Divergent Exocrine Pancreatic Trajectories in Children Progressing to Stage 1 vs. Stage 3 Type 1 Diabetes

講者與研究背景

本段演講由前一位講者自然銜接介紹 Dr. Brittany Bruggeman。她是佛羅里達大學（University of Florida）的兒童內分泌科醫師，同時也是第一型糖尿病（type 1 diabetes, T1D）的 physician-scientist。本次主題聚焦於：在兒童從前臨床階段進展至 stage 1 或 stage 3 T1D 的過程中，外分泌胰臟（exocrine pancreas）是否呈現不同的軌跡。

此演講屬於 ADA Scientific Sessions「Beyond A1c: New Ways to Measure Disease Progression in Early-Stage Type 1 Diabetes?」主題下的報告，題目為「Divergent Exocrine Pancreatic Trajectories in Children Progressing to Stage 1 vs. Stage 3 Type 1 Diabetes」。

她先揭露研究相關利益：機構接受來自 GentiBio 與 MannKind 的研究資助。她也特別提醒，這些資料仍屬未發表（unpublished data），希望聽眾不要擅自使用；若希望進一步討論，可透過她提供的 LinkedIn QR code 聯繫。

為什麼要研究 T1D 中的外分泌胰臟？

在進入研究結果之前，講者先建立研究問題的歷史脈絡。

一般在臨床與研究上談到第一型糖尿病時，多半會把它理解為一個胰島（islets）疾病：自體免疫攻擊胰島 β 細胞，逐步造成胰島素分泌缺乏，最後發展為臨床糖尿病。也就是說，我們習慣用胰島自體抗體、血糖變化、C-peptide 等指標去描述 disease progression。

然而，這種「T1D 主要是 endocrine pancreas 疾病」的框架，其實並不完整。過去超過一百年以來，病理學家一直觀察到：在 T1D 中，異常並不只存在於內分泌胰臟（endocrine pancreas），外分泌胰臟也有變化。只是長久以來，主流想法認為這些外分泌胰臟變化是糖尿病發生後的次發現象，也就是糖尿病造成的後果，而不是疾病路徑的一部分，因此這些現象曾經被相對忽略。

一個重新引起關注的關鍵發現來自 2012 年。講者提到她的 mentor 之一 Dr. Martha Campbell-Thompson 在 nPOD pancreas organ donor 資料中發現：胰島自體抗體陽性、但血糖仍正常的捐贈者，其胰臟重量顯著低於對照組，大約小了 20%。這代表在尚未出現 dysglycemia、甚至尚未進展到臨床 T1D 之前，胰臟整體或外分泌組織可能已經存在異常。

這項發現使研究界重新思考：外分泌胰臟改變可能不是單純的「糖尿病後果」，而可能是 T1D pathophysiology 的一部分。

研究目的：TEDDY cohort 中前臨床 T1D 的外分泌胰臟自然史

本研究的核心目標是：在 TEDDY cohort 中，描述兒童於前臨床第一型糖尿病期間，外分泌胰臟功能下降的自然史。

研究團隊使用的主要指標是 fecal elastase / FE-1（糞便彈性蛋白酶）。這是臨床上最常用來評估外分泌胰臟功能不足（exocrine insufficiency）的檢測之一。

講者將研究問題整理成三個層次：

外分泌胰臟功能障礙是否在胰島自體免疫（islet autoimmunity）出現前就已經開始？
這是她稱為比較 provocative 的問題，因為若答案是肯定的，就表示外分泌胰臟變化可能早於傳統 T1D staging 所捕捉到的免疫標記。
早期快速進展至 stage 3 T1D 的兒童，是否與只進展到 stage 1、但沒有快速進入 stage 3 的兒童不同？
也就是說，外分泌胰臟軌跡是否可區分「快速臨床進展」與「較慢或暫時停留在自體免疫階段」的 phenotype。
fecal elastase 是否能作為預測 T1D 進展的 biomarker？
這是講者本人最感興趣的問題。她開玩笑說，自己之所以有機會主導這個計畫，是因為願意分析超過 4,500 個 stool samples。

