BaxHTN 試驗：醛固酮合酶抑制劑 Baxdrostat 在未受控制或頑固性高血壓患者中的療效與安全性
Cardiology

BaxHTN 試驗：醛固酮合酶抑制劑 Baxdrostat 在未受控制或頑固性高血壓患者中的療效與安全性

2025-12-01

第一部分：BaxHTN III 期臨床試驗結果發表 主講：Brian Williams 教授

1. 前言與研究背景

未受控制或頑固性高血壓 (Resistant Hypertension) 的患者，其心血管疾病和不良腎臟結局的風險極高。在這些病患中，醛固酮 (Aldosterone) 的失調是驅動頑固性高血壓和相關器官損害的關鍵因素。

現有的鹽皮質激素受體拮抗劑 (Mineralocorticoid Receptor Antagonists, MRAs) 雖然可以阻斷醛固酮的受體媒介效應，但其臨床應用常因劑量依賴性的副作用（如高血鉀症）而受到限制。

本次介紹的 Baxdrostat 是一種高選擇性且強效的醛固酮合酶抑制劑 (Aldosterone Synthase Inhibitor, ASI)，其作用機制是直接抑制醛固酮的生成，而非僅僅阻斷其受體。

投影片延伸說明：

  • 高風險族群： 未受控制或頑固性高血壓患者面臨顯著增加的心血管疾病發病率、死亡率及腎臟功能惡化的風險。
  • Baxdrostat 的特性： 作為一種高選擇性、強效的醛固酮合酶抑制劑，Baxdrostat 提供了另一種調控醛固酮路徑的治療策略，理論上能更精準地降低醛固酮水平，並可能減少傳統 MRA 的部分副作用。

本項 III 期臨床試驗 (BaxHTN) 的主要目的，即是評估 Baxdrostat 在未受控制與頑固性高血壓患者中的療效與安全性。

2. 試驗設計與研究對象

本試驗設計複雜，包含多個部分以回答不同的臨床問題。本次主要報告兩個關鍵部分：

  1. 第一部分 (Part 1)： 為期 12 週的雙盲隨機分配試驗，評估主要療效終點。
  2. 第三部分 (Part 3)： 為期 8 週的隨機戒斷試驗 (Randomized Withdrawal)，評估藥效的持續性。

試驗流程：

  • 篩選期 (Screening)： 潛在受試者進行資格評估。
  • 安慰劑導入期 (Placebo Run-in)： 符合資格的患者在維持現有背景治療的基礎上，接受為期 2 週的安慰劑治療。
  • 雙盲隨機分配 (Week 0-12)： 完成導入期的患者被隨機分配至三個組別：
    • 安慰劑組 (Placebo)
    • Baxdrostat 1 mg 組
    • Baxdrostat 2 mg 組
  • 開放標籤期 (Open-label)： 第 12 週後，患者進入為期 12 週的 Baxdrostat 2 mg 開放標籤治療期，為隨機戒斷試驗做準備。
  • 隨機戒斷期 (Week 24-32)： 完成開放標籤期的患者被再次隨機分配，一組繼續接受 Baxdrostat 2 mg 治療，另一組則轉為接受安慰劑（雙盲），以評估停藥後的血壓變化。

納入與排除標準：

  • 主要納入條件：
    • 年齡 ≥ 18 歲。
    • 經診斷為 未受控制高血壓 (使用最大耐受劑量的 2 種降壓藥) 或 頑固性高血壓 (使用 ≥ 3 種降壓藥)。
    • 背景治療中必須包含一種利尿劑。
    • 隨機分配時的平均坐姿收縮壓 (Seated Systolic Blood Pressure, SBP) 介於 140-170 mmHg 之間。
    • 腎絲球過濾率 (eGFR) ≥ 45 ml/min/1.73m²。
    • 血清鉀離子濃度在正常範圍內。
  • 主要排除條件：
    • 在試驗的雙盲階段，不允許使用鹽皮質激素受體拮抗劑 (MRAs) 或保鉀型利尿劑。

3. 研究終點

  • 主要終點 (Primary Endpoint)：

    • 從基線到第 12 週，坐姿辦公室收縮壓的變化。
    • 本研究具有 98% 的統計檢定力 (power) 來檢測出 6 mmHg 的血壓差異。

  • 關鍵次要終點 (Key Secondary Endpoint)：

    • 在第 24 至 32 週的隨機戒斷期間，坐姿收縮壓的變化。

  • 探索性終點 (Exploratory Endpoints)：

    • 血清醛固酮濃度的變化。
    • 24 小時動態血壓監測 (Ambulatory Blood Pressure Monitoring, ABPM) 的變化。

