第二部分：深度案例剖析 — 缺血性心臟病合併高三酸甘油酯血症患者
1. 致動脈粥樣硬化的證據總體觀
動脈粥樣硬化的發生是多重因素共同作用的結果。雖然傳統上我們非常關注低密度脂蛋白 (LDL)，但現今臨床上更普遍的問題來自於殘餘脂蛋白 (Remnants)。
- LDL 的角色：不良的生活方式，特別是攝取大量飽和脂肪，會導致 LDL 水平升高，進而引起膽固醇在動脈壁的沉積，形成早期的動脈粥樣硬化。
- 殘餘脂蛋白 (Remnants) 的角色：這類脂蛋白同時富含膽固醇和三酸甘油酯，其水平升高主要由當前的肥胖流行趨勢所驅動。
- 雙重致病機制：
- 膽固醇沉積：與 LDL 類似，殘餘脂蛋白會將膽固醇帶入動脈壁。
- 局部發炎：殘餘脂蛋白中的三酸甘油酯在動脈內膜被降解，釋放出游離脂肪酸，進而引發局部發炎反應，加劇動脈粥樣硬化的進程。
- 雙重致病機制：
- 疾病進展：隨著疾病進展，發炎反應會更嚴重，最終可能導致斑塊破裂、侵蝕和血栓形成，引發心肌梗塞、中風等心血管事件。
- 脂蛋白(a) [Lp(a)] 的角色：Lp(a) 的致病機制可能與上述兩者不同。它可能不是動脈粥樣硬化斑塊形成的主要驅動者，而是在斑塊破裂或侵蝕後扮演關鍵角色。
- 由於 Lp(a) 與纖維蛋白溶酶原 (plasminogen) 具有同源性，它可能會干擾纖維蛋白溶解過程，從而使血栓變得更大、更穩定，導致更嚴重的臨床事件。
2. 2019/2025 指引中關於高三酸甘油酯血症的建議
針對高三酸甘油酯血症，2019 年的指引提供了一些建議，而在 2025 年的更新中，我們對其進行了審視與微調。
- Statin 優先 (維持不變)：
- 對於三酸甘油酯 > 2.3 mmol/L (200 mg/dL) 的高風險個體，Statin 仍是降低心血管風險的第一線推薦用藥 (Class I, Level B)。
- Omega-3 脂肪酸 (建議更新)：
- 對於使用 Statin 後三酸甘油酯仍介於 1.5 - 5.6 mmol/L (135-499 mg/dL) 的高風險或極高風險患者，2019 年指引建議「可考慮」使用 n-3 PUFA。
- 2025 年更新：由於 STRENGTH 試驗（使用另一種 omega-3 脂肪酸組合）的陰性結果，我們明確指出，目前的證據僅支持 Icosapent Ethyl (IPE) (每日 2g，分兩次服用)，而非所有高劑量 omega-3 脂肪酸 (Class IIa, Level B)。
- Fibrate 類藥物 (維持不變)：
- 在初級預防中，對於已達 LDL-C 目標但三酸甘油酯仍 > 2.3 mmol/L 的患者，「可考慮」併用 Fenofibrate 或 Bezafibrate (Class IIb, Level B)。
- 在次級預防中（高風險患者），同樣條件下，「可考慮」併用 Fenofibrate 或 Bezafibrate (Class IIb, Level C)。
為何維持 Fibrate 的建議？PROMINENT 試驗的解讀
許多人可能會質疑，鑑於 PROMINENT 試驗的陰性結果，為何我們仍保留 Fibrate 的建議？
PROMINENT 試驗結果：
- 該試驗比較了 Pemafibrate 與安慰劑，結果顯示兩組在主要心血管事件的累積發生率上完全沒有差異 (HR: 1.03, p=0.67)。
- 然而，深入分析其血脂變化可以解釋這個結果：
- 雖然 Pemafibrate 使三酸甘油酯和殘餘脂蛋白膽固醇降低了 26%（殘餘膽固醇約下降 7 mg/dL）。
- 但它同時使 LDL-C 上升了 10 mg/dL，非 HDL-C 上升了 3 mg/dL，且 ApoB 也略微上升了 5 mg/dL。
這意味著，Pemafibrate 治療後的整體血脂圖譜實際上是更具致動脈粥樣硬化性的，這解釋了為何沒有臨床益處。這與過去所有 Fibrate 試驗的次分析結果（在高三酸甘油酯亞組中均顯示益處）截然不同。因此，我們決定保留原有的建議。
3. 案例研究：55 歲缺血性心臟病合併重度高三酸甘油酯血症
- 基本情況：55 歲肥胖男性 (BMI 30.2 kg/m²)，患有缺血性心臟病，因經高強度降血脂治療後血脂仍持續異常而轉診至血脂專科門診。
- 病史：無心血管疾病或胰臟炎家族史，從不吸菸，無規律運動，每日飲酒 1-2 單位。
- 理學檢查：無眼、皮膚或肌腱處的膽固醇/三酸甘油酯沉積跡象。
初次空腹血脂檢測 (未用藥前)：
- 總膽固醇：10.6 mmol/L (410 mg/dL)
- 三酸甘油酯 (TG)：17.1 mmol/L (1505 mg/dL) (參考值 < 1.7)
- HDL-C：0.96 mmol/L (37 mg/dL)
- LDL-C：2.5 mmol/L (97 mg/dL)
- 殘餘膽固醇 (Remnant-C)：7.1 mmol/L (274 mg/dL) (參考值 < 0.8)
- 非 HDL-C：9.6 mmol/L (371 mg/dL) (參考值 < 3.8)
- Lp(a)：正常
- ApoB：偏低
臨床困境：胰臟炎 vs. 動脈粥樣硬化風險
當醫生看到如此高的三酸甘油酯時，第一反應通常是擔心急性胰臟炎的風險。然而，動脈粥樣硬化心血管疾病 (ASCVD) 的風險同樣巨大，甚至更為普遍。