研究設計：TEDDY nested case-control study 與兩個 cohort

研究團隊在 TEDDY cohort 中進行 nested case-control study，並建立兩個不同的 cohort。

Cohort A：非常早期進展至 stage 3 T1D 的兒童

Cohort A 包含在 4 歲以前即發展為 stage 3 T1D 的兒童。這一群是非常早期的 clinical progressors，也就是很快就從自體免疫階段進展到臨床糖尿病。

對照組則依照年齡與 stool collection date 進行配對。

Cohort A 總共有 122 名 case/control 受試者；表格呈現 case 與 control 各 61 名。每位受試者平均有 19 個 longitudinal stool samples。

Cohort B：進展至 stage 1，但未在 6 歲前發展 stage 3

Cohort B 包含發展為 stage 1 T1D 的兒童，也就是胰島自體抗體陽性，但在 6 歲以前沒有發展為 stage 3 T1D。講者強調，他們設計 Cohort B 的目的，是盡可能隔離出「autoimmunity without dysglycemia」的狀態；這些兒童後來仍可能發展為 stage 3，但不是在早期快速發生。

Cohort B 總共有 104 名 case/control 受試者，每位受試者平均有 23 個 longitudinal samples。

兩個 cohort 合計分析 4,718 個 stool samples。

FE-1 測量自 baseline 開始，baseline 約在 3 個月大左右。
在 Cohort A 中，FE-1 追蹤到 stage 3 T1D；在 Cohort B 中，則追蹤到 stage 1 T1D 之後一年。

研究團隊的假設包括：

在 Cohort A 這些早期 stage 3 progressors 中，FE-1 會在 stage 1 T1D 之前就已經下降。
FE-1 下降速度可能預測 stage 3 T1D 的發生。
在 Cohort B 中，FE-1 受到的影響應該較小。

Cohort A 與 Cohort B 的基線特徵

Cohort A：早期 stage 3 progressors

Cohort A 的 cases 與 controls 整體上匹配良好。主要差異出現在兩個方面：

Clinical center distribution 有差異。
HLA risk 有差異，cases 中高風險 HLA 類型比例較高。

表格中的 Cohort A 顯示，sex 完全匹配：female 為 26 人（42.62%），male 為 35 人（57.38%），case 與 control 相同，sex p-value = 1.0000。Clinical center distribution 的差異達統計顯著，p = 0.0301；HLA category 的分布差異也達統計顯著，p = 0.0222。

Cohort A 的 cases 在非常小的年齡就進入 disease stages：

Stage 1 T1D 發生於約 18 個月大。
Stage 3 T1D 發生於約 30 個月大。

Cohort A 表格中，stage 1 age 的中位數為 18.6 個月，IQR 13.2–21.2；stage 3 age 的中位數為 30.1 個月，IQR 21.7–37.5。

初始出現的胰島自體抗體型態也有其特徵：

約 13% 是 GAD autoantibody first。
約 56% 是 insulin autoantibody first / IAA first。
約 31% 一開始即呈現 multiple antibodies。

Cohort A 表格中，initial presentation 為 IAA 的比例為 34 人（55.74%），GAD 為 8 人（13.11%），multiple antibodies 為 19 人（31.15%），IA-2A first 為 0 人。

講者補充，雖然初始 presentation 有單一抗體與多重抗體差異，但在 diagnosis 時，絕大多數 participants 已經對三種抗體皆呈現 persistent positivity。

Cohort B：較晚 stage 1、較慢 stage 3 進展

Cohort B 的整體特徵與 Cohort A 類似，但疾病進程較慢。

Cohort B 的 cases 約在 30 個月大發展為 stage 1 T1D，比 Cohort A 的約 18 個月更晚。許多 Cohort B 兒童後來也會發展為 stage 3，但不是在 6 歲前；而是接近較典型的 10 歲左右才進展到臨床糖尿病。

換句話說，這一群兒童大約在 30 個月大出現 islet autoantibodies，但並沒有快速轉變為 stage 3，而是維持較長時間的 euglycemia。

