SGLT-2 抑制劑與連續酮體監測 (CKM) 的臨床目標

在介入治療方面，經過導入期（run-in period）後，每週發生血酮大於 0.6 mmol/L 的事件少於一次。當我們使用 2.5 毫克的 Empagliflozin (Empa) 時，每週大約發生兩次事件；使用 10 毫克時，每週大約發生四次。而當我們讓受試者同時使用 10 毫克 Empa 並搭配低碳水化合物飲食時，每週的酮症（ketosis）事件則增加到了大約十二或十三次。因此，你可以很清楚地看到，給予的 Empa 劑量越高，或是碳水化合物攝取越少，酮症的風險就會隨之增加。當我們觀察 1.0 mmol/L、1.5 mmol/L 以及 3.0 mmol/L 的血酮分佈圖時，也看到了類似的風險特徵。如果你觀察的是 3.0 mmol/L 這樣的高血酮數值，其實即便使用了 10 毫克的 Empa，這類嚴重事件依然是非常罕見的。

當我們檢視這些數據時，我們思考的一個問題是：「我們能否為連續酮體監測 (Continuous Ketone Monitoring, CKM) 提出一些臨床目標的建議？」就像連續血糖監測 (CGM) 一樣，我們有明確的目標：例如目標範圍內時間 (Time in Range) 應大於 70%，低於目標範圍時間應小於 4%。我們是否也能為酮體感測器制定類似的標準？

在我們的數據圖表中，每一個長條代表研究中的一位獨立個體。我們展示了每個人花費在不同血酮濃度以上的時間百分比：包含大於 0.6 mmol/L、大於 1.0 mmol/L、大於 1.5 mmol/L，以及大於 2.5 mmol/L 的情況，同時我們也對安慰劑組做了相同的分析。我們開始觀察那些發生高酮症的個體：他們有出現症狀嗎？他們攝取的碳水化合物足夠嗎？基於這些觀察——這稱不上是嚴謹的科學定論，而只是我們共同審視數據後得出的初步結論——我們提出了一個潛在的、合理的首次嘗試臨床目標。

我們認為，對於使用 SGLT-2 抑制劑的第 1 型糖尿病 (Type 1 Diabetes, T1D) 患者：

如果患者超出了這些數值目標，他們要不是需要攝取更多的碳水化合物，就基本上必須停用該藥物。再次強調，這目前還不是堅不可摧的科學定論，這完全是基於我們的實驗數據與觀察，所提出我們認為第一步相當合理的臨床目標。

最後我想提一下，為確保第 1 型糖尿病患者安全使用 SGLT-2 抑制劑，美國國家衛生院 (NIH) 旗下的國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所 (NIDDK) 提供了 RFA-DK-23-011 專案資金，資助了五個不同的研究團隊（包含我們團隊在內），來進行連續酮體監測與 SGLT-2 抑制劑在第 1 型糖尿病的相關研究。**這五個站點包含了美國加州大學聖地牙哥分校 (UCSD)、佛羅里達 AdventHealth 與馬里蘭大學、澳洲墨爾本大學、加拿大麥吉爾大學 (McGill University)，以及美國明尼蘇達州的國際糖尿病中心 (IDC)。這些研究獲得了突破型 T1D (Breakthrough T1D)、NIH、加拿大糖尿病協會等多方支持。**所有研究都計劃在今年七月左右啟動，並將探討各種不同的核心問題。在未來的一到兩年內，這個領域絕對會有更多令人期待的數據發表。非常感謝大家。

（會議主持人串場：非常感謝。接下來我們邀請最後一位講者，也是我的共同主席 Francisco Pasqual。他今天將為我們探討 GLP-1 類似物在第 1 型糖尿病患者中使用的真實世界數據。同時提醒大家，請繼續將您的問題輸入到應用程式中。）

(講者上台調整設備) 嗯...我需要點擊什麼嗎？喔，好的。現場有技術支援人員嗎？好，謝謝。非常好，非常感謝大家。

真實世界中的 GLP-1 類似物與 T1D 臨床應用

我們剛才聽到了關於 GLP-1 與自動胰島素遞送系統 (AID) 的數據，也聽到了 SGLT-2 抑制劑的資料。各位所做的工作真的令人難以置信，我非常興奮能學習到更多。這是我的一些利益衝突聲明。

