演講主題： 重訪 細胞：解開 2型糖尿病之謎的關鍵 (Revisiting the -cell: The Key to the Type 2 Diabetes Puzzle) 演講者： Steven E. Kahn 教授 (華盛頓大學醫學院、VA Puget Sound 衛生保健系統) 地點： 台灣台北國際會議中心 (TICC) 時間： 2026年3月22日 (星期日)
一、 引言：糖尿病謎題的核心
Kahn 教授首先感謝主辦單位的邀請，並讚許聽眾在週日清晨參與會議。他指出，幾十年來關於 2型糖尿病（T2DM）發病機制中哪個因素最關鍵一直存在爭議。（投影片 1 視覺化地將 細胞符號置於拼圖中央，突顯其核心地位）。Kahn 教授強調他的學術偏見，並希望在今天的演講中說服大家： 細胞才是整個糖尿病發病過程和血糖進展謎題的核心與關鍵。
二、 細胞在 T2DM 發病機制中的兩大支柱
Kahn 教授提出，探討 T2DM 的發病必須關注 細胞的兩個關鍵成分： 細胞功能 (Function) 與 細胞質量 (Mass)。
1. 細胞功能缺陷：歷史的見證與重新解讀
Kahn 教授引用了 Rosalind Yalow 和 Solomon Berson 於 1960年發表在《Journal of Clinical Investigation》的經典論文。（投影片 2 展示了 Ros Yalow 的照片，她因開發免疫分析法獲得諾貝爾獎，這也是該研究的基礎）。
- 研究發現： 該研究比較了無糖尿病對照組與早期成年發病型糖尿病患者在口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）期間的胰島素反應。
- 正常人： 胰島素濃度隨血糖上升早期增加，隨後下降。教授指出，正常人的反應範圍非常廣泛（將在後續解釋原因）。
- T2DM 患者： 反應模式完全不同。早期的胰島素反應（第一相）明顯低於對照組。雖然在試驗後期，由於血糖持續升高，胰島素濃度會繼續上升並超過對照組，這常導致「 細胞沒問題」的誤解。
- 教授解讀： 必須結合當下的血糖濃度來解釋胰島素反應。在試驗早期血糖變化相近時，T2DM 患者的胰島素增加量明顯較少。教授幽默地表示，早在 66 年前 Yalow 的論文中， 細胞缺陷就已清晰可見，只是當時大多數人並未領悟。
2. 細胞質量減少
由於時間關係，教授僅用一張投影片簡述 細胞質量。他引用了 Maclean 和 Ogilvie 的經典屍檢研究（投影片 2）。
- 數據顯示： 無論任何年齡段，糖尿病患者（黑條）的 細胞質量均低於對照組（斜線條）。年輕患者減少顯著；中老年 T2DM 患者的 細胞質量減少約 50%。
- 結論： 細胞質量減少是 T2DM 的一部分，其機制尚未完全闡明，但一般認為 澱粉樣蛋白（Amyloid） 沉積是原因之一。
三、 細胞與胰島素敏感性的反饋迴路 (Feedback Loop)
為了更深入理解 細胞功能的變化，教授引導聽眾關注一個關鍵的生理機制：調節葡萄糖耐受性的反饋迴路。
- 生理機制： 體內存在一個通訊系統（具體是體液、神經或兩者結合仍未知），讓外周胰島素敏感組織（肝臟、肌肉、脂肪）與 細胞進行溝通。 細胞能感受到組織對胰島素的需求量，並以此決定胰島素的釋放量，以維持正常的葡萄糖代謝。（投影片 3 清楚展示了此迴路）。
- 胰島素抵抗的補償： 當發生胰島素抵抗時（需求增加），正常的 細胞會補償性地增強其胰島素反應，從而維持正常的葡萄糖耐量。
雙曲關係 (Hyperbolic Relationship) 的確立
Kahn 教授引用了他 1993年發表在《Diabetes》上的論文，利用 93 名健康受試者（男性藍點，女性粉點）的數據來闡明此關係。
- 圖表分析： X軸為胰島素敏感性指數 ()，Y軸為 細胞反應。（投影片 4 和 5）。數據點呈現出一條清晰的雙曲曲線。
- 臨床意義： 這意味著胰島素敏感性與 細胞反應的乘積（即曲線上的任一點）是一個常數，稱為「處置指數」(Disposition Index, DI)。DI 才是衡量 細胞功能是否健全的真正指標。
- 教授強調：這解釋了為什麼正常受試者的胰島素反應範圍很廣——因為他們的胰島素敏感性不同。胰島素越敏感的人，需要的胰島素反應越低；反之亦然。任何兩個看起來相同的胰島素反應，如果沒有對應的胰島素敏感性數據，其功能意義實際上完全不同。
四、 血糖進展與 細胞功能惡化：臨床試驗的啟示
教授接著探討當血糖從正常轉向糖尿病時，此關係如何變化。（投影片 6 展示了基於 OGTT 數據的雙曲曲線移位）。隨著葡萄糖耐量降低（例如前糖尿病），曲線會向左下方移位，意味著在相同的胰島素敏感性下， 細胞反應不足，導致處置指數（DI）下降。