在抗體 presentation 上，Cohort B 與 Cohort A 也不同：Cohort B 較多 cases 是以 single autoantibody first 呈現；相對地，Cohort A 較多 cases 一開始就呈現 multiple antibodies。

Cross-sectional findings：FE-1 在早期 progressors 中於嬰兒期即已降低

講者接著先呈現 cross-sectional findings。

Cohort A：baseline 約 4 個月時已出現 FE-1 差異

在 Cohort A，也就是早期進展至 stage 3 T1D 的兒童中，最令研究團隊驚訝的是：FE-1 的差異在 baseline 時就已存在。baseline 約在 4 個月大左右，遠早於這些兒童發展出胰島自體抗體的時間；Cohort A 的胰島自體抗體出現中位年齡約為 18 個月。

也就是說，外分泌胰臟功能訊號在傳統的 islet autoimmunity marker 出現前很久，就已經和 controls 不同。

隨著疾病進展，FE-1 在 stage 1 與 stage 3 時相較 controls 又進一步下降。這形成一個很重要的時間序列訊息：FE-1 不只在 clinical T1D 時降低，也不只在自體免疫階段降低，而是在更早的 infancy 就已經偏低。

對臨床醫師而言，外分泌胰臟功能不足通常以 fecal elastase < 200 作為指標。講者強調，真正達到 clinical exocrine insufficiency 的比例非常低：

Cohort A cases 中約 2.7%。
Controls 中約 1.1%。

FE-1 在圖表中以 μg/g 表示，因此臨床常用門檻可理解為 fecal elastase < 200 μg/g。雖然 cohort A cases 的平均或軌跡較低，但多數兒童並未達到臨床外分泌功能不足的門檻，這表示觀察到的主要是 subclinical exocrine dysfunction 或外分泌胰臟軌跡差異，而非大量臨床胰外分泌不足。

Cohort B：baseline 與 stage 1 均無明顯 cross-sectional 差異

Cohort B 的情況不同。

這些兒童在 4 歲以前發展 islet autoantibodies，但在 6 歲以前維持 euglycemia，沒有快速進展到 stage 3。此組在 baseline 與 stage 1 時，cases 與 controls 之間沒有 cross-sectional FE-1 差異。

此外，FE-1 < 200 的比例同樣很低，與 Cohort A 類似，顯示 overt exocrine insufficiency 在這些兒童中並不常見。

Longitudinal findings：FE-1 是否隨時間下降？

接著研究團隊問第二個問題：FE-1 是否會隨時間改變？

他們建立 linear mixed models，分析 log-transformed fecal elastase，並校正：

HLA
clinical center
sex
age

時間軸則分別 centered around：

stage 1 T1D onset
stage 3 T1D diagnosis

這樣可以觀察在進入 stage 1 或 stage 3 前後，FE-1 的 trajectory 是否與 controls 不同。

Cohort A：FE-1 在 stage 1 前下降，且在 stage 3 前持續下降

在早期進展至 stage 3 的 Cohort A 中，FE-1 在 stage 1 之前就開始下降，並且在 stage 3 前持續下降。

這代表外分泌胰臟功能變化不是臨床糖尿病發生後才出現，而是在自體免疫與臨床 disease progression 的過程中持續存在。

圖中以 solid lines 表示 linear mixed model（LMM）預測軌跡，以 dashed lines 表示 LOESS non-parametric trajectories。Cohort A 以 stage 1 為中心時，log(FE-1) 相較 controls 的 trajectory 估計為 B = -0.0006，95% CI -0.0008 至 -0.0005，p < 0.001。以 stage 3 T1D diagnosis 為中心時，trajectory before stage 3 T1D vs controls 同樣為 B = -0.0006，95% CI -0.0008 至 -0.0004，p < 0.001。這些結果支持 FE-1 在早期 progressors 中呈現一致且顯著的下降趨勢。