在接下來的幾分鐘裡，我將向各位展示我們利用真實世界數據 (Real-world data) 所進行的一些工作。首先要展示的是科技與藥物發展的進程，以及它們現在如何產生交集。回顧歷史，從 1920 年代的胰島素注射、1950 年代的血糖機、1980 年代的胰島素幫浦，一路發展到 2010 年代後的現代 CGM 與智慧型手機整合系統，同時藥物的發展也從單純的降糖擴展到了心腎保護效益。

第 2 型糖尿病 (T2D) 患者現在已經開始使用 AID 系統，目前已經有三套系統被核准用於 T2D。但遺憾的是，在第 1 型糖尿病方面，我們卻還沒有獲得這些心腎保護藥物 (Cardiorenal medications) 的正式適應症核准。所以這仍然是仿單標示外使用 (Off-label use)。但我們不在乎，我們仍然會開立這些藥物，因為我們認為它們確實能為我們的患者帶來好處。

我要提醒大家的是，關於這些藥物的數據並不新穎。我們有時仍稱呼它們為「新型心腎藥物」，但實際上，早在十年前我們就已經擁有了這些藥物在 T2D 患者身上硬性心血管結果 (Hard cardiovascular outcomes) 的初步數據。例如 SGLT-2 抑制劑的 Empagliflozin、Canagliflozin、Dapagliflozin 的心血管結果試驗；以及 GLP-1 類似物的 Liraglutide、Semaglutide、Albiglutide 和 Dulaglutide 的心血管試驗（如 DECLARE-TIMI 58、REWIND 等大型試驗）。

為什麼我們要在第 1 型糖尿病中使用 GLP-1 類似物？

現在我們擁有非常多 T2D 領域的真實世界數據，將其應用似乎是理所當然的。而且現在這類藥物也已獲准用於治療肥胖，這意味著我們終於可以爭取到保險給付。誰能規定我不能將我的患者同時標記為具有「胰島素阻抗 (Insulin resistance)」或「第 2 型表型 (雙重糖尿病, Double diabetes)」？這樣我就可以開立我認為會對他們有益的藥物。

顯然，我們使用這些藥劑的主要原因包含：體重控制、解決患者儘管優化了胰島素治療仍面臨的代謝挑戰、以及減少血糖變異性 (Glycemic variability)。患者的高胰島素需求往往會導致體重增加與低血糖風險，GLP-1 療法能透過延緩胃排空、增加飽足感、降低餐後血糖波動，進而減少每日總胰島素需求量。

然而，關於酮症 (Ketosis) 的風險，我們目前所知不多。早期的試驗有留下一些初步經驗。十年前最初使用 Liraglutide 的兩項大型試驗——ADJUNCT ONE 與 ADJUNCT TWO——顯示了中等程度的糖化血色素 (HbA1c) 改善。ADJUNCT ONE 試驗追蹤了 1,398 位 BMI ≥ 20 的 T1D 成人長達 52 週，結果顯示 HbA1c 降低約 0.15–0.2%，體重減輕約 4.9 公斤，每日胰島素總量 (TDI) 減少約 5%。然而，試驗中觀察到了 8 起 DKA 事件，且血酮大於 1.5 mmol/L 的比例明顯增加。ADJUNCT TWO 試驗追蹤 835 人達 26 週，同樣發現 HbA1c 下降 0.2%、體重下降 5.1 公斤、TDI 下降 10%，但也伴隨酮症事件率顯著上升（0.5 vs. 0.1 事件/人年，P=0.01）。

因為這些酮症事件與腸胃道副作用，導致製造商 Novo Nordisk 當時並沒有繼續推動該藥物在 T1D 的適應症核准。他們甚至沒有向 FDA 提交申請，因為每天注射 Liraglutide 似乎無法展現出足夠利大於弊的優勢。這些早期試驗的限制在於規模較小、時間較短，且多為較舊型的 GLP-1 藥劑，缺乏 Semaglutide 或 Tirzepatide 的數據。

