# 兒童期男性先天性低促性腺素性性腺功能減退症的生殖生物標記（The Role of Reproductive Biomarkers in Diagnosing Male Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism in Childhood）

- **會議／場次：** ENDO 2026／Advances in Male Hypogonadism Approach（SY60）
- **短講：** SY60-02／官方 agenda presentation ID `3332818-2907377`
- **講者：** Rodolfo Rey, MD, PhD

## 整理稿

### 視丘-腦下垂體-睾丸軸的發育生理學

傳統在醫學院所學的視丘-腦下垂體-性腺軸（hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPG axis）或視丘-腦下垂體-睾丸軸（hypothalamic-pituitary-testicular axis, HPT axis），多半是以成年人的生理模型為基礎。然而，男性 HPT 軸在整個生命週期中會經歷非常顯著的生理變化，一生中主要存在**三次活化波峰（three waves of activation）**：
1. **胎兒期（fetal life）**
2. **出生後至約 6 個月大（mini-puberty，微青春期）**
3. **青春期（puberty）**

在兒童期（childhood），HPT 軸則處於相對靜止（quiescent）的狀態。因此，最具診斷價值的生物標記（biomarkers）會隨著患者的年齡而有所不同。特別是在兒童期，性腺刺激素（gonadotropins）如黃體生成素（luteinizing hormone, LH）以及睪固酮（testosterone）通常處於極低甚至測不到的濃度；此時最實用的生物標記並非 testosterone 或 LH，而是**細精管支持細胞標記（Sertoli cell markers，如 AMH 與 inhibin B）以及濾胞刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）**。

根據 HPT 軸的發育生理學，性腺功能減退症（hypogonadism）發生的時間點直接決定了臨床表現：
* **胎兒極早期**：此階段睾丸功能獨立於胎兒腦下垂體性腺刺激素，而是依賴胎盤產生的人類絨毛膜性腺刺激素（human chorionic gonadotropin, hCG）。若在此時期發生性腺功能減退，可能導致染色體為 XY 的患者呈現陰陽生殖器或女性外生殖器。
* **胎兒中後期（第二至第三孕期）**：外生殖器分化已完成，但睪丸下降與陰莖生長需要胎兒 LH 刺激 Leydig 細胞分泌 testosterone。若此階段發生中央型性腺功能減退，患者出生時會呈現正常的男性外生殖器結構，但伴隨**微陰莖（micropenis）**或**隱睾症（cryptorchidism）**。
* **兒童期**：由於 HPT 軸本就處於靜止狀態，中央型性腺功能減退在臨床上幾乎無明顯症狀（clinically unnoticed）。
* **青春期**：發病則表現為青春期缺失或青春期延遲（delayed puberty）。

青春期前與青春期 HPT 軸的核心差異在於：青春期前腦下垂體幾乎不分泌性腺刺激素，而青春期則會建立典型的脈衝式性腺刺激素分泌模式（pulsatile gonadotropin secretion）。

組織學上，成熟成年人的睾丸具有管徑粗大且出現管腔的細精管（seminiferous tubules），生殖細胞（germ cells）是管內的主要成分，間質中則有典型的 Leydig 細胞。相對地，兒童期青春期前的睾丸組織截然不同：細精管管徑非常細小、無視覺可見的管腔，管內主要由未成熟的 Sertoli 細胞組成，僅含有極少數減數分裂前的精原細胞（premeiotic spermatogonia），且間質中缺乏典型的 Leydig 細胞。

<u>Slides 延伸補充：根據演講投影片呈現之 HPT 軸發育時程圖，男性一生中性腺軸活化與標記物使用可歸納為：胎兒期與出生後 0–6 個月（mini-puberty）主要檢測 AMH、inhibin B、FSH、LH 與 testosterone；兒童期靜止期主要檢測 AMH 與 inhibin B；青春期至成年期則需綜合評估 FSH、LH、testosterone、AMH、inhibin B 以及精子分析（sperm output）。在臨床表現上，成年期發病主要呈現不孕症（infertility）與性功能障礙（sexual dysfunction）。此外，青春期及成年期在夜間會出現明顯的性腺刺激素脈衝式分泌，而青春期前則無此現象。</u>

