中依 adrenal-crisis 頻率分組後，也看到症狀大幅重疊，無法只靠這些表現找出最脆弱的患者。

研究者因此轉向不同 compartment。Sodium 不只存在於 plasma，也儲存在 skin、muscle 與 bone。Sodium MRI 顯示，新診斷患者的 tissue-sodium signal 較低，開始替代治療後向健康對照靠近；但慢性 AI 患者長期追蹤時又高於配對對照，且與替代治療相關，可能提示 over-replacement。這項檢查不適合日常調整劑量，卻提示 tissue sodium 與 blood pressure 可能提供間接訊號。

講者團隊正在分析的 registry 資料顯示，即使未服降壓藥，接受標準替代的患者仍常見 nighttime hypertension；ambulatory blood pressure 較高者的 glucocorticoid exposure 也較高，並反映在 urinary cortisol 與 free plasma metanephrine。故 **24-hour ambulatory blood pressure monitoring（ABPM）**可能是較容易落地、可反映 circadian disruption 的工具，但仍需進一步驗證其如何指導實際調藥。

Salivary cortisol profile 能觀察一天內的節律。一項 20 位 Addison disease 患者的小型前瞻性研究，讓醫師把每日兩次改為三次給藥，再依 salivary profile 微調，使曲線更接近健康對照，並伴隨睡眠障礙與疲勞改善。**CHAMPAIN study** 是 double-blind、double-dummy、randomized crossover study，比較 Plenadren 與 Chronocort；Chronocort 達成恢復 early-morning serum cortisol 的主要終點，也呈現較生理性的 profile，並改善 fatigue 與多項健康相關生活品質。因此，salivary profile 是目前頗具實用潛力的治療評估工具。

Urinary cortisol 無法呈現日內變化，卻可估計每日累積 glucocorticoid exposure。為期 12 週的 randomized crossover study 將傳統每日三次 hydrocortisone 改為 dual-release hydrocortisone（Plenadren），原本偏高的 urinary steroid profile 明顯下降並靠近健康對照，也和包括較晚時段在內的 plasma exposure 相符；升高的 **11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1（11β-HSD1）**活性亦下降，但未完全回到對照水準。它不是完美工具，卻可能比單一時點 serum cortisol 更能反映總暴露。

Hair cortisol 每約 1 cm 可代表一個月，概念上接近長期累積指標。64 位 AI 成人與 64 位配對對照的研究中，患者 hair cortisol 較高；患者內部的較高值與 glucocorticoid exposure、BMI、腰圍及 blood pressure 相關，較低值則與較嚴重 fatigue 和 pain 相關。另一方面，頻繁發生 crisis 的患者雖使用較高劑量且 hair cortisol 較高，仍持續發生 crisis，表示它不足以單獨指導這個高風險族群。

這批患者原先來自兩年前瞻性 cohort，當時唯一能預測再發 crisis 的因素就是已經發生過 crisis；16 年後，早期 crisis 史仍是最強訊號。長期資料另提供探索性線索：每日多次給藥相較單次給藥可能較有利，而多次使用 long-acting glucocorticoid 者的住院型嚴重 crisis 風險也似乎較低。這些觀察支持較接近 circadian pattern 的方向，但不能被解讀為已證明特定 regimen 具有保護因果效果。

### FKBP5：連結短期反應與長期暴露的候選標記

**FKBP5** 是最強烈受 glucocorticoid 誘導的基因之一。它編碼 glucocorticoid receptor 的 co-chaperone，參與 short-loop negative feedback；glucocorticoid exposure 會增加 FKBP5 expression，並降低 glucocorticoid-responsive regions 的 methylation，使其活性增加。

短期反應方面，10 位 autoimmune Addison disease 患者接受 **hydrocortisone 100 mg IV** 後，FKBP5 expression 在兩小時內顯著上升，之後數小時逐步下降。這顯示 FKBP5 mRNA 能反映急性 exposure，但在較生理濃度及日常替代情境下仍缺資料；Cushing syndrome 在治癒性手術後，FKBP5 mRNA 也會向健康對照水準回復。

長期反應方面，健康受試者連續 30 天以上收集 awakening 與 bedtime salivary cortisol，兩者和 FKBP5 兩個 intronic glucocorticoid-response region 的 CpG methylation 呈負相關；相關性以前三週 exposure 最強，最近一週最弱，提示 methylation 可能較接近慢性而非即時暴露。

講者團隊的已發表分析包含 **120 位 chronic AI 患者（72 primary、48 secondary）**與 **64 位 cortisol-producing adrenal adenoma 患者**。AI 患者的 FKBP5 methylation 與 replacement dose、urinary cortisol 及 salivary cortisol 呈顯著負相關。只有 10 位患者把全部劑量集中於每日一次，因此未達統計顯著；但在相同總劑量下，單次晨間給藥者多個區域的 methylation 較低，提供「較不生理的高峰可能留下不同生物訊號」的假說，仍需更大 cohort 確認。

