# GLP-1 受體促效劑的風險檢視（GLP-1 Agonists Under the Microscope: Evaluating Risks）

- **會議／場次：** ENDO 2026／Hot Topics in Obesity Care in the GLP-1 Era: Biology, Safety, and Value（SY57）
- **短講：** SY57-02／官方 agenda presentation ID `3332954-2907602`
- **講者：** Carolina Solis-Herrera, MD（UT Health San Antonio）

## 整理稿

### 從肥胖的疾病本質開始談風險

Carolina Solis-Herrera 先把藥物安全放回肥胖本身的風險脈絡。她強調，肥胖是跨越兒童、青少年與成人期的**慢性發炎性疾病**，不是意志力或紀律不足；她在演講中引用的估計是，個體肥胖差異約有 **60%–80%** 與遺傳因素有關。臨床人員需要減少 stigma，成為患者的支持者，並以長期疾病管理思維及早處理肥胖與其併發症。

講者口述預期至 2050 年可能約有 80% 的美國成人達肥胖範圍；投影片呈現的 CHOICES 模型則是「**2030 年接近一半美國成人有肥胖**」。兩者是不同時間點與不同表述，不應合併成同一個精確預測。她也提醒，肥胖相關疾病不只是 diabetes 與 cardiovascular disease，而是超過 200 種，包含多種癌症、呼吸、肝腎、肌肉骨骼、生殖與心理健康問題。

<u>Slides 延伸補充：Prospective Studies Collaboration 的投影片顯示，BMI 每增加 5 kg/m²，總死亡率約增加 **30%**；其中 diabetes mortality、liver disease mortality、nephropathy mortality 與 malignancy mortality 分別約增加 **16%、80%、60% 與 10%**。這些是 population-level association，不能直接解讀為個別患者的必然結果。</u>

講者以 BMI 超過 40 kg/m² 可能損失約 10 年 health span 說明延遲治療的代價。她的重點不是把 68 歲當作個人死亡預測，而是說明嚴重肥胖與較高死亡率、較短健康壽命及較差生活品質相連。

### 治療不是只有飲食與運動

肥胖管理需要結合藥物、營養、行為心理健康與身體活動。講者反對把「diet and exercise」當作唯一處方：許多患者伴隨 anxiety、depression、失業或喪親等壓力，若缺少心理與社會支持，很難維持長期成效。四個面向一起介入，才較可能達到可持續的體重下降。

她用百年抗肥胖藥物史提醒大家，過去多種藥物因 cardiovascular toxicity、psychiatric risk、valvular disease 或 cancer signal 退市；今日的 GLP-1 receptor agonists 與多重 receptor agonists 改變了療效幅度，但仍必須精確選人、慢速調整、主動管理 adverse effects。

### 現行與新興藥物：先分清核准狀態

講者依投影片逐項整理目前與研發中的選項：

- **liraglutide** 為每日一次注射，從 0.6 mg/day 起始，每週增加 0.6 mg 至 3.0 mg/day；投影片列出的平均 total body weight loss 約 5%–8%。
- **semaglutide** 注射劑從 0.25 mg/week 起始，每 4 週依耐受度增加，常用最高劑量為 2.4 mg/week；投影片列出 64–68 週最高約 14.9% 體重下降。講者另提到 7.2 mg 劑量與新的 obesity indication oral formulation，但這些資訊應依當地最新 label 使用。
- oral **semaglutide** 投影片列出每日 1.5、4、9、25 mg 的階梯，早晨空腹以不超過 4 oz（120 mL）清水服用，64 週最高約 16.6% 體重下降。
- **tirzepatide** 為每週一次 dual GIP/GLP-1 receptor agonist，用於成人體重管理；從 2.5 mg/week 起始，每 4 週依耐受度調整至 5–15 mg/week。投影片誤列 pediatric age，講者當場更正為 obesity indication 的成人族群。72 週試驗中最高約 22.5% 體重下降。
- **orforglipron（Foundayo）** 是每日一次 non-peptide oral GLP-1 receptor agonist，可隨食物服用；投影片列出 0.8、2.5、5.5、9、17.2 mg/day，最高劑量在 72 週約 11%–12.4% 體重下降。應依正式 prescribing information 查核 titration 與 CYP3A4 interaction。
- **retatrutide** 是 GLP-1/GIP/glucagon triple agonist，投影片列出 68 週約 28.7% 體重下降；但它在本場演講中仍屬 **investigational therapy**，不可把投影片列出的 pregnancy、MTC 或 MEN2 警示寫成已核准產品標示。

<u>臨床調整的核心是「start low, go slow, and listen to your patient」。患者若已有良好 appetite control 與體重反應、但仍有 nausea 或 constipation，不應只為追求最高劑量而加速 titration。</u>

講者警告，過快加量可能讓患者中斷治療、體重回升，並對整類藥物產生強烈排斥。她口述停藥後可能回復約 80% 已減體重；這是她用來說明 chronic therapy 的臨床訊息，不是所有藥物與所有患者都必然相同的比例。

### 心腎效益與常見 gastrointestinal adverse effects

演講投影片彙整 LEADER、SUSTAIN-6、REWIND、HARMONY、PIONEER 6、EXSCEL、AMPLITUDE-O 與 SELECT 等大型 trial。依關鍵原圖逐欄核對後，投影片的四個主要數字是：**MACE 約減少 14%（HR 0.86, 95% CI 0.80–0.93）**、**type 2 diabetes 患者的 kidney composite 約減少 18%（HR 0.82, 95% CI 0.73–0.93）**、**all-cause mortality 約減少 12%（HR 0.88, 95% CI 0.83–0.93）**，以及 **microalbuminuria 約減少 24%（RR 0.76, 95% CI 0.71–0.82）**。這些結果來自不同 molecule、indication 與族群，不能假設每一種 GLP-1 therapy 都具有完全相同幅度。