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### 青春期睾丸生長與細胞動態

青春期啟動前，男童的睾丸體積非常小（通常約 1–3 mL），其體積幾乎完全由 Sertoli 細胞所構成。青春期期間睾丸體積的大幅增加，則主要來自於完整的精子生成作用（full spermatogenesis），亦即生殖細胞的大量增殖與分化。

睾丸發育與細胞動態的推動順序如下：
1. **FSH 作用**：青春期啟動前，FSH 作用於未成熟的 Sertoli 細胞，誘導其增殖，使睾丸體積從 2 mL 慢慢增加至 3 mL、4 mL。臨床上當睾丸體積達到 4 mL 時，即定義為青春期啟動（pubertal onset）。
2. **LH 與睪丸內 testosterone 作用**：LH 作用於 Leydig 細胞，顯著提升**睾丸內睪固酮（intratesticular testosterone）**濃度（此時血清 testosterone 尚未大幅上升）。高濃度的睾丸內 testosterone 促使 Sertoli 細胞成熟。
3. **Sertoli 細胞成熟與標記轉變**：一旦 Sertoli 細胞成熟，即停止增殖。同時，睾丸內 testosterone 會抑制抗繆勒氏管荷爾蒙（anti-Müllerian hormone, AMH）的分泌，並使 inhibin B 分泌增加。
4. **生殖細胞增殖與成熟**：在成熟 Sertoli 細胞的支援下，生殖細胞開始大量增殖並進入減數分裂，睾丸體積進一步從 4 mL 擴增至 6 mL、8 mL，最終達到成人規模的 20–25 mL。
5. **血清 testosterone 上升**：血清中 testosterone 濃度的升高，實際上是男性青春期進展中相對較晚出現的特徵。

<u>Slides 延伸補充：投影片資料顯示，睾丸體積在出生時約為 0.5 mL，兒童期約 2 mL，青春期晚期及成人達到 15–25 mL。Sertoli 細胞數量在青春期前隨 FSH 刺激上升，並於青春期成熟後維持恆定；間質組織與生殖細胞則在青春期受到高濃度局部 testosterone 驅動後呈現指數型成長。</u>

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### 雄性素受體表達與 AMH 的調控機制

一個重要的生理疑問是：為何胎兒期以及出生後前 6 個月（mini-puberty）的睾丸，雖然暴露於高濃度的睾丸內 testosterone 下，卻不會啟動完整的精子生成，也不會下調 AMH 的分泌？

研究顯示，關鍵差異在於**雄性素受體（androgen receptor, AR）的表達時程**：
* 在青春期與成年期，所有 Sertoli 細胞均高度表達 AR，高濃度的 testosterone 能有效結合 AR 並發揮作用。
* 在兒童期，Sertoli 細胞雖已有 AR 表達，但體內 testosterone 濃度極低或缺失。
* 在胎兒期與出生後 3–6 個月的 mini-puberty，雖然周圍間質細胞已表達 AR，但 **Sertoli 細胞本身並不表達 AR**。因此，Sertoli 細胞在生理上對雄性素不敏感（physiologically androgen-insensitive），並保持未成熟狀態直到出生後約 12 個月。

關於 testosterone 下調 AMH 的分子機制，研究證實：結合了 testosterone（或 dihydrotestosterone, DHT）的 AR 雙體（AR dimer），會競爭性地抑制原本能促使 AMH 基因轉錄的轉錄因子（如 SF-1、WT1、GATA4、SOX9）。在青春期前，由於缺乏 testosterone 對 AMH 的負向抑制作用，FSH 作用於未成熟 Sertoli 細胞時，會大幅促進 AMH 的合成與分泌。

在細胞增殖與基因調控層面，講者研究團隊長期探討 FSH 作用於未成熟 Sertoli 細胞的傳訊路徑：FSH 結合其受體（FSH-R）後，經由典型的 $G_{\alpha s}$ 偶聯蛋白活化腺苷酸環化酶（adenylyl cyclase, AC），提升細胞內 cyclic AMP（cAMP）並活化蛋白激酶 A（protein kinase A, PKA）。這會誘導轉錄因子 SOX9 與 SF-1 的表現及核移位（nuclear translocation），同時活化 AP2 與 NF-$\kappa$B，進而推動 Sertoli 細胞增殖並上調 AMH 基因的轉錄，顯著增加睾丸的 AMH 總輸出量。