哥本哈根世代研究數據： 在一項包含約 11.6 萬人的研究中，三酸甘油酯水平越高，急性胰臟炎和心肌梗塞的風險都隨之升高。然而，在整個世代中，急性胰臟炎事件僅有 434 例，而心肌梗塞事件則高達 3,942 例，是前者的近十倍。這強調了對於這類患者，ASCVD 是更重大的臨床挑戰。
致病機轉：
- 胰臟炎：巨大的乳糜微粒 (Chylomicrons) 可能直接對胰臟造成影響，或其分解後的游離脂肪酸在胰臟局部引發強烈發炎。
- ASCVD：殘餘脂蛋白攜帶的膽固醇導致泡沫細胞形成，進而引發動脈粥樣硬化。
4. 病例進展與治療
- 初始治療：患者接受了飲食衛教，並開始服用 Atorvastatin 80 mg/天 和 Gemfibrozil（因在丹麥這是唯一可用的 Fibrate 藥物）。
- 治療後血脂：
- LDL-C 降至 1.8 mmol/L (70 mg/dL)，已達標。
- 但 TG 仍高達 9.0 mmol/L (800 mg/dL)。
- 殘餘膽固醇仍高達 6.4 mmol/L (250 mg/dL)。
- 其他發現：患者肝指數持續升高，超音波顯示肝臟脂肪變性 (steatosis) 及早期纖維化跡象。
臨床決策的挑戰 (現場投票)
面對這樣 TG 仍高達 9.0 mmol/L 的患者，下一步該如何治療？
- 選項包括：加強 LDL-C 治療 (Ezetimibe, PCSK9i)、使用 Volanesorsen、GLP-1 RA、Fibrate 或 Icosapent ethyl。
- 現場投票結果分散，顯示了醫生們在面對這類複雜病例時的不確定性和治療選項的缺乏，這凸顯了對新型降三酸甘油酯藥物的巨大未滿足需求。
5. 新興的降三酸甘油酯療法
針對嚴重高三酸甘油酯血症及家族性乳糜微粒血症症候群 (FCS)，已有新藥問世，主要目標是預防急性胰臟炎。
- Volanesorsen (ApoC-III 抑制劑，反義寡核苷酸 ASO)：
- 2025 指引新建議：對於 TG > 8.5 mmol/L (750 mg/dL) 且因 FCS 導致的患者，應考慮使用 Volanesorsen 以降低 TG 和胰臟炎風險 (Class IIa, Level B)。
- 臨床試驗顯示，可使 TG 降低 77%，胰臟炎風險降低 83%。已在歐盟獲批，但因血小板減少的副作用未在美國獲批。
- Olezarsen (ApoC-III 抑制劑，ASO)：
- 為第二代藥物，試驗顯示 TG 降低 33%，胰臟炎風險降低 88%。已在美國獲批，歐盟審查中。
- Plozasiran (ApoC-III 抑制劑，siRNA)：
- 試驗顯示 TG 降低 60%，胰臟炎風險降低 83%。美歐均在審查中。
6. 另一個更常見的臨床情境 (現場投票)
如果同一個病人，TG 不是 9.0，而是 3.0 mmol/L (264 mg/dL)，殘餘膽固醇 1.4 mmol/L，LDL-C 1.8 mmol/L，該如何處理？
- 這是一個更貼近日常臨床的案例。現場投票結果依然分散，反映出在中度高三酸甘油酯血症的處理上，臨床醫師仍面臨選擇困難。
7. 未來展望與總結
未來有多種新型藥物正在開發中，它們通過抑制 ANGPTL3、ANGPTL4、ApoC-III 或作為 FGF21 類似物，能夠非常有效地降低三酸甘油酯和殘餘膽固醇（降幅可達 50-90%），甚至能改善肝臟脂肪堆積。我們迫切需要這些藥物完成第三期臨床試驗，以填補目前的治療空白。
8. 討論與進一步思考 (Q&A 摘要)
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為何 TG 未被納入 SCORE2 風險評估模型？
- 風險模型的開發是歷史性的演進，從總膽固醇到 LDL-C，再到非 HDL-C。理想上，未來的風險模型應直接納入三個主要的致病因子：LDL-C、殘餘膽固醇 (Remnant-C) 和 Lp(a)。目前指引雖然沒有將 TG 納入 SCORE2，但已將肥胖等情況列為風險修飾因子，並有獨立的章節建議如何處理高 TG。
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如何看待 Icosapent Ethyl 的角色？
- 其主要心血管保護機制可能並非來自於降低 TG。它的推薦是基於 REDUCE-IT 試驗的結果，而該試驗的受試者是「合併高 TG」的族群。
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臨床實踐的建議 — 殘餘膽固醇的計算
- 非 HDL-C 是捕捉整體風險的簡單方法，在非空腹狀態下同樣有效。
- 更進一步的建議是，應推動臨床檢驗實驗室在血脂報告中常規計算並列出「殘餘膽固醇」（總膽固醇 - HDL-C - LDL-C）。這項計算不增加任何成本，卻能讓臨床醫生更直觀地注意到 LDL-C 正常但殘餘脂蛋白升高的風險，這對於溝通和治療決策非常有幫助。
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關於終身風險 (Lifetime Risk) 的評估
- 對於年輕的血脂異常患者，評估終身風險比 10 年風險更有意義，類似於吸菸的「包-年」概念。雖然這是未來的方向，但指引的修訂過程非常嚴謹且緩慢，本次重點更新的範疇有限，無法納入全新的概念。