Non-Thyroidal Illness Syndrome After In-Hospital Cardiac Arrest and ECMO Resuscitation
Endocrinology

Non-Thyroidal Illness Syndrome After In-Hospital Cardiac Arrest and ECMO Resuscitation

2026-03-31

Non-Thyroidal Illness Syndrome with Borderline TRAb After In-Hospital Cardiac Arrest and ECMO Resuscitation: A Diagnostic Challenge

Abstract

Background: Non-thyroidal illness syndrome (NTIS) 是加護病房常見的甲狀腺功能異常，盛行率約 58-70%。然而，在 in-hospital cardiac arrest (IHCA) 接受 extracorporeal membrane oxygenation cardiopulmonary resuscitation (ECMO-CPR) 且同時暴露於 amiodarone、catecholamine 及 heparin 的成人患者中，甲狀腺功能檢查 (thyroid function tests, TFTs) 的判讀面臨多重干擾因素交織的挑戰。此類複雜情境下合併 borderline thyrotropin receptor antibody (TRAb) 陽性之個案，目前文獻尚無報導。

Case Presentation: 一名有 hypertension、dyslipidemia、type 2 diabetes mellitus 及 hypertensive intracerebral hemorrhage 病史之成年男性，因 infectious diarrhea 併發 hypovolemic shock 後發生 ventricular fibrillation 導致 IHCA，經 ECMO-CPR 急救後恢復循環。急救過程使用 amiodarone bolus、norepinephrine、epinephrine 及 continuous heparin。住院期間發現 TSH 0.099 μIU/mL（suppressed），但 free T4 1.15 ng/dL 及 free T3 2.72 pg/mL 均在正常範圍。進一步檢查顯示 TRAb 14%（borderline，cutoff 14%）、anti-TPO 7.06 IU/mL（mildly elevated，reference <5.61），thyroglobulin 及 Tg antibody 正常。經多專科團隊以系統性文獻回顧與 Bayesian framework 進行鑑別診斷，最終判斷為 NTIS 合併多重藥物效應所致之 TSH suppression（信心度 74.5%），TRAb borderline 最可能為 assay noise 或重症相關之非特異性反應。

Conclusions: 在 ECMO-CPR 後合併 catecholamine、amiodarone 及 heparin 使用的重症情境中，TFTs 判讀需考量多重干擾因素。Borderline TRAb 不應倉促診斷為 Graves' disease，建議採 watchful waiting 策略並於病情穩定後追蹤確認。

Keywords

Non-thyroidal illness syndrome, Euthyroid sick syndrome, ECMO, Amiodarone, TRAb, Thyroid function tests, Critical illness, Cardiac arrest

1. Introduction

Non-thyroidal illness syndrome (NTIS) 是重症患者中最常見的甲狀腺功能異常，一項納入 25 篇研究、6869 名患者的系統性回顧與統合分析顯示，其在 ICU 的盛行率中位數為 58%，且與死亡率獨立相關（OR 2.21, 95% CI 1.64-2.97）[1]。NTIS 的典型表現為 low T3、elevated reverse T3 (rT3)、normal 或 low TSH，在重症 acute phase 伴隨 cytokine storm 及 NF-κB 活化時，可出現更為複雜之 hormone profile [2]。

在 ICU 環境中，多種常用藥物會進一步干擾 hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis：catecholamine（norepinephrine、epinephrine）透過 dopaminergic 機轉抑制 TSH 分泌 [3]；amiodarone 因含 37% iodine 且其代謝物 desethylamiodarone (DEA) 抑制 type I 5'-deiodinase (D1)，可導致 amiodarone-induced thyroid dysfunction (AITD) [4]；heparin 則透過活化 lipoprotein lipase 釋放 free fatty acids (FFA)，造成 in vitro FT4 assay interference [5]。

Cardiac arrest 本身亦與急性 TFT 異常相關。Iltumur 等人報導 acute coronary syndrome 相關 cardiac arrest 患者呈現顯著之 T3、FT3、T4 及 TSH 降低，且 arrest duration >10 分鐘者異常更為明顯 [6]。然而，在 ECMO 支持的成人患者中，甲狀腺功能變化的研究極為有限——目前唯一直接探討此議題之研究為 Leeuwen 等人針對新生兒 ECMO 的觀察 [7]。

本案獨特之處在於：IHCA → ECMO-CPR → amiodarone bolus → catecholamine infusion → continuous heparin 的多重暴露下，出現 suppressed TSH 合併 normal FT4/FT3、borderline TRAb (14%) 及 mildly elevated anti-TPO (7.06 IU/mL) 的複雜 thyroid panel。此組合在現有文獻中尚無報導，為 NTIS 鑑別診斷提供了獨特的教學價值。