依第一個出現的胰島自體抗體分層：GAD-first 下降最明顯

研究團隊進一步將 Cohort A 依照第一個出現的 islet autoantibody 分組。

在早期 progressors 中，不論第一個出現的是哪一類 autoantibody，各組都仍有顯著 FE-1 下降。然而，一個有趣且出乎意料的發現是：GAD-first children 的 FE-1 下降幅度比 insulin-first children 更明顯，而且在以 stage 1 與 stage 3 為中心的兩個分析時間點都如此。

這一點很重要，因為在傳統 T1D risk stratification 中，不同 autoantibody pattern 已經被視為可能代表不同 disease phenotype；而此處的 FE-1 結果暗示，外分泌胰臟功能障礙可能也不是均質現象，而可能依不同 T1D phenotype 有不同模式。

Cohort B：也有下降，但訊號較弱

相較於 Cohort A，Cohort B 的訊號較弱。

在這些較早出現 autoimmunity、但未快速發展 dysglycemia 的兒童中，FE-1 在 stage 1 前仍有顯著下降，但下降程度小於 Cohort A。

當研究團隊同樣依照第一個出現的 autoantibody 分層後，Cohort B 中只有：

GAD-first
IA-2-first

這兩組在 stage 1 前有顯著 FE-1 下降。

這與 Cohort A 的「所有 autoantibody-first groups 都有顯著下降」不同，也進一步支持：早期快速進展與較慢自體免疫進展的兒童，外分泌胰臟軌跡可能不同。

FE-1 作為 biomarker：單獨預測力有限，但可補強既有風險指標

研究的第三個問題是：FE-1 能否作為預測 stage 3 T1D 的 biomarker？

研究團隊特別關注在 stage 1 onset 後 1–2 年內是否會進展到 stage 3，因為 Cohort A 的兒童大約在 stage 1 後約 2 年發展為 stage 3。

單獨使用 FE-1 時，預測能力屬於 modest：

ROC curve 的 AUC 約 0.57–0.62。

講者直白地說：「not great」。

不過，當 FE-1 與第一個出現的 autoantibody 結合後，預測能力提升：

FE-1 + first presenting autoantibody：AUC = 0.71。
first presenting autoantibody alone：AUC = 0.64。

因此，FE-1 單獨不是非常強的 predictor，但它可能提供與既有免疫風險標記不同的 complementary information。換句話說，外分泌胰臟 biomarker 可能有助於在較短時間範圍內改善 T1D progression risk assessment。

主要結論

整體來說，本研究的幾個 take-home points 非常清楚。

第一，fecal elastase 在非常早期進展至 T1D 的兒童中，於 infancy 即已降低。更重要的是，這種降低發生在 islet autoantibodies 出現之前，並且在發展 stage 1 與 stage 3 的過程中持續下降。

這表示外分泌胰臟功能障礙不太可能只是 clinical T1D 的後果；至少在這個 cohort 中，它似乎在生命非常早期就已經開始，甚至早於傳統上用來定義 T1D 早期疾病的自體免疫標記。

第二，GAD-first children 的 FE-1 下降最明顯，這是研究中一個意外發現。雖然目前仍屬 exploratory finding，但它提出一個重要可能性：T1D 的外分泌胰臟 dysfunction 可能會依 phenotype 而不同，不同 autoantibody trajectory 可能反映不同病理生物學路徑。

第三，臨床上令人放心的是，真正達到 exocrine insufficiency 的比例很低。也就是說，多數兒童並沒有明顯臨床胰外分泌不足；研究觀察到的是更細緻、subclinical 的外分泌功能或胰臟軌跡差異。

第四，FE-1 單獨作為 predictor 的表現有限，但當它與既有風險標記，特別是 first presenting autoantibody 結合時，可以改善 discrimination。這支持未來將 exocrine biomarkers 納入 T1D risk prediction model 的可能性，尤其是在預測短期內是否由 stage 1 進展至 stage 3 時。

Q&A 討論

Celiac disease 或其他腸道疾病是否會影響 FE-1？

第一個問題來自 Boston 的 Christina Ashley。她表示自己對 fecal elastase 不算熟悉，並詢問：FE-1 異常是否會與 celiac disease 或其他可能與 T1D progression risk 共同出現的腸道問題重疊？

