# 腎上腺皮質癌的存活與治療反應生物標記（Biomarkers of Survival and Treatment Response in Adrenocortical Carcinoma）

- **會議／場次：** ENDO 2026／From Bench to Bedside: Tools for Personalized Care in Adrenal Disorders（SY56）
- **短講：** SY56-02／官方 agenda presentation ID `3332920-2907541`
- **講者：** Matthias Kroiss（University of Würzburg）

## 整理稿

### 為何 ACC 需要真正能改變決策的 biomarker

腎上腺皮質癌（adrenocortical carcinoma, ACC）是罕見的 orphan malignancy，常分泌 glucocorticoids 或 androgens。患者多因 hormone excess、腫瘤 mass effect 或併發症而被診斷，少數則由 incidentaloma 發現。Localized ACC 的核心治療是手術；advanced disease 依賴 systemic therapy。

目前唯一獲准的 ACC 藥物是 **mitotane**，可用於高復發風險患者的 adjuvant therapy，也可在晚期單用或與 chemotherapy 合併。它的不良反應常見，會誘導 hepatic enzymes、造成複雜 drug-drug interactions，半衰期約六個月，開始使用後影響很難快速消除。晚期標準 regimen 是 mitotane 加 etoposide、doxorubicin 與 cisplatin（EDP-M）；FIRM-ACT trial 中 median progression-free survival 約五個月、median overall survival 約 15 個月。患者軌跡卻高度異質，有人很快死亡，也有人長期存活。

Kroiss 認為 biomarker 有兩個臨床任務：在 localized disease 找出侵襲性病程、判斷誰可能需要 adjuvant treatment；在 advanced disease 辨認誰較可能回應現行或新型療法。<u>新分子標記不能只和預後相關，還必須在既有 stage、pathology 與 clinical markers 之外提供足以改變治療的增額資訊。</u>

### Clinical 與 histopathologic markers 已經很強

2004 UICC classification 對 ACC 的風險區隔不夠清楚；Martin Fassnacht 與 European Network for the Study of Adrenal Tumors（ENSAT）建立的新 staging system 經多個 cohort 驗證，成為重要的臨床預後基礎。Ki-67 也需經正式驗證後才成為實用標記：Beuschlein 等人的 German cohort（n=319）與 validation cohort（n=250）顯示，它能區分 localized ACC 切除後較佳、中等與較差預後。2022 WHO classification 亦以 mitotic count 區分 low grade（<20 mitoses/50 high-power fields）與 high grade（>20/50 high-power fields）。

Hormonal secretion 同樣有預後意義。Berruti 等人的研究顯示，在 localized ACC，overt cortisol secretion／Cushing syndrome 患者的 relapse-free survival 與 overall survival 都較差；這可能同時反映 glucocorticoid excess 的全身傷害與腫瘤本身的 biology。

S-GRAS score 把 ENSAT stage、Ki-67／grade、resection status、age 與 glucocorticoid-excess symptoms 整合起來，比 stage alone 略有改善，但幅度有限。這也是分子 biomarker 面對的高門檻：stage、Ki-67、hormonal phenotype 與 resection 已提供相當多資訊。

### Molecular pathogenesis 與預後分類器的邊界

ACC 常見 driver 集中在少數路徑，包括 **Wnt/β-catenin（尤其 CTNNB1）**、**TP53**，以及 IGF2/IGF-1R axis；許多 ACC 因 epigenetic events 出現 IGF2 highly expressed，過去也曾被當作 therapeutic target 探索。

Assié 等人以 genome-wide transcriptome、chromosomal alterations 與 methylome 建立 molecular classes，各組 disease-free survival 與 overall survival 顯著不同。後續 targeted approaches 包括結合 gene expression、methylation 與 chromosome alterations 的 classifier，以及再納入 mutations 的 DNA-based classifier。

這些方法在 localized disease 可改善 intermediate 與 poor prognosis 的區分，但到了 stage IV，並未提供穩定且具臨床獨立性的 outcome prediction，因此沒有進入 routine practice。單看某個分子分類的 P value，也不能取代臨床模型、validation 與增額預測能力的要求。

### Advanced ACC sequencing：可成藥不等於可治療

Pozdeyev 等人以 FoundationOne 553-gene panel 分析 364 個不同患者的 ACC sample；每個腫瘤 median seven alterations（range 1–56），213/364 samples 中共出現 46 個理論上 druggable targets。最值得注意的是 MSH6、MSH2 等 mismatch-repair genes：DNA-repair defects 伴隨較高 tumor mutational burden，可能提供 immune-checkpoint inhibition 的選擇線索。

但該研究的 clinical follow-up 很少，多數 target variants 未進一步功能驗證，也缺乏建議是否實施及患者是否獲益的資料。另一項 14 位患者、33 個 metastatic tissues 的研究顯示同一患者不同 metastatic sites 在 PCA 上彼此接近，並依 ion channels、GPCRs 等 alterations 提出 amlodipine、bumetanide 等非常規藥物構想；這些仍停留在理論，沒有 treatment implementation 或 outcome data。

Fojo 等人分析 43 個 metastatic 或 locally advanced ACC samples，並和 COMETE、TCGA、NIH 等 datasets 比較，最後仍由 TP53 與 CTNNB1 主導。Mutational signatures 主要指向 aging 與 mismatch-repair deficiency；作者估計偵測到的 genes 中約 82% 可能和 ACC etiology 或 biology 無關，因而反對把 mutation analysis 當成可靠的 actionable-target finder。

