# PPGL 的床邊—實驗室—再回床邊：個人化藥物測試（Bedside-Bench-Back: Personalized Drug Testing in PPGL）

- **會議／場次：** ENDO 2026／From Bench to Bedside: Tools for Personalized Care in Adrenal Disorders（SY56）
- **短講：** SY56-03／官方 agenda presentation ID `3332921-2907542`
- **講者：** Katharina Wang, MD（LMU University Hospital, Munich）

## 整理稿

### 從 PPGL 分子分群走向個人化治療

Katharina Wang 代表導師 Svenja Nölting 的團隊，介紹嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤（pheochromocytoma and paraganglioma, PPGL）的個人化藥物測試。她先回顧 PPGL 的分子分群與現行 systemic therapy，再說明團隊如何用患者來源初級培養（patient-derived primary culture）進行藥物篩檢、drug repurposing 與個別風險評估。

PPGL 是遺傳度最高的腫瘤之一：約 **30%–40%** 有 germline pathogenic variant，另約 **35%–40%** 可在腫瘤找到 somatic pathogenic variant，因此約 **65%–80%** 可依遺傳背景歸入三大 molecular clusters。Cluster 1 是 pseudohypoxia-related cluster，包括 *SDHx*、*VHL* 與編碼 HIF-2α 的 *EPAS1*；Cluster 2 以 *NF1*、*RET* 等 kinase-signaling alterations 為主；Cluster 3 涉及 Wnt signaling，較前兩群少見。

Cluster 1 腫瘤較常位於腎上腺外，部分 genetic groups 的 metastatic risk 可高達 **75%**；Cluster 2 較常是 adrenal tumor，轉移風險相對低，兩群的 hormone-expression pattern 也不同。這些資訊已能指導診斷與追蹤，因此建議每位 PPGL 患者接受 genetic testing；然而 systemic therapy 尚未真正依個別腫瘤特徵選擇。

<u>Slides 延伸補充：正式 title card 列出 Katharina Wang 與 Svenja Nölting，並標示 LMU University Hospital Munich 與 University Hospital Zurich／University of Zurich；closing slide 則確認這是 Munich／Zurich 的（神經）內分泌腫瘤研究團隊合作成果。</u>

### 現行 systemic therapy 與有限的前瞻性證據

目前可用治療包括 somatostatin analogs、peptide receptor radionuclide therapy（PRRT）、iodine-131 metaiodobenzylguanidine（MIBG）、HIF-2α inhibitor **belzutifan**、tyrosine kinase inhibitors **sunitinib** 與 **cabozantinib**、cyclophosphamide／vincristine／dacarbazine（CVD）chemotherapy，以及 **temozolomide**。已有 *SDHD*、*SDHB* 相關疾病及兒童青少年 PPGL 的新共識文件，更廣泛的 PPGL guideline 仍在準備中。

**Belzutifan** 於 2025 年 5 月獲美國 FDA 核准，用於 12 歲以上局部晚期、無法切除或轉移性 PPGL，是此適應症第一個 oral therapy。LITESPARK-015 的 objective response rate（ORR）為 **26%**，median progression-free survival（PFS）為 **22.3 個月**，12-month PFS 為 **66%**。講者特別指出，未來仍需關注 *VHL* 與 *EPAS1/HIF-2α* mutated tumors 的 subgroup analysis；這不等同於現有資料已證明該亞群一定有較大臨床效益。

Sunitinib 有三項 prospective phase 2 trials，其中 FIRSTMAPPP 是 PPGL 第一項 randomized placebo-controlled trial：median PFS 為 **8.9 vs 3.6 個月**，講者報告 ORR 為 **36% vs 8.3%**；*SDHB*-mutated subgroup 的 response rate 為 **50%**。單臂 phase 2 Natalie trial 的 cabozantinib median PFS 為 **16.6 個月**、ORR 為 **25%**，*SDHB*-mutated patients 的 response rate 為 **60%**。

High-specific-activity iodine-131 MIBG 是第一個獲 FDA 核准的 PPGL systemic therapy，但已於 2024 年停止。Prospective phase 2 lutetium-177 DOTATATE PRRT trial 中，apparently sporadic tumors 的 median PFS 約 **24 個月**、*SDHx*-mutated tumors 為 **12.9 個月**，ORR 分別為 **22%** 與 **33%**。2024 年發表的 prospective phase 2 temozolomide trial 顯示 ORR **21%**，該研究中 *SDHB* status 並不能預測 response。

PPGL 罕見且高度異質，目前只有一項完成的 randomized placebo-controlled trial；同時缺乏可靠、廣泛可用於 drug screening 的 human PPGL cell line。這正是患者來源模型的臨床研究缺口。

### 患者來源初級培養平台

團隊收取手術後的新鮮腫瘤，建立涵蓋 PPGL 與 gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors 的 primary-culture platform，每年約取得 **30 個腫瘤**。PPGL 檢體同步進行 genetic testing 與 molecular-cluster assignment，再把患者 clinical features、預測的 kinase-activation pattern 與 drug-screening results 對照。