1. T2DM 患者的 細胞功能大幅下降
教授展示了 2型糖尿病患者的平均數據。（在雙曲圖上標示為黃色區域）。基於處置指數的計算，T2DM 患者在確診時，其 adjusted 細胞功能（DI）已經減少了約 60%。這進一步證實了 細胞反應在糖尿病患者中是顯著降低的。
2. 現有降糖藥物無法阻止 細胞功能的長期惡化
教授回顧了多項大型臨床試驗，探討藥物治療對血糖控制和 細胞功能的長期影響。
GRADE 研究 (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes)
該研究比較了四種常用的降糖藥物（Sitagliptin, Liraglutide, Glimepiride, Insulin Glargine）在服用 Metformin 基礎上的療效。
- 血糖控制 (HbA1c)： 雖然所有藥物都能初期降低血糖，但效果各異。Sitagliptin（紅色）降糖效果最弱；Liraglutide（淺緣色）在一年的血糖控制上表現最好。然而，所有藥物的 HbA1c 曲線隨後都開始上升。雖然血糖仍保持在基線以下，但藥物並未阻止血糖惡化或糖尿病的進展。
- 細胞功能 (以 C-肽/胰島素敏感性 adjusted 計算)： 這是由 Neda Razavi 分析的數據。由於受試者使用胰島素，故使用 C-肽進行評估。初期（特別是Liraglutide和Sitagliptin） 細胞功能有改善，Glimepiride效果極微。但隨著時間推移，所有治療組的 細胞功能都在惡化。這表明，即使是較新的藥物（DPP-4 抑制劑、GLP-1 受體激动劑），在減緩糖尿病進展方面並不比舊藥更好，它們最終都會失敗。
SELECT (Semaglutide) 與 SURMOUNT-1 (Tirzepatide) 研究
這兩項研究代表了目前最強大的藥物（GLP-1 RA 和 GIP/GLP-1 RA），雖然不是專門研究 細胞功能，但其血糖數據與上述結論一致。
- SELECT 研究： 在超重/肥胖、有心血管疾病但無糖尿病的人群中。Semaglutide顯著降低 HbA1c 至正常範圍。但教授指出，20週後，HbA1c 曲線也開始像安慰劑組一樣隨時間上升。教授認為，這表明雖然藥物刺激了 細胞改善血糖，但無法長期維持這種改善。即使使用強效 GLP-1 藥物，糖尿病仍在進展。
- SURMOUNT-1 研究： 比較Tirzepatide與安慰劑對前糖尿病患者發展為糖尿病的累積發病率。雖然Tirzepatide組發病率遠低於安慰劑組（因藥物刺激 細胞並減重），但重要的發現發生在停藥後。（投影片左側展示了停藥後的變化）。
- 在 17 萬的停藥期間，受試者體重回升約 7%，15.5% 的人從血糖正常轉回前糖尿病，1.2% 的人患上糖尿病。
- 教授結論： 這意味著對於糖尿病和肥胖症，必須持續治療，不能停止，就像治療甲狀腺或腎上腺疾病一樣。
RISE 研究 (Restoring Insulin Secretion)：青少年 vs. 成年人的差異
Kahn 教授認為 RISE 是一個關鍵研究，旨在探討前糖尿病和早期 T2DM 的青少年與成年人，其 細胞功能惡化是否相似。
- 基線差異： 使用高血糖鉗夾技術（測量胰島素敏感性和最大 C-肽反應）。
- 青少年（粉色曲線）： 表現出更嚴重的胰島素抵抗（敏感指數 ~1.5 vs. 成年人 ~3），且曲線顯著向右上方移動，表現為超胰島素血症。這顯示青少年的發病機制與成年人不同。
- 干預反應：
- Metofrmin(12個月)： 成年人胰島素敏感性改善。青少年組胰島素敏感性未改善，且 細胞反應下降。
- 基礎胰島素 (3個月積極控制血糖)： 基於中國研究的假設（短期積極控制可保護 細胞）。結果，成年人 細胞功能無變化，而青少年組情況反而惡化。
- 結論： 對成年人有效的干預措施，在青少年中產生了完全不同的、甚至有害的反應。
五、 總結與展望
Kahn 教授總結了幾十年來的研究成果，提出了對 T2DM 的全新認識：
- 歷史驗證： 自 66 年前 Yalow 描述胰島素檢測以來， 細胞病變早已明確存在。
- 正確評估： 衡量 細胞功能的關鍵是解釋 細胞反應相对于現有胰島素敏感性的關係（處置指數 DI）。
- 核心角色： 細胞功能障礙在 2型糖尿病的進展中起著關鍵作用。它是所有谜題的核心。
- 治療現狀： 儘管藥物干預初期能成功控制血糖（如Liraglutide、Tirzepatide），但隨後血糖控制都會惡化。目前的藥物無法減緩疾病的基本進展。
- 精準醫學的必要性： 糖尿病是異質性的，發病原因不同。未來的研究必須解決 細胞功能障礙的基本基礎，以開發真正針對疾病核心的藥物。目前我們還沒有達到精準醫學的程度，無法為每個人提供完美的藥物。