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### AMH 與 Sertoli 細胞生物標記在小兒科臨床的應用

許多臨床文獻與講者團隊的合作研究印證了 Sertoli 細胞生物標記的診斷價值：
1. **多重腦下垂體激素缺乏症**：Débora Braslavsky 於講者醫院針對伴有多重腦下垂體激素缺乏症（CPHD）的先天性低促性腺素性性腺功能減退症（congenital hypogonadotropic hypogonadism, CHH）男嬰進行研究，發現其血清 AMH 濃度顯著低於同齡正常男童參考範圍。
2. **歐洲多中心研究**：多個歐洲研究團隊證實，CHH 男童的血清 AMH 與 inhibin B 均顯著偏低，且在接受 FSH 治療後，這兩種生物標記均會顯著上升。
3. **FSH 與 hCG 階段性治療研究**：講者與巴黎 Jacques Young 教授合作，針對未曾接受治療的 CHH 青少年或幼童進行研究。基線時其 AMH 顯著低於正常青春期前男童；單獨給予 **rhFSH** 治療可使 AMH 升高；隨後加用 **hCG** 誘導睾丸內 testosterone 合成，則會模仿正常青春期生理，顯著抑制 AMH 的分泌。

<u>Slides 延伸補充：投影片中引用的 Bougnères 等人（JCEM 2008）研究顯示，CHH 嬰兒接受 rhFSH（150 U/d sc）治療 20–48 週後，FSH 濃度從 0.06 IU/L 升至 4.8 IU/L，Inhibin B 從 48 pg/mL 升至 426 pg/mL，AMH 從 386 pmol/L 升至 810 pmol/L；隨後加入 hCG（1500 U 2/wk im）治療至 50–55 週，testosterone 顯著上升（4.2 nmol/L），而 AMH 則受到抑制。Young 等人（JCEM 2005）的研究亦證實單獨給予 rhFSH 可引發 AMH 指數型上升，加用 hCG 後 testosterone 大幅增加並伴隨 AMH 快速下降。</u>

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### 男性性腺功能減退症與特定年齡生物標記

基於發育生理學，傳統成年人「testosterone 低下伴隨 LH 異常」的定義無法直接套用到小兒科患者，因為在兒童期，正常男童的 testosterone 與 LH 本就處於測不到的極低濃度。

因此，小兒科男性性腺功能減退症的定義應修訂為：**一種以 Sertoli 細胞荷爾蒙（AMH、inhibin B）及/或 Leydig 細胞荷爾蒙（androgens、INSL3）分泌受損，及/或精子生成障礙為特徵的疾病，且其表現與同年齡預期之生理狀態不符。**

各年齡層適用的核心生物標記如下表所示：

| 年齡階段 | 建議檢測之核心生物標記 | 臨床評估重點 |
| :--- | :--- | :--- |
| **新生兒至 6 個月大（Mini-puberty）** | LH, FSH, Testosterone, AMH, Inhibin B | HPT 軸短暫活化，可綜合評估 Sertoli 與 Leydig 細胞功能 |
| **兒童期（Childhood，1–8 歲）** | **AMH, Inhibin B**（配合 FSH） | HPT 軸靜止，LH 與 Testosterone 無診斷價值；**Sertoli 細胞標記為核心** |
| **青春期（Pubertal age）** | LH, FSH, Testosterone, AMH, Inhibin B, 精子分析 | 區分自限性青春期延遲（SLDP）與先天性低促性腺素性性腺功能減退症（CHH） |

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### 自限性青春期延遲（SLDP）與先天性低促性腺素性性腺功能減退症（CHH）之鑑別診斷

在臨床上，小兒內分泌科醫師面對 12 至 14 歲青春期未啟動（睾丸體積 $<4\text{ mL}$）的男童時，最主要的挑戰是區分**自限性青春期延遲（self-limited delayed puberty, SLDP）**與**先天性低促性腺素性性腺功能減退症（CHH）**。