真實世界證據 (Real-World Evidence) 的需求

因此，我們迫切需要更多數據，特別是大型世代 (Cohorts) 的研究，以便觀察在常規臨床實務中，較罕見不良事件的實際風險。

那麼，我們該如何解讀真實世界的數據呢？我們觀察到幾項探討 Tirzepatide 和 Semaglutide 的小型 EHR（電子病歷）世代研究。**這些研究顯示了胰島素劑量的顯著下降。例如 Garg 的研究 (n=84) 胰島素劑量改變約 -38 單位；Rivera-Gutierrez (n=51) 減少約 31 單位；Snell-Bergeon 針對 Tirzepatide 的研究 (n=50) 減少約 25 單位。**我們知道減少胰島素劑量可能會帶來酮症風險，但這同時也是有幫助的，因為患者可以在體內胰島素較少的情況下成功減輕體重。

將最近的真實世界數據匯整後，雖然多數群體規模較小（圖表上圓圈大小代表樣本數，多數在 50 人左右，最大的約為 140 人），但我們可以看到從基準線開始的體重減輕比例相當驚人。部分長達 6 個月或 12 個月的研究（例如 Garg 針對 Tirzepatide 的長期研究）顯示，體重減輕幅度可以達到將近 22% 或更高。這與 Janet 在另一個 Tirzepatide 世代中所展示的數據一致，是非常出色的成果。這顯示了使用這些藥物的時間越長，潛在的影響就越大；同時也能看出 Tirzepatide 作為一種更強效藥劑與其他藥物之間的差異。

另一個重要的問題是：這些藥劑能否成為疾病修飾療法 (Disease-modifying therapies)？ 紐約水牛城 Dandona 團隊發表在《新英格蘭醫學雜誌 (NEJM) 2023》的一個小型世代研究，調查了 10 位新診斷的 T1D 成人患者。研究顯示，在標準照護 (SOC) 胰島素之外加入 Semaglutide，能將 HbA1c 從 11.7% 大幅降低至 12 個月時的 5.7%。更驚人的是，絕大多數患者在 3 個月內停用了餐前胰島素 (Prandial insulin)，10 人中有 7 人在 6 個月內甚至停用了基礎胰島素 (Basal insulin)。在這個未設立對照組的單中心病例系列中，沒有發生任何 DKA 事件。當他們將這組數據與以往其他試驗（如 Imatinib 或 Tocilizumab 研究）的安慰劑組進行比較時，顯示出早期使用 GLP-1 類似物具有達到近乎正常血糖狀態的巨大潛力。

存活率與大型數據庫分析：TriNetX 與 Epic COSMOS

那麼，這些藥物的效益能否轉化為硬性臨床結果 (Hard outcomes) 呢？ 根據 TriNetX 數據庫，Garg 等人預計發表於 2026 年 DTT 的一項近期分析，他們對 T1D 患者使用 GLP-1 與不使用 GLP-1 的群體進行了傾向分數配對 (Propensity score matching)。在配對前，非 GLP-1 組高達 20 萬人，年齡較輕且 BMI 較低 (27.2 vs 34.1)；配對後，他們獲得了每組約 4,212 名患者的對等樣本，兩組以白人女性為主。

結果顯示死亡率有所下降。在 Kaplan-Meier 存活機率曲線上，你可以看到兩條曲線非常早就產生了分離：使用 GLP-1/GIP 的 T1D 患者在兩年的追蹤期內，存活率穩定維持在接近 100%（>98%）；而未使用的群體存活率則呈穩定下降趨勢，到 600 天時約降至 95% 或 96%。 但若從臨床合理性來思考，這可能存在一些「適應症干擾 (Confounding by indication)」。我認為患者一開始使用藥物，死亡率就立刻產生如此顯著差異的說法，在生物學上並不太合理。這暗示了可能需要考量潛在的干擾因素，且在配對後，群體間仍存在一些殘留干擾，部分變數的標準化差異 (Standard differences) 仍具有顯著性（理想的標準化平均差異應小於 0.1）。

那麼，我們從 Epic COSMOS 數據庫中學到了什麼？ **COSMOS 是一個巨大的電子病歷數據庫，結合了 1,989 家醫院和 4.51 萬家診所的資料，涵蓋超過 3 億名患者。**這是一個非常強大的數據集，能讓我們隨著時間推移分析各種群體。當我們觀察 T2D 的處方趨勢時，毫不意外地，所有這些藥物的處方量都在上升。Semaglutide 穩步上升，而在這些藥物獲准用於肥胖症後，Tirzepatide 的使用量簡直是直線飆升，非常驚人。這是截至 2024 年的數據。