團隊原先預期 AI 會落在 cortisol-producing 與 nonfunctioning adrenal adenoma 之間，結果 AI 的 FKBP5 methylation 卻與 cortisol-producing adenoma 相近、甚至更低。這提示即使總替代劑量在建議範圍內，口服給藥造成的 glucocorticoid peaks 仍可能帶來可觀的組織暴露；但不能據此直接宣稱其生物傷害已等同 Cushing syndrome。講者也強調，多數 biomarker 研究都在已知不生理的 replacement regimen 中完成，這本身就是研究限制。

### Multi-omics 與 digital biomarkers

一項 10 位 AI 患者的 randomized crossover study，比較 24 小時 saline-withdrawal phase 與 24 小時 hydrocortisone-infusion phase，兩次 phase 相隔二至五週，並整合 peripheral-blood-mononuclear-cell transcriptomics、adipose-tissue transcriptomics、plasma microRNA 及 serum metabolites。共有九個 genes 在 blood 與 adipose tissue 呈相同方向變化；其中與 glucocorticoid sensitivity 有關的 **DCK** 值得注意。Hypernetwork analysis 則找出 **miR-122-5p**，其與 cortisol exposure 及 FKBP5 expression 相關，是另一個候選標記。

固定每半年或一年門診一次，無法捕捉每天 stress demand 的改變。講者團隊規劃以 app-based ecological momentary assessment 長期記錄 daily performance、stress dosing、symptoms、emergencies、adrenal crisis 與 fatigue，再嘗試納入 clinical decision-support system。Mayo Clinic 也正進行結合 **Oura Ring** 與 longitudinal symptoms、quality of life、sleep、cognition、glucocorticoid dose 及 medical events 的觀察性研究，希望預測患者較可能進入 illness period 的時段。逐字稿並未提供特定裝置訊號的已驗證效能，因此這些工作目前仍屬研究階段。

### 臨床結論

Biomarker 研發形成一個循環難題：需要更生理性的 treatment setting 才能發現可靠標記，但也需要可靠標記才能把治療調整得更生理。現階段 routine clinical 與 biochemical measures 仍會繼續使用，只是主要能辨識極端；urinary steroid profile 可能反映累積 exposure；hair cortisol 可提供較長時間尺度的訊號，但受髮長、染髮與無足夠頭髮限制；ABPM 與 salivary profile 則較有機會反映 circadian exposure。

<u>真正能改變照護的 biomarker，必須在更生理性的替代療法中，經大型、協作、長期且具介入性的研究驗證，並和 adrenal crisis、住院、cardiometabolic outcome 與生活品質等臨床終點連結。</u>

### 現場問答

**挪威 crisis 調查與提早就醫。** 一位聽眾表示，挪威 24 年資料中 severe crisis 沒有增加，但沒有 hemodynamic instability 的 incipient 或 milder crisis 增加；這可能代表衛教促使患者較早就醫。Irina Chifu 回應，德國 national education program 後的資料也顯示 hospitalized crisis 大致不變，而能在 ambulatory setting 治療後返家的事件增加。這與「出現危機徵兆時應尋求照護」的衛教方向一致，但不代表所有 crisis 都能被完全預防。

**Secondary AI 的 residual cortisol function。** Wenyu Huang 醫師以 primary hypothyroidism 有 TSH 可協助調藥為例，詢問 secondary AI 患者若晨間給藥前仍有 endogenous cortisol，是否可依 residual function 分級替代，而非一律給 full replacement。講者指出目前缺乏良好的 prospective interventional study；團隊 cohort 中，較高 replacement dose 與較低 endogenous steroid precursors 相關，可能是外源劑量所致，但沒有看到與 crisis frequency 的相關。Residual adrenal function 很可能重要，現階段尚無足夠證據建立精準分級策略。

**較高 replacement dose 為何與更多 crisis 相關。** 座長詢問這是患者或醫師因既往 crisis 而預防性加量，還是 glucocorticoid sensitivity 較低。講者表示，高風險患者進入研究時就使用較高劑量，之後即使依 stress rules 調整仍持續發生 crisis。Registry 中 frequent-crisis 患者也較常有可能影響吸收的 gastrointestinal disease，且 glucocorticoid receptor 與 mineralocorticoid receptor polymorphisms 可能影響 sensitivity 與 blood pressure，因此原因不會只有一個。

**不能忽略 mineralocorticoid replacement。** Gordon Cutler 醫師以臨床案例提醒，原發性腎上腺破壞可能逐步進展；若只增加 glucocorticoid、沒有重新評估 aldosterone deficiency，患者仍可能處於嚴重缺鹽風險。Fludrocortisone 劑量也需要調整，renin 可提供部分參考。Irina Chifu 同意臨床過度聚焦 cortisol；European Adrenal Insufficiency Registry（EU-AIR）顯示 recurrent-crisis 患者有較不充分 mineralocorticoid replacement 的訊號，包括較高 renin。這支持同時檢查 mineralocorticoid adequacy，但不應把單一 renin 值視為完整答案。