### NCT MASTER：未發表的 refractory ACC multilayer analysis

Kroiss 團隊在 National Center for Tumor Diseases MASTER program 中分析 101 位標準治療失敗後的 advanced ACC 患者，先前接受 median two lines therapy。檢體包括 56 個 metastatic biopsies 與 45 個 primary tumors，其中 17 個 untreated primary tumors 是因無法取得 metastatic tissue。團隊進行 genomic 與 transcriptomic profiling，所有結果交由 molecular tumor board（MTB）討論，並記錄 recommendation、implementation 與 clinical response。這部分是現場首次展示的**未發表資料**，仍需外部驗證。

Mutational-signature analysis 出現 SBS4（tobacco-associated）、SBS18（oxidative stress）、DNA-repair、MMR-deficiency 與 aging-related signatures；SBS4 特別意外，因不少患者是從未吸菸或吸菸很少的年輕女性。研究共在 29 位患者找到 31 個 likely pathogenic germline variants，其中 16 個為 heterozygous autosomal-dominant variants：Lynch-syndrome genes 九個（MLH1 3、MSH2 2、MSH6 4）、TP53 三個、BRCA2 兩個、RAD51D 一個、AIP 一個。約 16% advanced ACC 帶有這類 AD germline variants，支持提供 genetic counseling，但不能把每個 variant 都直接當作治療靶點。

84 個 tumors 有可用 RNASeq。團隊未發現 recurrent fusions 或可立即操作的關鍵 mutations，轉而比較 ACC 與 MASTER 中其他 rare advanced tumors 的 tyrosine-kinase expression，找出 **MERTK** 在 ACC 中較高；MERTK-high 與較差 overall survival 相關（P=0.007）。MERTK 因此可能同時是 prognostic marker 與 treatment target，但目前仍是 unpublished discovery，尚待 independent metastatic ACC cohort 及 clinical assay validation。

MTB 幾乎為每位患者提出建議，RNA-based markers、尤其 tyrosine-kinase overexpression，貢獻約 41%；然而多數 recommendation 是由其他 cancer types 類比，缺少 ACC-specific evidence。接受 TKI 的患者多使用 cabozantinib；不論是否具有 molecular rationale，PFS2 結果同樣令人失望，沒有呈現足以支持 molecular matching 的差異。

因此，Kroiss 個人仍支持 advanced ACC molecular profiling，但必須避免製造不切實際的 targeted-treatment hope。Standard fusion panel 的增益可能很低；somatic MMR genes 與 germline counseling 較實際，MUTYH carriers 也可能有 high TMB。即使有 MMR deficiency 或 high TMB，immune-checkpoint inhibitor 也不是 magic bullet。

### 關鍵問題不是只有 mutation，而是 prior mitotane

為何 molecularly informed treatment 表現如此差？在 biopsy 前，101 位患者中已有 83 位使用過 mitotane、73 位接受過 platinum；另有 23 位在 MTB recommendation 前或後三個月內死亡，顯示研究介入時病程常已太晚，reimbursement 也延誤 recommended therapy。

Weigand 等人的資料顯示，mitotane 治療後 serum **GDF-15** 上升，且與 plasma mitotane concentration 相關。GDF-15 是可抑制 antitumor immune infiltration 的 cytokine。在 ICI cohort 中，responders（n=14）的 baseline GDF-15 低於 nonresponders（n=32，P=0.0379）；GDF-15 low 與 high groups 的 PFS 亦不同（log-rank P=0.036）。這支持 GDF-15 作為 mitotane exposure 與 ICI outcome 的候選關聯標記，但仍不能單憑觀察性關聯斷言 mitotane 已確定造成 ICI failure。

在 investigator-initiated CaboACC phase 2 trial 的未發表 pharmacokinetic analysis 中，只有三位從未使用 mitotane 的患者達到預期 cabozantinib exposure；曾使用但 plasma 已不可測者 exposure 較低，仍可測到 mitotane 者幾乎沒有 cabozantinib exposure。估計 mitotane half-life 為 159 days。四個月時 stable disease 患者的 cabozantinib exposure 高於 progressive disease 患者，但 P=0.095，應視為趨勢而非顯著差異。

這些資料支持 prior mitotane 可能透過長期 enzyme induction 降低後線 TKI exposure，也可能透過 GDF-15 相關免疫環境削弱 ICI outcome；尚不能宣稱兩條路徑已建立完整因果。講者因此主張優先設計 mitotane-naïve first-line trials，評估 ICI、TKI 與 combinations，並進一步研究 MERTK。

### 現場討論：是否應該 no mitotane？

座長直接問下一步是否應「no mitotane」。Kroiss 明確回答：應在開始 mitotane 前，進行 cabozantinib with or without immune-checkpoint inhibition 的 clinical trials。這是他根據現有資料提出的研究與治療策略立場，並非已由 randomized trial 證明的普遍標準。

被追問 localized disease 時，他重申核心仍是 surgery，adjuvant therapy 的價值存在爭議。對 aggressive tumor biology，可考慮密切追蹤、待 recurrence 後再治療，以避免 prior mitotane 對後線療法的可能干擾。座長稱之為 shifting paradigm，Kroiss 回答「I hope so」；這段語氣也提醒我們，該方向目前仍是需要前瞻性試驗檢驗的假說，而不是已完成的 guideline change。