平台至今測試超過 **50 種藥物**，包括 chemotherapies、signaling inhibitors、DNA-damage-response inhibitors，以及 **zoledronic acid**、antidiabetic therapies 等 repurposing candidates；也可評估 elevated sex hormones、cannabinoids 與 endocrine disruptors 對個別腫瘤可能造成的風險。

<u>這個平台提供的是個別腫瘤的 preclinical response signal，尚不能取代臨床 trial、藥物動力學、安全性評估或治療指引。</u>

### Cluster-dependent drug responses

**Cabozantinib** 在 Cluster 1 primary cultures 的效力顯著高於 Cluster 2，metastatic *SDHB*-mutated tumors 尤其明顯，方向與 Natalie trial 中 *SDHB*-mutated patients 較高的 response rate 相符。**Belzutifan** 在一個 *EPAS1/HIF-2α*-mutated primary culture 顯示高效力；另有 retrospective reports 描述此基因型患者 ORR **80%**，但這仍不是可廣泛外推的 prospective evidence。

團隊也測試 **semaglutide**。暴露 72 小時後，Cluster 1 PPGL cultures 有顯著 antitumor activity，Cluster 2 整體則沒有顯著效果。值得警覺的是，與 MEN2A 或 MEN2B 有關的 germline *RET* pathogenic variants 腫瘤，在較高濃度 semaglutide 下出現 tumor-cell viability 上升；唯一一個 somatic *RET* variant culture 未出現此現象。

GLP-1 receptor agonist 標示中，基於 rodent C-cell hyperplasia／tumor data，對 medullary thyroid carcinoma 或 MEN2 的個人或家族病史已有警語、precaution 或 contraindication。這項 primary-culture 結果只能視為 MEN2-associated PPGL 需要審慎評估的額外 preclinical evidence，不能直接推論臨床腫瘤風險大小。

**Metformin** 在 Cluster 1、Cluster 2、mixed Cluster 1/2 與 unclassified PPGL cultures 都呈現 antitumor effects。研究 antidiabetic therapies 的理由之一，是 PPGL 患者可能長期有 glycemic dysregulation；既往資料顯示，有 PPGL 病史者的平均 HbA1c 與 hyperglycemic disorders prevalence 高於 nonfunctioning adrenal adenoma controls。講者提醒，血糖異常可能既是風險因子，也可能是 PPGL 的長期後果。

### CBD 與 sex hormones：反應可能相反，必須個別判讀

在 clinically relevant 或接近 clinically relevant concentrations 下，Cluster 2 cultures 對 cannabidiol（CBD）的 antitumor response 顯著高於 Cluster 1，*NF1*-mutated Cluster 2 tumors 反應尤其強。不過完整資料中仍有高度變異、甚至方向相反的 individual responses，因此不能把 CBD 一概視為有益，反而凸顯 patient-specific testing 的必要性。

Estradiol 與 progesterone 在整體 PPGL primary cultures 產生顯著 antitumor effects，*NF1* pathogenic variants tumors 的效力最大。Immunohistochemistry 評估 estrogen、progesterone 與 androgen receptors；**11 個 PPGL** 為 estrogen receptor-α positive，其中包括 **4/4 head-and-neck paragangliomas**。ER-positive tumors 在 estradiol exposure 後，cell viability 顯著下降。

講者總結，patient-derived primary-culture platform 能支援個人化 drug testing、drug repurposing 與 risk assessment，且 cabozantinib、pazopanib、GLP-1 receptor agonists、sex hormones 與 CBD 都出現 cluster-dependent differences。這些結果是產生精準治療假說與辨認 tumor-promoting risk 的工具，後續仍需臨床驗證。

### 現場問答

#### 體外測試濃度是否臨床可達？

聽眾詢問 drug screening 是否考慮人體可達濃度。Wang 回答，團隊使用 clinically relevant 或接近 clinically relevant concentrations，依患者可達的 plasma concentration 設定，通常測試 median clinically attainable concentration 或 maximum attainable concentration。

#### 最出乎意料的發現

主持人詢問平台是否找過基因 profile 無法預測的反應。Wang 說，平台原本希望替 metastatic PPGL、尤其 standard systemic therapy 後進展或選項有限的患者提供個人化治療與分層；真正令人意外的是，近年看到愈來愈清楚且幅度很大的 Cluster 1 與 Cluster 2 反應差異。

#### *NF1*、sex hormones 與 CBD 的可能機制

Lauren Fishbein 提到，她早年在 germline *NF1* neurofibroma primary cultures 觀察到 estrogen 與 progesterone 促進 proliferation，與本研究 PPGL 的抑制方向相反，並詢問 PPGL 的 *NF1* variants 是 germline 或 somatic。

Wang 回答，這批 *NF1* variants **多為 somatic**。團隊仍在研究機制；部分 preclinical breast-cancer data 顯示 *NF1*-mutated cells 對較高濃度 estradiol 更敏感，但 PPGL 的確切機制未知。CBD 與 estradiol 可能影響部分共同 signaling pathways，這只能作為待驗證的研究假說。