在所有青春期延遲的案例中：
* **SLDP** 占絕大多數（約 73%），屬於生理性的暫時變異，採取「密切觀察（watchful waiting）」即可。
* **功能性中央型性腺功能減退症（Functional central hypogonadism）** 約占 10%，多由慢性疾病（如腸道疾病、腎臟病、控制不佳的糖尿病等）引起，屬可逆狀態。
* **原發性性腺功能減退症（Primary/Hypergonadotropic hypogonadism）** 約占 4%（如 Klinefelter 症候群、無睾症等），因性腺刺激素顯著升高而容易診斷。
* **先天性中央型性腺功能減退症（CHH）** 約占 8%，屬於病理性疾病，需要終身荷爾蒙替代治療。

在臨床特徵上，以下線索有助於鑑別：
* **偏向 SLDP 的特徵**：腎上腺初安（adrenarche）發生年齡正常、骨齡延遲（delayed bone age）、有青春期延遲的家族史、身高與骨齡相符。
* **偏向 CHH 的特徵**：換牙或腎上腺初安延遲、出生時有微陰莖或隱睾症、睾丸體積 $<1\text{ mL}$、伴隨嗅覺減退或喪失（anosmia，即 Kallmann 症候群）。

然而，僅憑臨床表現往往不夠。過往由 Jennifer Harrington 與 Mark Palmert 發表的系統性綜述指出，基礎 LH、基礎 testosterone 或各種 GnRH 刺激試驗，由於不同實驗室分析方法異質性高、切點（cutoffs）不一，且敏感度與特異度均不夠理想，無法可靠地區分 SLDP 與 CHH。

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### 前瞻性 FSH-Sertoli 細胞生物標記研究

為了突破鑑別診斷的困境，講者團隊（由 Romina Grinspon、Sebastián Castro、Lourdes Correa Brito 等人參與，並受到智利大學 Fernando Cassorla 教授啟發）自 2008 年起展開了一項長達 16 年的多中心前瞻性世代研究，收錄年齡 $\ge 13$ 歲且睾丸體積 $<4\text{ mL}$ 的男童，進行長期追蹤至確定診斷，並進行巢狀對照研究（nested case-control study）。

**研究對象與最終診斷標準**：
* **CHH 組（$n=32$）**：追蹤至 18 歲時，睾丸體積持續 $<4\text{ mL}$。
* **SLDP 組（$n=33$）**：追蹤至 18 歲時睾丸體積達到 $\ge 15\text{ mL}$，或睾丸體積達 $4\text{ mL}$ 後追蹤至少 4 年達到 $\ge 15\text{ mL}$。

**研究結果與診斷效能**：
單獨檢測基礎 LH 的受試者工作特徵曲線下面積（AUC）僅為 0.77，表現並不理想。然而，FSH、AMH 與 inhibin B 展現出極佳的分辨能力。更重要的是，當將 **FSH 與 AMH 相乘（$\text{FSH} \times \text{AMH}$）** 或 **FSH 與 inhibin B 相乘（$\text{FSH} \times \text{inhibin B}$）** 時，其 AUC 接近 1.0（分別為 0.97 與 0.96）。

各生物標記之診斷效能詳細數據如下表所示：

| 生物標記 | 切點（Cut-off） | 敏感度 (%) | 特異度 (%) | 陽性預測值 (PPV, %) | 診斷確效度 (Efficacy, %) | AUC (95% CI) |
| :--- | :--- | :---: | :---: | :---: | :---: | :---: |
| **LH** | $<0.35\text{ IU/L}$ | 81 | 66 | 69 | 73 | 0.77 (0.65–0.88) |
| **FSH** | $<1.4\text{ IU/L}$ | 94 | 88 | 88 | 90 | 0.94 (0.88–1.00) |
| **AMH** | $<328\text{ pmol/L}$ | 81 | 73 | 74 | 77 | 0.82 (0.72–0.93) |
| **Inhibin B** | $<66\text{ pg/mL}$ | 90 | 75 | 79 | 83 | 0.92 (0.85–0.99) |
| **$\text{FSH} \times \text{AMH}$** | **$<537$** | **94** | **94** | **94** | **93** | **0.97 (0.92–1.00)** |
| **$\text{FSH} \times \text{Inhibin B}$** | **$<92$** | **97** | **92** | **93** | **94** | **0.96 (0.91–1.00)** |

研究結果顯示，**FSH-Sertoli 細胞生物標記複合指標（$\text{FSH} \times \text{AMH}$ 與 $\text{FSH} \times \text{inhibin B}$）具有很高的診斷效能**，可大幅改善 SLDP 與 CHH 的區分，但效能約為 93–94%，不能解讀為完美區分（Castro et al., *JCEM* 2025）。