  • 安全性終點 (Safety Endpoints)：

    • 不良事件 (Adverse Events, AEs)、生命徵象、實驗室數據，特別關注高血鉀症。

4. 試驗結果

4.1 患者分佈與基線特徵 共篩選了超過 2500 名患者，最終有 796 名患者被隨機分配，其中 794 名至少接受了一劑藥物，構成了完整的分析集。

  • 患者組成：

    • 73% 為頑固性高血壓，27% 為未受控制高血壓。
    • 62% 為男性，平均年齡 61 歲。
    • 種族分佈：63% 白人、26% 亞洲人、7% 黑人。
    • 地理分佈廣泛，涵蓋美洲 (27%)、歐洲 (43%) 及亞太/中東/非洲 (30%)，確保了結果的全球代表性。

  • 基線臨床特徵：

    • 各組間特徵相似。
    • 平均辦公室血壓為 149 / 87 mmHg。
    • 平均背景用藥數量為 3 種。
    • 幾乎所有患者 (99.6%) 都在使用利尿劑，90% 使用 ACEi/ARB，70% 使用鈣離子通道阻斷劑，34% 使用乙型阻斷劑。
    • 合併症方面，52% 的患者有肥胖，38% 患有糖尿病。

4.2 主要終點：12 週血壓變化

  • 安慰劑組： 血壓出現了溫和的下降，這在頑固性高血壓試驗中是常見現象，但本試驗的安慰劑效應相對較小。
  • Baxdrostat 1 mg 組： 收縮壓出現非常顯著的下降。
  • Baxdrostat 2 mg 組： 收縮壓下降幅度在數值上更大。

數據細節 (經安慰劑校正後)：

  • Baxdrostat 1 mg： 坐姿收縮壓平均降低 8.7 mmHg (p < 0.0001)。
  • Baxdrostat 2 mg： 坐姿收縮壓平均降低 9.8 mmHg (p < 0.0001)。

投影片數據補充： 從基線到第 12 週，各組收縮壓的最小二乘法平均 (LSM) 變化值為：

  • 安慰劑組：-5.8 mmHg
  • Baxdrostat 1 mg 組：-14.5 mmHg
  • Baxdrostat 2 mg 組：-15.7 mmHg

4.3 次族群分析 在所有預先設定的次族群中（包括年齡、性別、種族、未受控制或頑固性高血壓組別等），Baxdrostat 的降壓效果表現出驚人的一致性，沒有任何證據顯示特定族群的反應存在異質性。這再次驗證了醛固酮假說的廣泛適用性。

4.4 次要終點：隨機戒斷試驗 (第 24-32 週)

  • 在第 24 週時，持續接受 Baxdrostat 2 mg 治療的患者，其收縮壓已降至 133 mmHg。
  • 隨後，他們被隨機分配：
    • 戒斷組 (轉為安慰劑)： 8 週後，血壓僅溫和回升 1.4 mmHg。
    • 持續治療組 (繼續使用 Baxdrostat 2 mg)： 血壓進一步下降 3.7 mmHg (p=0.0016)。
  • 重要發現：
    1. 藥效的緩慢消退 (Slow offset of effect)： 停藥後血壓回升幅度非常小，顯示其效果並非短暫的「藥在有效，藥停無效」。
    2. 持續的降壓效果： 在持續治療的患者中，降壓效果一直持續到第 32 週，顯示了其長期療效。

4.5 探索性終點

  • 血清醛固酮濃度：

    • Baxdrostat 1 mg 組：醛固酮水平下降 60%。
    • Baxdrostat 2 mg 組：醛固酮水平下降 65%。
    • 在隨機戒斷期間，持續用藥組的醛固酮抑制效果維持在 60% 以上；而停藥組即使在 8 週後，其醛固酮水平也僅溫和回升，並未回到試驗開始時的基線水平。

  • 24 小時動態血壓監測 (ABPM)：

    • 此為一項嵌入在主試驗中的小型研究，結果非常顯著。
    • 安慰劑組幾乎沒有血壓變化。
    • 24 小時平均收縮壓 (經安慰劑校正後)：
      • Baxdrostat 1 mg 組：降低約 15 mmHg。
      • Baxdrostat 2 mg 組：降低約 17 mmHg。
    • 夜間收縮壓 (Nighttime SBP)： 同樣觀察到顯著的降低，這與 Baxdrostat 的長效作用時間一致。

