# 年度核受體與訊號傳遞進展（Year in Nuclear Receptors and Signaling）

- **會議／場次：** ENDO 2026／YI03 — Year In Nuclear Receptors
- **短講：** YI03
- **講者：** Scott M. Dehm

## 整理稿

### 從追思到奧斯卡：用一場頒獎典禮回顧核受體年度進展

主持人先介紹 Scott M. Dehm：他是 University of Minnesota 實驗醫學與病理學教授，並擔任 Masonic Cancer Center 的 Apogee Enterprises Chair in Cancer Research。Dehm 以「核受體與訊號傳遞奧斯卡獎」串起整場演講，將內容分為追思（In Memoriam）、轉譯研究獎、基礎研究獎與紅地毯趨勢。投影片也明白揭露，題目選擇必然帶有講者偏好，而且演講廣度遠超過任何一位研究者能完全掌握的範圍；這是一場帶有個人觀點的年度導覽，不是系統性文獻回顧。

### 追思四位巨擘：現代核受體生物學的共同語言

**Bert O'Malley** 以 estrogen 處理雛雞輸卵管，顯示新生 RNA 的變化早於蛋白質改變，奠定「類固醇荷爾蒙藉受體改變轉錄」的核心概念。他也率先選殖 steroid-receptor coactivator，說明受體必須招募 coregulator 才能連結 RNA polymerase II；其 ligand-independent activation 研究則解釋，癌細胞即使缺乏配體，仍可能透過訊號傳遞重新活化 AR 或 ER，造成內分泌治療抗藥性。

**Pierre Chambon** 選殖 estrogen receptor，並由 ER 與 glucocorticoid receptor 的比較提出核受體 A–F 模組化功能域：C 區為帶有 zinc fingers 的 DNA-binding domain，E/F 區主要構成 ligand-binding domain。他也選殖 retinoic acid receptor，確立不同核受體共享「配體結合、DNA 結合、轉錄活化」的框架，以及 **AF-1、AF-2** 兩個 transcriptional activation functions。

**Étienne-Émile Baulieu** 因發展 progesterone receptor antagonist **mifepristone（RU-486）**而聞名，也研究 DHEA-S 隨年齡下降及補充後的生理變化。講者強調，他尋找非腎上腺類固醇來源的工作，推進了 allopregnanolone、pregnenolone sulfate 等 neurosteroids 的概念。

**David Mangelsdorf** 則開創「**reverse endocrinology**」：先從序列與結構找到 orphan nuclear receptor，再反向尋找配體。LXR–oxysterol、FXR–bile acid 的配對讓膽汁酸從「消化用 detergent」轉變為訊號分子；PXR 寬鬆的 ligand-binding pocket 可感測多種 xenobiotics，並誘導 **CYP3A4** 等解毒路徑；核受體調控的 FGF19、FGF21 又把肝臟訊號延伸成跨器官的 endocrine communication。

### 最佳轉譯長片：五項 phase 3 試驗

講者先談 **FINEARTS-HF**。在 mildly reduced 或 preserved ejection fraction 的 heart failure 中，aldosterone 活化 mineralocorticoid receptor（MR）後會推動發炎與纖維化。非類固醇 MR antagonist **finerenone** 相較 placebo，降低 total worsening heart-failure events 與 cardiovascular death 的複合負擔。這項結果說明，從 MR 的基本機制出發，確實能找到以往治療選擇有限族群的轉譯標靶。

**MAESTRO-NASH** 以 liver-selective thyroid hormone receptor beta（THR-β）agonist **resmetirom** 治療 NASH／MASH。THR-β 活化可促進脂質分解、線粒體功能與膽汁酸代謝；試驗中兩個劑量都提高「NASH resolution 且 fibrosis 不惡化」的比例，並在部分患者達到 fibrosis 至少改善一級、NAFLD activity score 不惡化。講者並指出 resmetirom 已進入臨床使用。

**VERITAC-2** 評估 ER-targeting PROTAC **vepdegestrant**。這個雙功能分子招募 cereblon E3 ligase，使 ER 被蛋白酶體降解；其重要臨床脈絡是 **ESR1 D538G、Y537S** 等突變造成 constitutive ER activity 與內分泌抗藥。整體 intention-to-treat population 並未優於 fulvestrant，但 ESR1-mutated subgroup 的 median progression-free survival 為 **5.0 vs 2.1 months，HR 0.58（95% CI 0.43–0.78），p<0.001**，因此不能把 subgroup benefit 外推到所有患者。