回答是：會。因此研究團隊在設計 cohort 時已經處理這個問題。所有有 celiac disease，或其他可能造成 exocrine dysfunction 風險的狀況，例如 prematurity 的受試者，都被排除在此 cohort 之外。

這一點對解讀結果很重要，因為 FE-1 可能受腸道疾病、吸收狀態或其他非胰臟因素影響；排除這些狀況後，FE-1 軌跡與 T1D progression 的關係更可能反映與胰臟或 T1D pathophysiology 相關的現象。

為什麼 T1D 會有 exocrine loss？可能機制是什麼？

第二個問題來自 Johns Hopkins 的 Tom Donner。他詢問：為什麼 T1D 中會出現外分泌胰臟 loss？是否有機制上的解釋？

講者回答，目前研究團隊仍在探索中。她提出兩個主要假設：

In utero developmental change
在非常早期 progressors 中，可能在胎兒發育階段就存在胰臟發育差異。也就是說，整個 pancreas 可能本來就較小，而 FE-1 下降可能某種程度反映 pancreas size 或外分泌胰臟量較低。
Autoimmunity 之前的 inflammation
另一種可能是，在傳統 islet autoimmunity 可被偵測之前，胰臟內或周邊已經有 inflammatory process，而 FE-1 下降反映這種更早期的發炎狀態。

她強調，目前還不能確定哪一種機制為主，這仍是正在進行的研究方向。

這個現象是否也會出現在年齡較大的兒童或成人？

另一位提問者指出，這個研究來自 TEDDY cohort，因此主要是年紀非常小的兒童。問題是：若觀察較年長兒童，是否也會看到同樣的 FE-1 變化？

講者回答，這是一個很好的問題。她們剛完成另一項研究，主要使用 longitudinal pancreas MRI 作為核心測量，同時也在較年長 cohort 中測量 fecal elastase。該 cohort 年齡範圍為 8 歲到 45 歲。

目前結果尚未完成或尚未公布，因此還不能下定論。不過她的直覺是：FE-1 下降或外分泌胰臟訊號可能在這些非常早期 progressors 中更明顯；但她也強調，這仍只是 hunch，尚需資料驗證。

致謝與研究支持

研究最後感謝 UF 與 USF 團隊，以及相關資助來源。

團隊成員包括 Martha Campbell-Thompson, DVM, PhD；Chris Forsmark, MD；Hanzhi Gao, PhD；Jaret Geston；Michael Guyot；Michael Haller, MD；Jeffrey Krischer, PhD；Kieran McGrail；Sean McGrail；Astha Mehta；Kayla Morneault, MD；Desmond Schatz, MD；Clive Wasserfall, PhD；MacKenzie Williams, PhD。

研究資助來源包括 NIH NIDDK R03DK129971、NIH NIDDK L40DK133963、NIH NIDDK K23DK131363、McJunkin Family Foundation，以及 Pediatric Endocrine Society。

Take-home Summary

T1D 不應只被視為 islet disease；外分泌胰臟異常在歷史病理觀察與 nPOD 資料中都有支持。
在 TEDDY nested case-control study 中，早期進展至 stage 3 T1D 的兒童，FE-1 在 infancy、約 4 個月大時就已較低，早於 islet autoantibody 出現。
Cohort A 的 FE-1 在 stage 1 前下降，並在 stage 3 前持續下降；Cohort B 也有較弱的下降訊號，但沒有明顯 baseline 或 stage 1 cross-sectional 差異。
GAD-first children 的 FE-1 下降最明顯，暗示不同 T1D phenotype 可能有不同 exocrine trajectories。
真正 clinical exocrine insufficiency 很少見，FE-1 < 200 μg/g 的比例很低。
FE-1 單獨預測 stage 3 progression 的能力有限，但與 first presenting autoantibody 結合後 AUC 從 0.64 提升至 0.71，顯示 exocrine biomarkers 可能補強既有 T1D risk prediction。