# 阻塞性睡眠呼吸中止症中的性腺功能低下（Hypogonadism in Obstructive Sleep Apnea）
- **會議／場次：** ENDO 2026／Advances in Male Hypogonadism Approach（SY60）
- **短講：** SY60-01／官方 agenda presentation ID `3332816-2907352`
- **講者：** Biagio Cangiano, MD（University of Milan）
## 整理稿
### 從男性肥胖相關次發性性腺功能低下談起
男性肥胖相關次發性性腺功能低下（male obesity-related secondary hypogonadism, **MOSH**）相當常見；在中重度肥胖男性中，低促性腺激素性性腺功能低下的比例可高達 **45%**。肥胖與性腺功能低下彼此強化：低 testosterone 會增加脂肪量、降低無脂肪量，反過來使肥胖更難改善；肥胖則可能透過多條路徑抑制下視丘—垂體—性腺軸。
早期常把機制歸因於脂肪組織 aromatase 增加，使 androgen 轉成 estrogen。選擇性 estrogen receptor modulator 確實可提高部分功能性性腺功能低下患者的 testosterone，但有些代謝性性腺功能低下世代反而呈現較低 estrogen，顯示這不是唯一解釋。其他可能因素包括低度全身性發炎、高 insulin 血症，以及高 leptin 與 leptin resistance。講者提醒，臨床上常被忽略的另一個重要共病，就是**阻塞性睡眠呼吸中止症（obstructive sleep apnea, OSA）**。
臨床上不宜把肥胖男性的低 testosterone 一律歸因於 aromatization；MOSH 是多因素疾病，OSA、發炎、T2DM 與肥胖程度都可能同時參與。
### OSA 的定義、盛行率與診斷分級
OSA 是睡眠呼吸障礙，睡眠時上呼吸道反覆完全或部分阻塞，使正常通氣與睡眠結構受損。男性 OSA 盛行率會隨肥胖上升，約由精瘦族群的 **7%** 增至肥胖族群的 **45%**。它也與高血壓、T2DM、心腦血管疾病、死亡風險及日間過度嗜睡相關；對從事高風險工作者，嗜睡尤其危險。
應提高警覺的典型組合，是日間過度嗜睡合併習慣性大聲打鼾、目擊呼吸中止／喘氣／嗆醒或已診斷高血壓。成人依每小時 apnea 或 hypopnea 次數，以 apnea-hypopnea index（AHI）或 respiratory disturbance index（RDI）分級：**<5 正常、5–15 輕度、15–30 中度、>30 重度**。兒童閾值不同，即使每小時約一次事件也可能具有診斷意義。
篩檢問卷可協助找出高風險患者，但不能取代睡眠專科評估與標準診斷檢查；講者強調內分泌科與睡眠醫學團隊應密切合作。
### 睡眠片段化如何抑制生殖內分泌軸
生長激素軸與促性腺激素軸都與睡眠結構密切相關。Luboshitzky 團隊在早期研究中每 20 分鐘測量 LH 與 testosterone，發現 OSA 患者的平均濃度及曲線下面積都較健康對照低，而且與 **RDI** 的關聯比與低血氧程度更強。這使講者認為，反覆呼吸事件造成的睡眠片段化，可能比單次達到的最低血氧更能解釋 OSA 相關性腺功能低下。
後續睡眠分期研究顯示，主要差異在 stage 2 與慢波睡眠，而 REM sleep 相對接近。小型隨機試驗比較 REM sleep deprivation 與 total sleep deprivation，也發現後者較能重現 OSA 對 testosterone 的影響，支持**深層睡眠流失**是重要因素。
間歇性低氧還可能與持續性低氧產生不同的 HIF-1α 調節。OSA 的間歇性低氧會伴隨粒線體功能障礙、reactive oxygen species 增加、氧化壓力與低度發炎，進一步造成內皮功能障礙及交感神經活化；這些路徑也都可能參與功能性性腺功能低下。
Slides 延伸補充：睡眠分期投影片顯示 OSA 組的慢波睡眠比例較年輕對照低（11.7 ± 5.4% vs 18.0 ± 3.2%，p<0.005），與講者強調的深層睡眠流失方向一致。
### 女性生殖功能：資料較少、但可能同樣受影響
女性資料遠少於男性。近年有人提出女性肥胖相關次發性性腺功能低下（female obesity-related secondary hypogonadism, **FOSH**），描述肥胖與代謝壓力抑制性腺軸後出現的 PCOS-like 表型；講者提醒，這個概念不應直接等同典型 PCOS。