2. Case Presentation

2.1 Patient Information

患者為成年男性，過去病史包括 hypertension、dyslipidemia、type 2 diabetes mellitus 及 hypertensive intracerebral hemorrhage。無已知甲狀腺疾病史。

2.2 Clinical Timeline

3 月 12 日： 患者因 infectious diarrhea 入院，迅速進展為 hypovolemic shock 併 electrolyte imbalance。住院期間於 18:00 發生 ventricular fibrillation (VF) 導致 in-hospital cardiac arrest (IHCA)，即時啟動 defibrillation、amiodarone bolus、CPR 及 ECMO-CPR，成功恢復循環 (return of spontaneous circulation, ROSC)。

急救及維持用藥：

  • Amiodarone bolus（ACLS protocol）
  • Norepinephrine (Levophed) continuous infusion
  • Epinephrine (Bosmin) continuous infusion
  • Sodium bicarbonate
  • Heparin continuous infusion（ECMO anticoagulation）

後續診斷：

  • In-hospital cardiac arrest: pulseless ventricular tachycardia
  • Heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF), EF 38%
  • Paroxysmal atrial fibrillation with rapid ventricular response (PAF with RVR)
  • Status post ECMO support with heparin anticoagulation

2.3 Thyroid Function Panel

日期/時間檢驗項目結果參考值判讀
3/12 21:42TSH0.099 μIU/mL0.4–4.0Suppressed
3/13Free T41.15 ng/dL0.7–1.9Normal
3/15Free T32.72 pg/mL1.8–4.2Normal
3/15 09:34Thyroglobulin31.12 ng/mL1.59–50.03Normal
3/15 09:34Tg Antibody<3 IU/mL<4.11Negative
3/15 09:34TRAb14%(+) >14% / (-) <14%Borderline
3/17 20:31Anti-TPO7.06 IU/mL<5.61Mildly elevated

關鍵缺失檢驗： Reverse T3 (rT3) 未測定——此為本案最重要之 diagnostic gap。T3/rT3 ratio 被認為是 NTIS 最敏感的指標 [16]。

3. Diagnostic Assessment

3.1 鑑別診斷假說

針對 TSH suppressed 合併 normal FT4/FT3、borderline TRAb 及 mildly elevated anti-TPO 之 thyroid panel，本團隊以 Bayesian framework 系統性評估四項鑑別診斷假說：

假說 A — 既有 Graves' disease 被 NTIS 掩蓋（加權信心度 8%）： Euthyroid Graves' disease 在文獻中確實存在，一項系統性回顧顯示 TRAb 陽性但 euthyroid 之患者中，12.8% 日後發展為 overt Graves' disease [8]。然而，本案 pre-test probability 極低（<3%）：無甲狀腺疾病既往史、無甲狀腺腫或眼病變、FT4 位於 mid-normal range (1.15/1.9 = 60th percentile)。若 Graves' disease 與 NTIS 並存，NTIS 的 D3 upregulation 與 D1 downregulation 固然可壓低 FT4/FT3，但未治療 Graves' 之甲狀腺直接分泌量增加，預期 FT4 仍應偏高而非如此接近中位數。此外，thyroglobulin 31.12 ng/mL 正常，不支持甲狀腺過度活化。TRAb 14% 恰位於 cutoff，likelihood ratio 接近 1，post-test probability 仍極低（<5%）。

假說 B — 純 NTIS 合併多重藥物效應（加權信心度 74.5%）： 此為最受文獻與分子機轉支持之假說。TSH suppression 可由以下多層機轉解釋：(1) Cardiac arrest 後之 acute stress response 引發 cytokine surge（IL-6、TNF-α、IL-1β），透過 NF-κB pathway 同時驅動 central TSH suppression 與 peripheral thyroid hormone inactivation [2,6]；(2) Catecholamine infusion 透過 dopaminergic pathway 直接抑制 TSH 分泌，與 cytokine-mediated suppression 形成加成效應 [3]；(3) ECMO circuit 之人工表面觸發 contact activation pathway（Factor XII → kallikrein），活化 complement C3a/C5a 並啟動 NLRP3 inflammasome，形成獨立於原發疾病之額外 cytokine burden；(4) Amiodarone 之 DEA 代謝物以非競爭性方式抑制 D1 selenocysteine 活性位點；(5) Heparin 活化 lipoprotein lipase 產生 FFA，可能導致 FT4 falsely elevated，意味實際 FT4 可能更低，更符合 NTIS pattern。