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### 兒童與嬰兒期之先天性低促性腺素性性腺功能減退症

講者團隊進一步將研究延伸至 **1 至 8 歲的青春期前男童**。研究納入具備至少兩項臨床警訊（微陰莖、隱睾症或微睾症 microorchidism）的男童（$n=20$），並經由 mini-puberty 期間低 FSH/LH/testosterone 或家族/個人基因確診為 CHH。

**兒童期（1–8 歲）檢測結果**：
* **LH 與 Testosterone**：所有 CHH 患者的數值均在正常兒童參考範圍內，因為正常兒童此時期 LH 與 testosterone 本就接近測不到，完全無法提供診斷資訊。
* **FSH**：僅有 10%（2/20）的 CHH 患者 FSH 低於第 3 百分位數。
* **AMH 與 $\text{FSH} \times \text{AMH}$**：高達 **80%（16/20）** 的 CHH 男童 AMH 及其複合指標低於第 3 百分位數。

**嬰兒期（6–12 個月）最新證據**：
最新發表的法國多中心研究（Gueguen et al., *JCEM* 2025）針對嬰兒期進行分析。結果顯示在出生後 6 至 12 個月大（mini-puberty 結束後），CHH 男嬰的 **AMH 與 inhibin B 顯著偏低**，而 LH–Leydig 細胞軸則同樣不具診斷價值。

綜合上述，研究團隊完整補齊了從 mini-puberty、出生後第 1 年（6–12 個月）到兒童期（1–8 歲）的整個青春期前光譜，證實 **Sertoli 細胞生物標記在兒童期 CHH 的診斷中不可或缺**。

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### 基因表型分析與臨床警訊（Red Flags）

傳統臨床觀念常認為 CHH 患者必定伴隨微陰莖或隱睾症等解剖異常。講者團隊最近發表了一項針對因青春期延遲轉診並進行基因檢測的男童所做的系統性綜述與統合分析（Castro, Brunello et al., *Hum Reprod* 2025）。

研究初始從文獻中搜集了 775 名患者，包含 93 個基因中的 1,001 個變異。然而，當研究團隊依據美國醫學遺傳學與基因體學學會／分子病理學學會（ACMG/AMP）指引對這些基因變異進行嚴格的重新分類（reclassification）後，致病變異數量大幅精簡：
* 最終確認 **497 名患者** 帶有 29 個 CHH 致病基因中的 **503 個確鑿致病變異（bona fide disease-causing variants）**。
* 在這群確診基因致病的 CHH 患者中，典型的臨床警訊（red flags）發生率如下：
  * **隱睾症（Cryptorchidism）**：27.6%
  * **微陰莖（Micropenis）**：22.3%
  * **微睾症（Microorchidism）**：5.0%
  * **三聯徵（微陰莖 + 隱睾症 + 微睾症）**：僅 0.2%
* 綜合來看，**少於 30% 的 CHH 患者在出生或兒童期呈現微陰莖或隱睾症**。

**臨床重要啟示**：臨床醫師絕不能因為患者沒有微陰莖、隱睾症或微睾症，就排除先天性低促性腺素性性腺功能減退症（CHH）的診斷。

<u>Slides 延伸補充：投影片詳細表型數據指出，在確診帶有致病變異的 CHH 世代中，85.5% 呈現完全無青春期發育（absent puberty），14.5% 呈現青春期停滯（arrested puberty）；54.5% 伴有嗅覺異常（olfactory disturbances），47.6% 經影像證實有嗅球/嗅軌發育異常（abnormal olfactory bulb and tract）；僅有 2.9% 合併其他腦下垂體激素缺乏症（CPHD）。</u>

