# 第二型糖尿病中的 Activin：朋友還是敵人？（Activins in Type 2 Diabetes, Friend or Foe?）

- **會議／場次：** ENDO 2026／SY61 — Signaling: Everything Everywhere All at Once
- **短講：** SY61-02
- **講者：** Alexander Banks, PhD

## 整理稿

### 肝臟如何透過脂肪組織管理能量流向

Banks 博士從 MASLD 到 MASH、再到 cirrhosis 的病程切入，但關注的不是單純肝內脂肪生成，而是肝臟中的 triglycerides 究竟從何而來。健康肝臟主要以 glycogen 儲存能量，需要時可快速轉成 glucose；在 MASLD/MASH，更多能量以 triglycerides 形式累積。講者主張，其中相當一部分來自 adipose tissue lipolysis：肝臟透過 endocrine signal 調整脂肪組織釋放能量，游離脂肪酸再回到肝臟。

waist-to-hip ratio（WHR）可粗略反映 central adipose tissue 與 subcutaneous adipose tissue 的分布。較低 WHR 通常代表能安全儲存脂質的皮下脂肪較多、lipolysis 較低，溢流到肝臟的能量也較少；較高 WHR 則常伴隨中央脂肪較多與 lipolysis 增加。WHR GWAS 除了找到 insulin receptor、perilipins、PDE3B 等既有 lipolysis regulators，也指向配體 **INHBE／Activin E** 與受體 **ACVR1C／ALK7**。ACVR2A/ACVR2B 並未在該遺傳篩檢中出現，但在後續訊號複合體中不可或缺。

<u>Slides 延伸補充：開場 disclosure card 記錄 Alexander Banks, PhD 為 Eli Lilly & Company grant recipient。這是利益揭露，不是研究結果的獨立驗證。</u>

### Activin E 的命名與抑制 lipolysis 機制

TGF-β superfamily 的命名容易混淆。INHBA homodimer 形成 Activin A，可促進 FSH；INHBA 與 INHA 結合則形成 Inhibin A，抑制 FSH。INHBE homodimer 則稱為 Activin E。本演講所說的 Activin E 會透過 type I receptor ALK7 與 type II receptors ACVR2A/ACVR2B 啟動 SMAD2/3 transcriptional activity。

這不是立即關閉脂解酵素，而是改寫 adipocyte transcriptional program。SMAD2/3 會干擾 PPARγ 對 target genes 的調控，使 β3-adrenergic receptor 等 lipolysis machinery 的表達下降。與促進 lipolysis 的 norepinephrine／β-adrenergic signaling 相對，insulin receptor 是已知最強的 lipolysis inhibitor；Activin E–ALK7 軸則構成另一條肝臟到脂肪組織的抑制訊號。

### 人類遺傳資料與小鼠表型為何看似衝突

肥胖、MASLD 或 MASH 時，肝臟 Activin E 的 RNA 與蛋白會上升；另一方面，人類 INHBE loss-of-function variants 與較低 WHR 相關。若只把這兩點放在一起，很容易推論 Activin E 是肥胖時的有害訊號，抑制 INHBE 或 ALK7 可能減重。講者指出，相關抑制策略已進入早期臨床開發。

然而，多個小鼠研究得到相反訊息。全身 Inhbe knockout 在 chow diet 下幾乎沒有表型；HFD 下體重與 fat mass 略低，但 insulin tolerance 明顯變差，circulating free fatty acids 增加，肝臟更重且 triglycerides 增加。也就是說，**較輕不等於代謝較健康**：失去 Activin E 後，adipose lipolysis 失控，能量反而流向肝臟。

研究團隊把 recombinant Activin E 加到 mouse adipocytes、human adipocytes，都能抑制 lipolysis，未在體外找到可解釋人鼠差異的基本生化差別。人類 adipose single-nucleus atlas 顯示 ALK7 幾乎集中於 adipocytes；其表達隨 BMI 增加而下降，女性高於男性，visceral depot 高於 subcutaneous depot。bulk RNA-seq 也顯示 obesity 與 T2D 時 ALK7 下降，減重後可回升。不過來自 obesity patient 的 primary adipose tissue 對 Activin E 反應較弱，提示肥胖組織內另有干擾因子。

### GDF3 是 Activin E 訊號的功能性煞車

團隊追查到 growth differentiation factor 3（GDF3），源頭可回溯到 Banks 博士在 Bruce Spiegelman 實驗室的研究。肥胖會增加 PPARγ Ser273 phosphorylation；rosiglitazone 或具 insulin-sensitizing 效果的 MEK inhibitors 可降低此變化。在只改變該 phosphorylation site、但體重不變而 insulin sensitivity 改善的小鼠中，RNA-seq 唯一顯著訊號是 Gdf3，表達約下降 **80%**。HFD mouse 與 human obesity adipose tissue 的 GDF3 上升；insulin sensitization 則使它下降，因此 GDF3 與 insulin resistance 同步變動。

GDF3 也可使用 ALK7 相關受體系統，但功能與 Activin E 相反：加入 mouse adipocytes、human adipocytes 或 primary human adipose tissue 都會增加 lipolysis。在 ALK7／SMAD2/3 reporter assay 中，Activin E 約使訊號提高 **6 倍**，加入 GDF3 後訊號被阻斷。GDF3 overexpression 增強 adrenergic-stimulated lipolysis，也使 Activin E 無法再抑制 lipolysis；GDF3 knockdown 則降低 lipolysis。