TRAb borderline 14% 可由多重重症相關干擾因素解釋：(1) Heparin 干擾——continuous heparin 產生之 FFA 可改變 competitive binding assay 的蛋白質構型；(2) Polyclonal B-cell activation——DAMPs（cardiac arrest + CPR 之 tissue injury）與 PAMPs（infectious diarrhea 之 bacterial translocation）驅動非特異性免疫球蛋白產生；(3) Heterophilic antibodies——ECMO circuit 接觸異源蛋白可誘發。Anti-TPO 7.06 IU/mL 僅 marginal elevation，在一般人群中 5-15% 可呈輕度陽性而無臨床疾病 [11]。每項 lab 異常均有獨立的非甲狀腺病因解釋，符合 Occam's razor。

假說 C — Amiodarone-induced thyrotoxicosis, AIT（加權信心度 3.5%）： 時間軸不合理——AIT Type 1（iodine-induced synthesis increase）需數週碘池飽和，AIT Type 2（destructive thyroiditis）需 amiodarone 組織蓄積（t½ 40-55 天），單次 bolus 不足以引發 [4]。FT4/FT3 正常直接反對 thyrotoxicosis，thyroglobulin 正常不支持 destructive process。文獻中尚無單次 amiodarone bolus 引發 AIT 之報導。

假說 D — Mixed etiology: NTIS + subclinical Graves' disease（加權信心度 14%）： 此為保留之替代假說，病生理上可同時解釋 NTIS 之 TSH suppression 與 borderline TRAb/anti-TPO elevation。Subclinical hyperthyroidism 中 anti-TPO 陽性為進展之獨立危險因子（HR 10.15）[9]。然而，subclinical Graves' 之 TRAb 應明確陽性而非恰好 borderline，且缺乏 baseline TFT 佐證。此假說之保留價值在於：無法以急性期資料完全排除，需依賴 recovery phase 動態數據。

3.2 TRAb Borderline 之解讀

本案 TRAb 14% 恰位於判定 cutoff，屬 grey zone 結果。Samuels 等人報導 4 例 transient thyrotoxicosis 合併 TRAb 陽性之個案，TRAb 效價均低於 2 倍 upper limit of normal，且中位數 5.5 週後自行轉陰 [10]。Competitive binding assay 無法區分 stimulating vs blocking antibody，建議以 TSI bioassay（functional assay）複驗以提升 specificity。在重症情境中，TRAb borderline 之臨床意義目前為文獻空白，無前瞻性研究探討 NTIS 或 critical illness 是否影響 TRAb assay 結果。

3.3 Anti-TPO Mildly Elevated 之解讀

Mariotti 等人發現 non-thyroidal illness 患者在使用傳統 microsomal antibody assay 時可出現 false positive，但 clearly elevated 值（>500 U/mL）僅見於 thyroiditis 患者 [11]。本案 anti-TPO 7.06 IU/mL 僅略高於 cutoff (5.61)，在此脈絡下可能為重症相關之非特異性免疫活化——massive tissue injury（cardiac arrest + CPR + ECMO）引發之 damage-associated molecular patterns (DAMPs) 釋放，可活化 polyclonal B-cell response，導致多種 autoantibody 非特異性升高。

4. Discussion

4.1 NTIS 的分子機轉整合

Non-thyroidal illness syndrome (NTIS) 的核心分子驅動因子為 NF-κB，其在 critical illness 中扮演 master transcriptional regulator 的角色 [2]。本案患者經歷 hypovolemic shock 併發 cardiac arrest，大量釋放之 pro-inflammatory cytokines 啟動多層級 HPT axis 抑制。在中樞層面，IL-6 經由 JAK-STAT3 pathway 直接抑制腦垂體 thyrotroph 之 TSH β-subunit gene transcription；TNF-α 則透過上調 SOCS-3 (suppressor of cytokine signaling-3) 干擾 TRH receptor 下游之 Gq-PLC-IP3 signaling，並經 NF-κB 活化抑制下視丘 TRH gene promoter 活性，形成 central suppression 的雙重打擊。在周邊層面，NF-κB 直接活化 Type 3 deiodinase (D3) gene promoter 上之 response element，加速 T4→rT3 及 T3→T2 之 inactivation pathway；同時抑制肝臟 D1 transcription，並透過 oxidative stress 導致 selenocysteine 活性中心之 glutathione depletion，進一步削弱 D1 介導之 T4→T3 peripheral conversion。此 deiodinase shift（D3↑/D1↓）在分子層面構成能量保存之 adaptive response，降低細胞 metabolic rate 與 oxygen consumption。