最常見 adverse effects 仍是 gastrointestinal symptoms。投影片列出的 active-treatment incidence 約為 nausea 19.3%（placebo 6.5%）、vomiting 7.6%（placebo 2.0%）、diarrhea 約 15%–20%，semaglutide class 的 any GI event 約 40%–43%。講者的實務做法是先衛教 small meals、low-fat intake、slow eating 與感到飽足即停止進食；她所在中心也常以每日一滿勺 **MiraLAX**、必要時 **Senokot-S PRN** 處理 constipation，並稱可處理超過 95% 的中心內病例。這是 speaker-center experience，不等於 trial efficacy。

預先告知可能出現 nausea、constipation 或 diarrhea，可降低患者因驚慌而自行停藥的機會。若症狀持續、影響進食飲水或伴隨嚴重腹痛，則需要重新評估劑量與其他病因，不能只靠繼續忍耐。

### Lean mass：看 body composition，也要看 function

減重不論來自生活型態、手術或藥物，通常都同時減少 fat mass 與 lean mass，因此不能把所有 lean-mass loss 都歸因於 GLP-1 therapy。講者引用的平均 fat-to-lean loss ratio 約為 **3:1 至 4:1**，並強調現有資料較支持 fat mass 是主要下降成分。

投影片中的 Langer et al. mouse study 與 12 週 human pilot 顯示，absolute muscle mass 或 strength 可能有小幅下降，但 relative muscle mass、relative strength、mobility 或 physical performance 可改善；因此不能只看 DXA 的單一 lean-mass 數字就斷言發生功能性 sarcopenia。

UT Health San Antonio 的實務建議是每日攝取 **1.0–1.2 g protein/kg ideal body weight**，分配於 3–4 餐。對 BMI 約 40 kg/m²、關節疼痛或 mobility limitation 的患者，不應直接要求長時間步行，而可轉介 physical therapy，從 stretch bands、light dumbbells 與安全的 weight-bearing exercise 開始。

### Compounded products：供應短缺後的安全風險

講者明確表示 UT Health San Antonio 與其 diabetes center 不背書 compounded GLP-1 products。她關切的不是把每一個 compounded preparation 一概描述成同一法律狀態，而是 shortage-era exception 結束後，市場仍有未核准 salt form、counterfeit product、錯誤濃度與錯誤注射指示，患者也容易混淆 mg、mL 與 units。

投影片整理的 documented errors 包括：起始劑量達核准產品建議的 2–4 倍、誤開成每週兩次、每 1–2 週快速加量，以及使用 non-approved semaglutide acetate。講者也提到患者誤取得 insulin、發生 severe hypoglycemia、seizure 與 ICU admission 的案例。

<u>Slides 延伸補充：FAERS 投影片標示 2018 年 10 月至 2025 年 3 月共有 **767 件** compounded semaglutide-associated reports，其中 **574 件 serious cases（約 75%）**、**176 件 hospitalization（約 23%）**、**14 件 death reports**。FAERS 是自發通報系統，不能由這些數字計算 incidence 或證明 causality；且 compounding pharmacies 並非都需系統性通報，因此同時存在 under-reporting 與 reporting bias。</u>

### Clinical takeaways：在治療前先設計安全追蹤

講者的實務結論是：肥胖需要長期治療；tolerability 應在加量前處理；monitoring 要涵蓋 eyes、pancreas、kidney hydration、nutrition 與 muscle function。快速 glucose lowering 可能伴隨 diabetic retinopathy 暫時早期惡化；history of pancreatitis 需要個別風險討論。食慾下降時患者可能同時忘記飲水，在炎熱環境尤其要警覺 dehydration-related acute kidney injury。

安全計畫還包括足量 protein、阻力運動、必要時 ophthalmology follow-up，以及避免來源與濃度不明的 compounded products。治療目標不只是體重數字，而是降低 complications、延長 health span 與改善 quality of life。

### 現場問答：長期治療與 dose de-escalation

主持人問及患者常把藥物視為短期「magic wand」的問題。Solis-Herrera 表示，她的患者成年後平均曾約七次嘗試減重；臨床上應解釋 genetic background、hypothalamic hunger signaling 與 mesolimbic reward system，使患者理解反覆失敗不只是意志力問題。

她提到剛公布的 **SURMOUNT-MAINTAIN**，認為達成目標後以較低劑量維持可能有正向訊號，但演講中的解讀不支持完全停藥。她對一名想在 off-season 使用六個月後停藥的 athlete 明確回答不建議；某些高強度訓練時期或可個別降低劑量，但仍需以長期維持策略為前提。

### 現場問答：optic neuropathy 提問與 retinopathy 回答的範圍

觀眾原始問題同時提到 optic neuropathy 與臨床溝通；講者的回答主要轉向 **diabetic retinopathy 的 early worsening**，並沒有直接完整回答 nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy 的證據或處置。因此這段不能被解讀為排除 optic neuropathy risk。

她回顧 DCCT：既有 retinopathy 的 type 1 diabetes 患者在 intensive glucose lowering 初期可能短暫惡化，之後可 regression；她強調這種現象與快速降糖相關，並非 GLP-1 therapy 才出現。她分享一名 50 多歲、severe retinopathy、每三個月接受 anti-VEGF 的患者案例；敘述開頭 HbA1c 為 **9%**，但轉述 ophthalmologist 的比較語句使用 **13%**，兩者是原講者軼事中的內部差異，不能自行改成同一數值。她的實務結論是與 ophthalmologist 合作、密切監測並同時控制 glucose 與其他 risk factors，而不是把既有 retinopathy 一律視為絕對禁忌症。