4.6 安全性數據

  • 不良事件大多為輕度。
  • 未報告任何腎上腺功能不全 (Adrenal Insufficiency) 的案例。
  • 與安慰劑組相比，Baxdrostat 組在數值上較常見的不良事件包括：高血鉀症、低血鈉症、低血壓、肌肉痙攣和頭暈。
  • 關於鉀離子：
    • 經確認的血鉀濃度 > 6.0 mmol/L 的發生率很低，在 1 mg 和 2 mg 組中均約為 1%。
    • 因高血鉀症而由醫師決定停藥的比例也令人安心地非常低。

5. 結論

  1. 在未受控制與頑固性高血壓的患者中，每日一次添加 Baxdrostat (1 mg 或 2 mg) 於背景治療，能在 12 週後達成經安慰劑校正後 8.7 mmHg 和 9.8 mmHg 的坐姿收縮壓顯著降低。
  2. Baxdrostat 的降壓反應在所有預設的次族群中均保持一致。
  3. 其療效可持續長達 32 週。
  4. 藥物能顯著降低 24 小時及夜間的動態血壓。
  5. 總體而言，Baxdrostat 耐受性良好，未出現非預期的副作用，且嚴重高血鉀症的發生率令人安心地低。

第二部分：試驗評論與未來展望 (主講：Thomas Gusik 教授 & Brian Williams 教授)

1. 試驗的臨床意義 (Thomas Gusik 教授)

頑固性與未受控制高血壓是高血壓門診中面臨的最大挑戰。這些患者即使使用了三、四、五種藥物，血壓仍無法達標，心血管風險極高。而醛固酮正是此病理過程的核心，它驅動鈉離子滯留、血管硬化及其他心血管損傷機制。

BaxHTN 試驗為我們帶來了三個主要的臨床訊息：

  • 療效 (Efficacy)：

    • Baxdrostat 在已經接受強度治療（中位數 3 種藥物、99% 使用利尿劑、90% 使用 ACEi/ARB）的患者基礎上，仍能額外提供 9-10 mmHg 的顯著降壓效果。這證明了它是一種在現有標準治療之上，仍具臨床意義的新型藥物。

  • 安全性 (Safety)：

    • 生化指標的變化（鉀離子上升、鈉離子下降、腎功能短暫下降）主要發生在治療初期的前兩週，這些都是鹽皮質激素路徑阻斷劑的預期效應。
    • 重要的是，因高血鉀症導致的停藥率很低。這提示我們，雖然需要在使用前後監測實驗室數據，但其風險是可控的。

  • 持久性 (Durability)：

    • 這是本試驗最有趣的發現。 在戒斷期，停藥後血壓僅出現極小的反彈。這非常耐人尋味，因為它表明這並非單純的「藥物開關效應」(drug-on, drug-off)，而是可能重設 (resetting) 了某些生理或病理生理機制，例如鈉離子的處理能力或其他機制。
    • 這顯示我們面對的是一種不僅能有效降壓，更能改變潛在疾病軌跡的藥物。

2. 未來的問題與展望 (Gusik 教授提問，Williams 教授回應)

問題 1：在現有的 ABCD 降壓治療框架中，Baxdrostat 未來將被置於何處？

  • Williams 教授回應：
    • 本試驗的結果支持一個觀點：醛固酮在更廣泛的高血壓患者群體中扮演著比我們以往所認知更重要的角色。
    • 長期以來，許多被稱為「原發性高血壓」的病例，其根本原因很可能與鹽分處理異常及鈉敏感性有關，而醛固酮正是鹽敏感性的主要調節者。
    • 因此，Baxdrostat 不僅對頑固性高血壓有效，對一般難治性高血壓也同樣有效。
    • 預測其臨床應用路徑： 初期，它將被用於這些最難治療的患者。但隨著臨床醫師開始使用並意識到其高效性，它很可能會逐漸往更早期的治療線路移動。Baxdrostat 可能就是我們一直在尋找的、連接原發性高血壓病理機制的「缺失環節 (missing link)」。

問題 2：BaxHTN 試驗的結果如何在全球不同患者群體和醫療環境中應用？

  • Williams 教授回應：
    • 由於這是一項全球性研究，成功招募了來自世界各地的患者，因此其結果具有非常好的普遍代表性。
    • 次族群分析數據顯示，所有群體都對治療有反應，沒有任何特定群體反應更好或更差。
    • 這對醫師是個好消息，因為他們喜歡能對所有病人都有效的藥物。
    • 這對患者也是個好消息，因為這提供了一個改善目前治療困境的機會。