**ROSELLA** 源自 glucocorticoid receptor（GR）可保護 ovarian-cancer cells、降低 chemotherapy-induced apoptosis 的觀察。選擇性 GR antagonist **relacorilant** 加 nab-paclitaxel，在 platinum-resistant ovarian cancer 中相較 nab-paclitaxel alone 改善 overall survival；投影片顯示 median OS **16.0 vs 11.9 months，HR 0.65，p=0.0004**。

**PROTEUS** 則把 AR antagonist **apalutamide** 提前到 high-risk localized prostate cancer 的 perioperative setting，在 surgery 前後搭配 androgen-deprivation therapy（ADT）。病理完全反應或 minimal residual disease 為 **94/1,057（8.9%）vs 10/1,052（1.0%）**，odds ratio **10.17（95% CI 5.27–19.64）**；metastasis-free survival 的 distant metastasis or death HR 為 **0.80（95% CI 0.67–0.96）**。講者認為這可能改變實務，但同時提醒，MFS 是 overall survival 的 surrogate，當下尚不能宣稱已證實 OS benefit。

<u>Slides 延伸補充：講者用一張概念性表格把 target population、endpoint gain 與全球影響相乘，估算 FINEARTS-HF 120,000 person-years of life、MAESTRO-NASH 600,000 person-years without liver decompensation、PROTEUS 350,625 person-years without metastasis、VERITAC-2 43,750 person-years without progression，以及 ROSELLA 44,416 person-years of life。VERITAC-2 的投影片目標人口是 **150,000**，不是 raw 稿誤寫的 1,500,000；這些是講者的 population-level extrapolation，不等於各試驗直接量得的總存活效益。</u>

因此，這一獎項沒有只選一個藥，而是頒給整個 nuclear-receptor field：基礎機制、藥物設計與臨床試驗在近一年半內形成了可見的連續鏈條。

### 最佳真人短片：誰限制 RXR heterodimer 的染色質結合？

Liza Dahal、Xavier Darzacq 團隊以 live-cell single-molecule tracking（SMT）與 proximity-assisted photoactivation（PAPA），研究 RXR 與伙伴形成 heterodimer 的 stoichiometry。以 RARα–RXR 為例，增加 RXR 主要提高 free RXR，沒有增加 chromatin-bound heterodimer；增加 RARα 則使染色質上的 RARα–RXR 增多。這表示在此模型中，限制活性複合體數量的是特定 RXR partner，而不是 RXR 總量本身；不宜再外推成所有 RXR network 的普遍定律。

### 最佳動畫短片：PPARγ 在活化與抑制構象間移動

Brian MacTavish、Douglas Kojetin 團隊研究 PPARγ inverse agonism。Inverse agonist 並非只是競爭性阻斷，而是促使受體形成主動的 transcriptional-repression complex。研究以 NMR 追蹤 **G399**，辨認 active 與 repressive ligand-binding-domain states，再以相同 2-chloro-5-nitrobenzamide scaffold 的一系列配體調整 efficacy。

配體由強 repression 逐步移向 activation 時，與 corepressor **NCoR1** 的結合下降，與 coactivator **MED1** 的結合上升，transcriptional reporter 也呈現相同連續梯度。NMR 顯示受體不是固定在單一結構，而是在構象 ensemble 中重新分配停留時間；這提供了設計 selective nuclear-receptor modulator 的結構基礎。

### 最佳特效：AR monomer 與 dimer 的相反生物學

在 LNCaP 與 VCaP prostate-cancer cells 中，synthetic androgen **R1881** 造成 biphasic growth response：較低濃度促進增殖，較高濃度反而抑制增殖。PSA 在高 androgen dose 最明顯上升，cell-cycle genes 則在增殖最旺盛的較低劑量被活化。

講者提出的模型是：nuclear AR dimer 結合 DNA 與 coregulators，偏向 differentiation／tumor-inhibitory transcription；cytoplasmic AR monomer 則可啟動 **mTORC1**，促進 proliferation。這啟發一種尚待驗證的藥物設計方向：穩定 nuclear dimeric AR，同時壓制 cytoplasmic monomer signaling，而不是把所有 AR activity 一概視為相同。