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### 結論

1. **發育生理與細胞主體**：在嬰兒期與兒童期，Sertoli 細胞是睾丸中最主要的細胞群。此時期的核心生物標記為 **AMH 與 inhibin B，配合 FSH**，而非 LH 與 testosterone。
2. **青春期延遲之鑑別診斷**：在青春期年齡，低濃度的 **$\text{FSH} \times \text{inhibin B}$ 或 $\text{FSH} \times \text{AMH}$** 對於鑑別 SLDP 與 CHH 具有極高的預測價值（AUC $>0.95$）。
3. **兒童期 CHH 診斷**：在兒童期，CHH 患者的 AMH 或 inhibin B 顯著偏低；在講者呈現的 1–8 歲研究世代中，LH 與 testosterone 均落在正常兒童參考範圍內，因此無法區分 CHH。
4. **臨床解剖表型**：解剖學上的臨床警訊（如微陰莖、隱睾症）在 CHH 患者中的發生率少於 30%。**缺乏這些臨床警訊絕不能作為排除 CHH 診斷的依據**。

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### 現場問答

#### Q1：在臨床實務上，使用 AMH 與 inhibin B 進行鑑別診斷時，您建議的切點（Cutoff levels）為何？

**Rodolfo Rey 醫師**：
切點數值高度取決於貴單位所使用的檢驗分析方法（assays）。以我們研究中所使用的分析方法（目前已轉為 Roche 商業化檢驗平台進行 AMH 與 FSH 測量）為例：
* **$\text{FSH} \times \text{AMH}$**：切點約為 **600**（在我們發表的研究中精確值為 **537**）。
* **$\text{FSH} \times \text{inhibin B}$**：切點約為 **100**（在我們研究中精確值為 **92**）。

臨床醫師在使用時，必須根據自家醫院實驗室的檢驗平台進行適當的切點校正。

#### Q2：對於不完全型／部分型（partial forms）的先天性低促性腺素性性腺功能減退症，AMH 與 inhibin B 的表現預期如何？這是否反映了過去 mini-puberty 的影響，抑或是隨時間動態改變？

**Rodolfo Rey 醫師**：
這是一個非常重要的問題。在我們的研究世代中，所有納入的患者均為先天性（congenital）CHH，排除後天獲得性案例。Mini-puberty 的經歷非常關鍵：後天獲得性性腺功能減退症患者的 AMH 與 inhibin B 可能會稍低，但絕不會像先天性 CHH 患者低得那麼顯著。

至於部分型 CHH，由於我們研究的納入標準非常嚴格，這類案例不多，但在我們的世代中有 4 名部分型 CHH 患者。他們的 AMH 與 inhibin B 數值確實比完全型患者稍高一些，但**依然落在我們設定的診斷切點以下**，因此該指標對於部分型 CHH 仍具備一定的診斷敏感度。

#### Q3：您對於使用性性腺類固醇預刺激（sex-steroid priming，例如 testosterone 預刺激）來區分 SLDP 與 CHH 有何看法？

**Rodolfo Rey 醫師**：
Mark Palmert 教授在其綜述文章中曾對此進行過深入討論。性類固醇預刺激確實可能有所幫助，因為單純自限性青春期延遲（SLDP）的患者在刺激後比較容易出現視丘-腦下垂體軸的反應。然而，文獻彙整的數據顯示，這項測試的敏感度與特異度始終無法達到足夠高的診斷精準度。因此，在我們自己的臨床團隊中，**並不常規使用性類固醇預刺激試驗**。

#### Q4：針對 CHH 伴隨嗅覺喪失（Kallmann 症候群）患者的治療，過去常難以達到正常程度的精子生成。若原因之一是 Sertoli 細胞數量不足，在治療睾丸體積很小的 CHH 患者時，是否應先給予 FSH 促進 Sertoli 細胞增殖，再加入 LH 或 hCG？

**Rodolfo Rey 醫師**：
我完全同意這個觀點。過去大部文獻中的成人 CHH 患者，傳統做法都是先給予 **hCG** 或 **LH**，隨後才加入 **FSH**。然而，如果先給予 hCG/LH，睾丸內 testosterone 濃度升高會直接誘發 Sertoli 細胞成熟並使其**永久停止增殖**。儘管這些患者到了成年期接受治療仍能產生精子，但由於 Sertoli 細胞總數在青春期前沒有經過 FSH 的充分擴增，其最終的精子產量往往無法達到最佳狀態。

因此，講者認為目前多數治療 protocol 傾向**先使用 FSH，使仍處於青春期前狀態的 Sertoli 細胞先增殖，再加入 LH 或 hCG**。這是講者依生理機轉與現有 protocol 所作的臨床主張；本段演講未提供比較試驗來量化長期生殖預後的改善幅度。