本案 TSH 0.099 mIU/L 之極度抑制完全符合上述 cytokine-mediated central suppression 之分子特徵，而 FT3 於第三天仍維持正常範圍（2.72 pg/mL），可能反映採檢時間點已進入 acute-to-recovery transition zone，D1 活性開始回升。

4.2 多重藥物的分子交互作用

本案之獨特性在於多重藥物與醫療介入同時作用於 HPT axis 之不同分子節點，形成 additive 甚至 synergistic 之 TSH suppression。

Amiodarone 方面，急性 bolus 提供之高碘負荷觸發 Wolff-Chaikoff effect，經由 intrathyroidal iodolipid（δ-iodolactone）生成抑制 DUOX2 活性，暫時性降低 iodide organification；更重要的是，其活性代謝物 desethylamiodarone（DEA，t½ 40-55 天）以非競爭性方式直接抑制 D1 selenocysteine 活性位點（non-genomic effect），即使單次 bolus 亦可造成數週之 D1 功能受損 [4]。

Catecholamine（norepinephrine、epinephrine）經由 β-adrenergic receptor → cAMP-PKA pathway 上調骨骼肌與肝臟之 D3 活性，與 NF-κB 驅動之 D3 上調形成協同效應 [3]。

Heparin 持續輸注活化循環中 lipoprotein lipase (LPL)，使 triglyceride 水解釋出之 free fatty acids (FFA) 在 in vitro 條件下競爭 thyroxine-binding globulin (TBG) 上之 T4 結合位點，artifactually 升高 FT4 測量值 [5,13]。本案 FT4 1.15 ng/dL 位於正常範圍，若存在 heparin 造成之偽高，則真實 FT4 可能更低，反而更支持 NTIS 之診斷方向。

此外，ECMO circuit 之人工管路表面觸發 contact activation pathway（Factor XII → kallikrein），活化 complement C3a/C5a 並啟動 NLRP3 inflammasome 促進 IL-1β maturation，形成獨立於原發疾病之額外 cytokine burden，進一步強化 NF-κB-mediated central suppression 與 peripheral deiodinase dysregulation。

綜上，本案之 isolated TSH suppression 並非單一機轉所致，而是 cytokine storm、deiodinase inhibition、assay interference 與 iatrogenic cytokine amplification 四層機轉在分子層面之疊加效應。

4.3 Cardiac Arrest 與 ECMO 對 HPT Axis 之影響

Iltumur 等人在 50 例 ACS-related cardiac arrest 患者中觀察到急性期 T3、FT3、T4 及 TSH 顯著降低，且 arrest duration >10 分鐘者異常更為嚴重 [6]。Longstreth 等人在 473 例 out-of-hospital cardiac arrest 之大型研究中亦發現類似模式 [12]。在 ECMO 方面，Leeuwen 等人在 21 名新生兒 ECMO 患者中觀察到 NTIS 模式，TSH 及 thyroid hormones 在 ECMO 初期下降後逐漸回復，且結論為 ECMO 期間不需補充 thyroxine [7]。本案作為成人 ECMO-CPR 後 TFT 變化之個案報導，填補了此領域之文獻空白。

4.4 治療決策：Watchful Waiting 之依據

目前文獻不支持 NTIS 之常規 thyroid hormone replacement。最新之 TRISS pilot trials 在 septic shock 合併 euthyroid sick syndrome 患者中發現，low T3 組接受 T3 補充者 28 天死亡率顯著高於 placebo 組（75% vs 33.3%, p=0.004），提示 T3 replacement 可能有害 [14]。此結果與 NTIS deiodinase shift 作為 adaptive response 之理論一致——外源性 T3 經由 TRβ1 活化 mitochondrial uncoupling protein (UCP) 與 Na⁺/K⁺-ATPase，逆轉能量保存機制，增加 myocardial oxygen demand。ATA 2016 Guidelines 亦建議急性疾病期間應延遲 TFT 評估 [15]。

基於上述證據，本案採取 watchful waiting 策略：

急性期（ICU / ECMO 階段）：

  • 不啟動 anti-thyroid drug（FT4/FT3 正常，無治療標的；且 ECMO 併用 heparin 情境下 agranulocytosis 偵測困難）
  • 不予 thyroid hormone replacement
  • 繼續 amiodarone（AF with RVR 之適應症優先於理論性 AIT 風險）
  • 不加 beta-blocker（vasopressor 使用中，形成藥理拮抗）
  • 採 trigger-based TFT monitoring：vasopressor weaning 後 48-72 小時、ECMO decannulation 合併 heparin 停用後 48 小時（第一組排除藥物干擾之「乾淨 baseline」）、或任何無法解釋之 persistent AF with RVR / high-output state