### 最佳視覺效果：astrocyte GR 限制視覺系統可塑性

Bruno Gegenhuber、Michael Greenberg 團隊利用小鼠眼睛約在 postnatal day 14 睜開的發育窗口，比較 normal-reared 與 dark-reared animals。多組學分析顯示，光線經視覺路徑進入後，astrocytes 出現大量 GR chromatin engagement；dark rearing 時這些 GR sites 不活化。GR 對 astrocyte maturation 與 visual cortex maturation 都是必要的。

更重要的是，當視覺系統已成熟後，在 **P30–40** 的 mature astrocytes 刪除 GR，可讓細胞重新進入較具 plasticity 的狀態。這顯示 GR 控制的是可逆的成熟／可塑性切換，但資料來自小鼠發育模型，不能直接等同於成人神經系統的治療策略。

### 最佳改編劇本：AR amplification 搬到 ecDNA

Dehm 團隊發現，部分 advanced prostate cancers 的 **AR amplification** 不在染色體，而位於 extrachromosomal circular DNA（**ecDNA**）。ecDNA 結構不穩定、分配方式不同，可同時增加 AR copy number、rearrangements 與 protein diversity，包括 AR-V7 等 variants。

在 Felix Feng 帶領之 West Coast Stand Up To Cancer cohort 的 80 個 castration-resistant prostate cancers 中，Hi-C 與 whole-genome sequencing 顯示約三分之二仍保有 upstream AR enhancer 與 transcription start site（TSS）的區域接觸；約三分之一接觸頻率很低，並由 **AmpliconArchitect** 預測存在 AR ecDNA。正常 regional contact frequency 的腫瘤在後續使用 abiraterone／enzalutamide 時出現 OS 差異；low-contact、推定 AR ecDNA 的族群則幾乎沒有差異。這是非隨機治療比較，因此較適合視為 AR ecDNA 與 de novo resistance 的關聯訊號，而不是治療因果證明。

Alliance **A031201**（enzalutamide vs enzalutamide plus abiraterone）的 plasma ctDNA analysis 也顯示，baseline AR ecDNA signature 與約兩倍的 progression／death risk 相關。在 baseline 與 progression 都有 detectable ctDNA 的 **167** 人中，signature 由 **19/167（11.4%）**增加至 **48/167（28.7%）**，支持 AR ecDNA 會在治療壓力下被富集，並可能成為 liquid-biopsy biomarker。

### 紅地毯趨勢：五重 agonism、禁食與 breast-cancer therapy

肥胖研究的亮點是把 GLP-1R/GIPR dual agonist 與 PPARα/γ/δ pan-agonist **lanifibranor** 共軛成單一分子。概念是藉 GLP-1R-expressing cells 的偏向性遞送，降低全身 lanifibranor exposure。小鼠資料顯示，相較 GLP-1R/GIPR agonist alone，quintuple agonist 造成更大的 body-weight 與 fat-mass reduction、較低 food intake 與較佳 blood glucose；這仍是 mouse study，不能直接轉成臨床療效或安全性結論。

另一篇研究在 MCF-7 xenograft mice 比較 tamoxifen、每次 **48 hours** 的 intermittent fasting 與兩者合併。Tamoxifen 或 fasting alone 都有抑瘤效果，合併時腫瘤抑制更強。Tamoxifen 同時壓制 ER 的 protumorigenic 與 tumor-suppressive genomic programs；fasting 則讓含 PR／GR motifs 的 chromatin regions 開放，使 PR／GR 接手部分原本由 ER 維持的 tumor-suppressor transcription。Tamoxifen 加 dexamethasone 產生類似合併效果，但這支持的是機制相似性，不足以宣稱 fasting 必然經由 cortisol 上升，或 dexamethasone 能「完全複製」禁食效應。

### 現場討論：預臨床藥理學需要更可重現的共同規範

一位與會者從禁食研究延伸到 chronopharmacology：同一 antagonist 的效果可能隨給藥時間、oral gavage 操作者、交感神經壓力、腫瘤量測時段、route 與 drug half-life reporting 而改變。她建議 field-wide protocol 至少標準化並完整報告這些條件，以減少「無法重現」的爭議。

Dehm 認為建議合理，但也提到 NIH 正推動減少 animal-based models。與會者回應，降低技術雜訊正可減少所需動物數；換言之，**reproducibility 與 reduction 並非衝突，而可能是同一件事的兩面**。這段討論也為整場演講收尾：核受體研究的下一步不只有更多靶點與藥物，也包括讓基礎證據更可靠、更可比較。