因此，講者把 Activin E 視為從 liver 送往 adipose tissue 的保護訊號，把 GDF3 視為 obesity 時升高、限制 Activin E signaling 的功能性 antagonist。這個模型同時受到 reporter、gain/loss-of-function 與受體結合資料支持，但「競爭」的完整複合體動力學仍比單一線性箭頭更複雜。

### Postnatal Gdf3 knockout 驗證 liver–adipose 軸

因 GDF3 對 embryonic development 很重要，團隊使用 Gdf3-floxed／inducible Rosa-Cre，在小鼠已接受 HFD 後才刪除 Gdf3，避開發育表型。刪除後體重與 body composition 沒有改變，但 basal 與 isoproterenol-stimulated lipolysis 都下降，符合 Activin E gain-of-function 的預期。

機制上，SMAD2/3 signaling 抑制 PPARγ-dependent β-adrenergic receptor transcription，後續 PKA phosphorylation 下降；加入 cAMP analog 可以繞過 receptor 恢復 lipolysis，表示細胞內 machinery 仍完整，主要改變在 receptor expression。HFD 下，Gdf3 knockout liver 的 H&E 與 Sirius Red 外觀較佳，與脂肪酸溢流減少的模型一致；但投影片原始定量不在目前 child slide view 中，因此不額外宣稱精確 fibrosis effect size。

在 postnatal Gdf3 knockout 加 Inhbe knockdown 的組合中，缺少 Activin E 後，Gdf3 deletion 不再降低 in-vivo lipolysis，也不再改善 hepatic triglycerides 與 serum insulin。這支持 GDF3 主要透過限制 Activin E 發揮作用，但講者將其稱為「相當好的證據」，而不是宣稱所有 GDF3 生物效應都已被唯一機制解釋。

### Bimagrumab 顯示能量去向可改變同一 lipolysis 訊號的結果

**Bimagrumab** 是 neutralizing antibody，阻斷 ACVR2A/ACVR2B；這些受體既參與 myostatin signaling，也支援 Activin E–ALK7 signaling。小鼠接受治療約兩週，muscle mass 增加約 **4 g／10%**，Gdf3 control 與 knockout 相近。特別的是，Gdf3 knockout 加 Bimagrumab 出現選擇性 fat-mass loss，control 因 muscle gain 而增加總體重，knockout 則大致 weight neutral。

indirect calorimetry 顯示 knockout 組 energy expenditure 小幅上升、food intake 明顯下降，尤其 light photoperiod 呈 negative energy balance。Bimagrumab 阻斷 Activin E signaling 會增加 lipolysis；在此組合中，講者推測釋放的能量被快速增長的 muscle 使用，因此 liver outcome 與單純 Inhbe loss 不同。這是資料支持的整體解釋，但能量流向仍不等於已逐分子證明。

### 重新解讀 INHBE genetics：較低 WHR 不等於直接預防 T2D

INHBE loss-of-function 與 WHR 的關聯非常強，約 **p=10⁻¹⁰**；但與 T2D protection 的關聯遠弱得多。以 age、sex、BMI 校正後，INHBE 的 T2D p-value 約 **0.015**，遠未達 GWAS 常用的 10⁻⁶ 至 10⁻⁸ 門檻；再把較低 WHR 納入，連 nominal significance 也消失。對 red-blood-cell production 的校正也會削弱訊號。

因此，遺傳資料支持的是 INHBE loss 可改變脂肪分布，卻沒有證明其本身直接預防 T2D。Banks 博士的結論很明確：健康狀態下，liver-derived Activin E 透過 ALK7/ACVR2A/2B 抑制 adipose lipolysis；obesity 時 ALK7 減少、GDF3 增加，使保護訊號受阻，free-fatty-acid flux 與 liver fat 上升。基於目前 mouse data，他不贊成把全身性抑制 Activin E 當成理所當然安全的減重策略；但人類臨床風險仍需試驗直接驗證。

### 現場問答

關於 obesity 的 catecholamine resistance，講者同意 Activin pathway 很可能參與，因它直接調控 β-adrenergic receptor expression，與 Alan Saltiel 團隊提出的機制一致。

Daniel A. Dumesic 問不同 fat depots 與 sex steroid 是否會改變作用。Activin E 進入循環，理論上可到達各 depot，但 ALK7 expression 在 depot 間差異很大，所以 lipolysis response 也可能不同；human depot data 仍有限。Gdf3 knockout 的雌雄表型大致相似，雌鼠因 HFD weight gain 與 insulin resistance 本來較少，改善幅度也較小，目前未見強烈 sexual dimorphism。

被問到是否有直接 receptor-binding 證據時，講者回答 Thomas B. Thompson 團隊已用 surface plasmon resonance（SPR）顯示 GDF3 與 Activin E 都能以相近 affinity 結合相同 type II receptors；配體先結合 type II receptor，再招募 type I receptor ALK7。這支持共享受體與功能性拮抗模型，但演講未展示完整結構或所有結合參數。

最後，Carolyn Cummins 問 GDF3 來源。講者指出 GDF3 主要在 adipose tissue 表達，量很低，single-nucleus dataset 幾乎看不到，bulk RNA-seq 或 qPCR 才能測得；macrophage populations 也可見訊號。就本演講機制而言，團隊目前把它視為 adipose system，但尚未把單一細胞來源定為唯一答案。