現有研究提示 OSA 女性可能有促性腺激素軸抑制與月經異常；Mendelian randomization 研究則報告 PCOS 與 OSA 的雙向關係。另有研究發現 AMH 隨 AHI 增加而下降。由於 AMH 在 PCOS 常升高、在肥胖則可能降低，這些結果很難只歸因於單一疾病。
反方向的證據較一致：女性停經後 OSA 盛行率明顯上升。一項超過 700 人的族群研究顯示，較高女性性荷爾蒙與較少 OSA 症狀相關。投影片進一步列出：serum estrone 濃度加倍與打鼾勝算降低 **19%** 相關，progesterone 加倍則與降低 **9%** 相關。這些是關聯性資料，支持保護作用的可能性，但不能單獨證明因果機制。
### 生育力、疲倦與勃起功能的臨床意義
講者先強調，這一領域的整體證據品質偏低。流行病學研究中，女性 OSA 與 PCOS、diminished ovarian reserve 及不孕相關；合併 OSA 的 PCOS 患者在 IVF 刺激時可能需要較高 gonadotropin 劑量，取卵數與優質胚胎數則較少。
男性方面，OSA 患者正常橢圓形精子比例較低（投影片為 **8.6% vs 10.3%**），也可能有精子濃度下降，但部分差異在調整 BMI 後不再顯著，因此不能排除肥胖的混雜影響。
重度 OSA 與低 testosterone 及疲倦相關。多變數分析中，physical fatigue 與 reduced activity 更貼近 testosterone，而非 apnea 參數本身。勃起功能方面，一項超過 200 人的研究顯示重度 OSA 患者在多個 erectile-function 問卷面向較差，年齡、晨間疲倦與 AHI 皆與勃起功能障礙相關。這支持 OSA 嚴重度可能有獨立角色，但仍不代表所有性功能問題都可由 OSA 單獨解釋。
### Testosterone 補充的效益與風險
對低 testosterone 患者直接給予 testosterone 可增加性慾，但部分生活品質改善主要見於基線 testosterone 已落在性腺功能低下範圍者。更重要的是，testosterone 可能惡化 OSA。
一項隨機、安慰劑對照交叉試驗，在健康年長男性使用每週高劑量 testosterone 注射（依序 **500 mg、250 mg、250 mg**），使每小時呼吸障礙事件增加約 **7 次**，並延長低血氧時間。這是高劑量短期試驗，不能直接等同一般生理補充，但證實呼吸惡化是需要評估的真實風險。
另一項 474 人的回溯性研究評估接受 testosterone therapy 的性腺功能低下男性，發現合併 OSA 與 polycythemia 顯著相關，adjusted odds ratio 約 **2.1**。因此，開始 testosterone 前不能忽略 OSA 與 hematocrit 風險。
### CPAP 能否恢復 testosterone：為何研究結果不一致
Cignarelli 等人的 meta-analysis 未發現 CPAP 整體能顯著恢復 testosterone；投影片的 pooled mean difference 為 **1.08 nmol/L（95% CI −0.48–2.64，p=0.18）**。然而，講者認為這個陰性結果受到重要方法限制：多數研究沒有充分評估 adherence、治療設定或夜間缺氧是否真正解除。
通常必須每晚使用 CPAP 至少 **4 小時**，且涵蓋至少 **70%** 的夜晚，才算基本合格；meta-analysis 納入研究中只有三項明確記錄足夠 adherence。CPAP 也可能伴隨體重增加，形成額外混雜。因此，現有統合結果不宜解讀為「有效 CPAP 絕不會改善性腺軸」。
### 204 人重度肥胖世代與三個月 CPAP 追蹤
講者團隊收納 **204 名**重度肥胖男性：BMI ≥40 kg/m²，或 BMI ≥35 kg/m² 且已有肥胖相關共病；並排除會干擾下視丘—垂體—性腺軸的疾病、治療與其他重要混雜因子。研究先分析 OSA 嚴重度與性腺功能，再於新診斷 OSA 且 CPAP 治療成功的亞組追蹤三個月；縱向分析最後有 **14 人**。
基線時，重度／明顯去飽和 OSA 組的 total testosterone 低於較輕組（**8.38 ± 4.41 vs 9.78 ± 5.12 nmol/L，p=0.002**）。多變數分析後，OSA 嚴重度仍與較低 testosterone 相關；CRP、BMI 與 T2DM 也各自呈獨立關聯，凸顯這仍是多因素問題。