那在第 1 型糖尿病患者中呢？ **根據 Li 等人 2024 年發表於 JAMA 的分析，**幾年前我們從這個資料庫中提取了 405,019 名 T1D 患者。我們發現其中有超過 18,725 人擁有 GLP-1 的處方，超過 7,210 人有 SGLT-2 抑制劑的處方。儘管這些藥物在美國並未特別核准用於 T1D，但你可以看到，這兩類藥物的處方趨勢都在顯著上升。

如果我們細看不同的 GLP-1 類似物種類，正如你所料，Semaglutide 攀升得非常快（每個人都在談論 Ozempic），而 Tirzepatide 的攀升速度甚至更快（這是截至 2023 年的數據）。

當我們檢視這些處方與病史的關聯時：

如前所述，這都是仿單標示外使用，但有大量患者正在使用以期獲得預期效益。同時，我們也接收到許多由心臟科或腎臟科醫師轉診來的 T1D 患者，他們已經被其他專科醫師直接開立了這些藥物。

最新趨勢與軌跡分析 (2018–2025 年世代)

我想向各位展示一些我上週剛拿到的未發表數據。這份分析更新到了 2025 年。 當我們以年齡分層來看，GLP-1 類似物的處方在 45 至 65 歲 的族群中比例最高；而在年輕族群（小於 18 歲）和高齡族群（大於 85 歲，可能因為潛在的衰弱風險而有較多疑慮）中使用率最低。整體趨勢與先前的資料集保持一致，持續攀升。

在種族和族裔方面，我們並未觀察到針對少數族裔的重大差異，趨勢都在上升。而在社會脆弱性指數 (Social Vulnerability Index, SVI) 方面（分位數越低代表經濟狀況越好），確實開始看到了一點微小的差異。但整體而言，可以說大多數 T1D 患者都可能因為暴露於這些藥物而獲益。

針對這個 2018 到 2025 年的世代，我們納入了在這段期間內首次使用 GLP-1 的 T1D 患者。我們想觀察 BMI 和 HbA1c 的變化軌跡 (Trajectory)，這些藥物的效益幅度究竟有多大？我們挑選了每六個月有可用數據的患者，並進行了傾向分數配對 (Propensity Score Matching)，將各種藥物與 Liraglutide 進行對比。**這個配對模型非常嚴謹，包含數千名患者 (Liraglutide N=2,893; Dulaglutide N=4,002; Semaglutide N=11,771; Tirzepatide N=1,506)，調整了包括年齡、性別、SVI、保險類型、心房顫動、心衰竭、中風、CKD、糖尿病視網膜病變與神經病變、CGM 使用情況，以及醫療資源利用率（如過去兩年的住院與門診次數）等所有潛在干擾因素。**配對後，變數的標準化差異均完美降至 0.01 以下。

HbA1c 軌跡分析結果： 正如預期，HbA1c 在 6 個月時就有顯著且早期的改善。雖然這在 T1D 患者身上的效果不如在 T2D 那般巨大，但 HbA1c 的降幅大約在 0.4% 到 0.5% 之間。效果最弱的藥劑是 Liraglutide，這與過去 ADJUNCT 試驗中觀察到下降 0.2-0.3% 的結果非常吻合。而對於 Semaglutide 和 Tirzepatide，這種改善似乎能持續到第三年，HbA1c 降幅略大於 0.6%。

BMI 軌跡分析結果： 同樣的方法與干擾調整下，我們現在看到了明顯的差異。Liraglutide 和 Dulaglutide 的 BMI 下降幅度小於 2.5；而 Tirzepatide 和 Semaglutide 則無疑是群體中最強效的藥劑，展現了顯著的 BMI 下降軌跡。這或許也解釋了為何這兩者隨時間推移，在降低 HbA1c 的表現上更為優異。

我們接下來顯然想深入探討心血管變化的數據。要在這些非常具體的數值上得出結論很困難，但我們目前正在分析這部分的數據，很遺憾今天還無法向各位展示。

總結

總結來說：

非常感謝。