Transition 階段（脫離 ECMO / vasopressors）：

  • 依據第一組乾淨 baseline 分流：TSH 正常化 → 進入門診追蹤；TSH 仍 suppressed 但 FT4 正常 → 2 週覆驗加驗 TRAb 定量；TSH suppressed 合併 FT4 升高 → 以 TRAb 定量、FT3/FT4 ratio 及 color-flow Doppler sonography (CFDS) 鑑別 AIT Type 1 vs Type 2

Recovery / 門診追蹤階段：

  • 每 4 週追蹤 TSH 及 FT4 持續 6 個月（涵蓋 DEA t½ 至少 3 個半衰期），之後改為每 3 個月持續 6 個月
  • Alert values：TSH < 0.1 mIU/L 或 FT4 超過正常上限
  • 第 4 週以 TSI bioassay 複驗 TRAb：若陰性且 TSH rebound 依 NTIS 預期模式回落 → 正式排除 subclinical Graves'
  • 第 8 週複驗 Anti-TPO：回落至正常 → 確認為重症非特異性升高；持續升高合併 TSH >4.0 超過 6-8 週 → 轉介內分泌科評估 underlying Hashimoto's thyroiditis
  • 結案標準：TSH 連續 2 次正常（間隔 ≥ 3 個月）且距 amiodarone 暴露已逾 6 個月

4.5 Clinical Decision Flowchart

ICU 階段：NTIS most likely → 不治療 → 等待 Triggers
         │
         ▼
Trigger 2 fired（ECMO decannulation + heparin 停用後 48h → 乾淨 baseline）
         │
         ▼
    TSH 正常化？──Yes──→ 門診 protocol（q4w × 6m → q3m × 6m）
         │                    → 連續 2 次 TSH 正常 + amiodarone >6m → 結案
        No（TSH suppressed）
         │
         ▼
    FT4 升高？──No──→ 2 週覆驗 + TRAb 定量（recovery lag vs subclinical）
         │
        Yes
         │
         ▼
    TRAb 定量 + CFDS + FT3/FT4 ratio
         │
    ┌─────────────┬───────────────┬──────────────┐
    ▼             ▼               ▼
  AIT Type 1    AIT Type 2      不確定
  (TRAb↑,       (TRAb-,         
   CFDS↑)        CFDS↓,         
                  FT3/FT4<0.3)  
    │             │               │
    ▼             ▼               ▼
  MMI ±          Prednisolone    合併治療
  Perchlorate    0.5 mg/kg      (MMI + Pred)

4.6 Limitations

本案有以下限制：(1) 未檢測 reverse T3 (rT3)，缺乏此 NTIS 最敏感指標之資料——T3/rT3 ratio 被認為是 NTIS 診斷之最佳參數 [16]，建議未來類似個案應納入 rT3 檢測；(2) TRAb 僅檢測一次且為 competitive binding assay，未行 TSI bioassay 確認，缺乏動態變化資料；(3) 成人 ECMO 患者之 NTIS 文獻極度有限，本案之發現尚待更多個案或前瞻性研究驗證；(4) 未取得 thyroid ultrasound，無法評估腺體結構；(5) 未測定血清 selenium 濃度，無法評估 deiodinase selenocysteine 活性中心之功能狀態；(6) 缺乏 IL-6 等 inflammatory marker 之動態追蹤數據，無法直接驗證 cytokine-mediated TSH suppression 之假說。

5. Conclusions

本案展示在 IHCA → ECMO-CPR 合併 amiodarone bolus、catecholamine infusion 及 continuous heparin 的多重暴露下，TFTs 判讀的高度複雜性。主要 take-home messages 如下：

  1. Suppressed TSH 合併 normal FT4/FT3 在重症情境中最可能歸因於 NTIS 與多重藥物效應之疊加，不應倉促啟動 anti-thyroid drug 或 thyroid hormone replacement。

  2. Borderline TRAb 在重症情境下需極為審慎解讀——heparin assay interference、polyclonal B-cell activation 及 heterophilic antibodies 均可導致 false-positive 結果。建議以 TSI bioassay 於 recovery phase 複驗。

  3. 建議採取 trigger-based、phase-adapted 的追蹤架構，避免 ICU 階段因多重干擾因素導致之判讀混亂，同時確保 transition 及 recovery 階段不遺漏可能浮現之真正甲狀腺疾病。

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