追蹤後，平均 testosterone 增加 **3.75 nmol/L**。即使調整 BMI 變化，testosterone 變化仍與 oxygen desaturation index（ODI）變化呈負相關；投影片報告模型 **R²=0.228**。這個 14 人亞組提供「OSA 治療成功時性腺軸可能在三個月內改善」的訊號，但樣本小，不能取代更大型對照試驗。
實務重點不是把 CPAP 當成保證升高 testosterone 的藥物，而是確認患者是否真的有效使用、夜間缺氧是否解除，並同時處理肥胖、發炎與 T2DM。
### 結論：先找出並治療病因
遇到功能性性腺功能低下時，應主動詢問 OSA 線索，包括日間過度嗜睡、伴侶目擊 apnea、打鼾、nocturia、晨間頭痛，以及肥胖、大頸圍、顱顏結構異常與 resistant hypertension 等風險。若合併 acromegaly 等已知高風險疾病，更應安排診斷檢查。問卷只能篩檢，polysomnography 才是標準診斷工具。
成功治療 OSA 可能改善性腺功能並同時降低心血管風險；減重則可逐步提高 testosterone、減輕 OSA，部分患者甚至可能降低對 CPAP 的需求。相較之下，testosterone replacement 雖能快速升高濃度，卻可能惡化 OSA 並增加 hematocrit。對**未治療的重度 OSA**，應先完成評估與治療，再考慮補充。
### 現場問答
#### Testosterone 為何可能惡化 OSA？Estrogen 是否真是主要機制？
聽眾提到早期 CO₂ rebreathing 研究，認為 testosterone 可能改變通氣反應斜率；並追問若肥胖造成 aromatase 與 estrogen 上升，為何未必能看到 estradiol 與 testosterone 缺乏的清楚相關。Cangiano 回答，estrogen 機制仍有爭議，可能較適用於極度肥胖，而不一定主導中度肥胖。現代 mass spectrometry 可改善測量，但功能性性腺功能低下本身高度異質；OSA、低度發炎、T2DM 與 grade III obesity 等因素往往更常同時存在。
#### Hypercortisolism 是否參與？
團隊確實觀察到部分患者在 **1 mg overnight dexamethasone suppression test** 後 cortisol 未完全抑制，但它與本場討論的性腺軸抑制關聯較不清楚，也可能反映肥胖相關共病或其他狀態。講者把這列為正在研究、臨床上值得注意但尚未解決的問題。
#### Aromatase inhibitor 有沒有治療位置？
Cangiano 認為，如果主要病因是 OSA，首要作法仍是治療 OSA；aromatase inhibitor 不會是第一線選擇。座長補充，estrogen 是男性骨吸收的重要調節者，長期抑制 aromatase 可能增加骨流失風險，因此使用時必須非常謹慎。另一位聽眾也提醒，estrogen 過低可能影響男性性功能與治療接受度。
#### 何時需要腦部 MRI？
OSA 相關性腺功能低下通常是 central／secondary hypogonadism。講者會依嚴重度判斷是否安排 MRI：organic cause 往往使 testosterone 低於 **6 nmol/L**；指引對 severe secondary hypogonadism 的切點為 **5.2 nmol/L**，因此他把 6 nmol/L 當作實用的進一步調查提示。若另有其他 pituitary hormone deficiency，也支持安排 MRI。少數重度 OSA 患者確實低於 6 nmol/L；講者強調這是團隊的 anecdotal observation，而這些受試者 MRI 皆正常。
#### GLP-1 receptor agonist 是否可能同時改善肥胖、OSA 與低 testosterone？
講者團隊目前沒有進行這類專屬臨床試驗。他認為 GLP-1 receptor agonist 帶來的減重可能改善、甚至在部分患者緩解 OSA，特別值得在無法耐受 CPAP 的人群研究；但本場沒有提供直接 testosterone outcome 的臨床試驗證據，因此這仍是**值得驗證的研究方向**，不是已確立的替代治療。