腎上腺功能不全的診斷與治療
AOCE2026

腎上腺功能不全的診斷與治療

2026-03-22

腎上腺功能不全的診斷與治療：Hiroshi Barta 教授演講筆記

引言 Hiroshi Barta 教授來自日本，在大會上分享了關於腎上腺功能不全（Adrenal Insufficiency, AI）的診斷與管理。

一、 腎上腺功能不全的病理生理學 (Pathophysiology)

Barta 教授透過一張圖表（Slide 2）解釋了 AI 的分類和發病機制：

  1. 原發性腎上腺功能不全 (Primary Adrenal Insufficiency, PAI):
    • 機制： 雙側腎上腺皮質受到破壞或抑制。
    • 結果： 所有的腎上腺皮質類固醇（皮質醇 Cortisol、醛固酮 Aldosterone 和脫氫表雄酮 DHEA）水平皆降低。
    • 反饋： 由於缺乏皮質醇的負回饋，導致上游的促腎上腺皮質激素釋放激素 (CRH) 和促腎上腺皮質激素 (ACTH) 分泌隨之增加。
  2. 次發性腎上腺功能不全 (Secondary Adrenal Insufficiency, SAI):
    • 機制： 腦下垂體前葉受到破壞或抑制。
    • 結果： ACTH 生成減少，進而導致皮質醇和 DHEA 的生成減少。
    • 注意： 醛固酮（鹽皮質激素）的生成通常保持完好，因為其主要受腎素-血管張力素系統調節。
  3. 糖皮質激素誘導的腎上腺功能不全 (Glucocorticoid-Induced Adrenal Insufficiency):
    • 特性： 這是現實臨床實踐中最常見的類型。
    • 機制： 外源性糖皮質激素抑制了整個下視丘-腦下垂體-腎上腺 (HPA) 軸。
    • 結果： CRH 生成減少，繼而導致 ACTH、皮質醇和 DHEA 的生成減少。與 SAI 類似，醛固酮生成通常保持完好。

Slide 2 補充說明：皮質醇的負回饋機制中，約 95% 的循環皮質醇與球蛋白結合，約 5% 為游離狀態，可被下視丘和腦下垂體感知。

二、 成人腎上腺功能不全的病因 (Causes in Adults)

Barta 教授指出成人 AI 有多種病因，並參考了 Vaidya A 等人於 2025 年發表在 JAMA 的文獻（Slide 3, 4）：

  • 原發性腎上腺功能不全 (PAI):

    • 過去： 主要由感染引起，如肺結核 (Tuberculosis)。
    • 現代：
      • 自體免疫 (Autoimmune, 67-90%)： 包括孤立性或自體免疫多腺體綜合症（APS type 1, APS type 2）。
      • 遺傳性疾病： 先天性腎上腺增生症 (CAH)，如 21β-羥化酶缺乏症等。
    • Slide 3 & 4 補充：其他病因包括感染（真菌、病毒如 HIV）、浸潤性疾病（轉移癌、淋巴瘤、類肉瘤病、澱粉樣變性）、藥物（抗真菌藥、Mitotane、免疫檢查點抑制劑 ICI 等）、出血或手術切除。

  • 次發性腎上腺功能不全 (SAI):

    • 病因： 腫瘤（腦下垂體瘤、顱咽管瘤）、創傷/損傷/出血（Sheehan 綜合症、放射治療）、垂體炎（自體免疫或藥物誘導）、浸潤性疾病（組織球增生症、鐵沉著症等）。
    • Slide 4 補充：藥物如糖皮質激素（最常見）、鴉片類藥物、醋酸甲地孕酮也可引起 SAI。

Barta 教授強調，幾種藥物（Slide 4 中以紅絲帶標示）可能會引起原發性以及次發性腎上腺功能不全。

三、 臨床表現與診斷挑戰

1. 主要症狀、體徵和實驗室發現 (Signs, Symptoms & Lab Findings)

Barta 教授展示了 Savino A 等人於 2026 年發表在 Am J Med 的總結（Slide 5）：

  • 診斷延遲： 由於症狀發展非常緩慢且不具特異性，診斷往往被延遲。
  • 腸胃道症狀： 如噁心 (36-62%)、嘔吐 (15-31%)、厭食 (20-67%)、腹痛 (14-62%)、腹瀉、便秘，可能是 AI 的首發跡象，常模仿常見的腸胃道疾病，導致誤診和延遲治療。
  • Slide 5 補充其他症狀：
    • 神經精神：頭痛 (39-55%)、易怒、憂鬱、焦慮、失眠 (55%)。
    • 女性相關：性慾減退 (43-67%)、腋毛和陰毛脫落 (35%)、皮膚乾燥 (71%)。
    • 皮膚：色素沉著 (Hyperpigmentation, 21-74%，PAI 特徵)、皮膚蒼白 (SAI 特徵)。*
    • 心血管：低血容量、直立性低血壓 (43-68%)、姿勢性眩暈 (56%)。
    • 肌肉骨骼：肌肉和關節疼痛 (36-40%)、下肢疼痛 (31%)、背痛。
    • 其他：疲勞/能量不足 (73-95%)、無意識體重減輕 (16-76%)、嗜鹽 (Salt craving, 32-64%，PAI 特徵)、發燒。*
  • 實驗室檢查：低鈉血症 (70-90%)、高鉀血症 (30-65%，主要見於 PAI)、正常色素性貧血、高 TSH、低血糖、淋巴細胞增多、嗜酸性白血球增多、高鈣血症。*

2. 案例分享：被忽視的腸胃道症狀

Barta 教授分享了一個發表於 2026 年 Am J Med 的案例：

  • 病史： 34 歲男性，無既往病史，因發燒和嘔吐 3 天急診。建議入院但患者拒絕。6 天後因持續嘔吐再次就診。

  • 檢查： 心跳過速，血壓穩定。除脫水跡象外，身體檢查無異常。

  • 實驗室： 飢餓性酮症、輕度低鉀血症 (3.3 mmol/L)、轉氨酶升高（ALT 100 U/L, AST 93 U/L），其餘正常。

  • 影像： 腹部/盆腔 CT 顯示中度肝脂肪變性，無腸梗阻；腦部 CT 無異常。儘管給予再水合和止吐治療，患者仍持續嘔吐。

  • 激素檢查： 8 a.m. 皮質醇水平 1.3 µg/dL（極低），ACTH 水平 12.3 pg/mL（相對低），腦下垂體 MRI 正常，證實為中樞性（次發性）AI。

  • 學習要點 (Message)： 對於表現為解釋不明且持續性腸胃道症狀、傳統檢查無定論的患者，鑑別診斷應考慮腎上腺功能不全。早期識別 AI 並進行激素替代治療可促進腸胃道症狀消退並改善預後。

四、 色素沉著 (Hyperpigmentation) 與鑑別診斷

1. 典型 PAI 色素沉著案例

Barta 教授展示了一個 2026 年 JCEM Case Reports 的案例：

  • 病史： 23 歲女性，患有白斑症 (vitiligo)，因持續 6 個月的進行性嘔吐、嚴重脫水和混亂急診。體重減輕 20（或 22）公斤。
  • 體徵： 皮膚出現明顯的色素沉著、低血壓、少尿。
  • 檢查： eGFR 14 mL/min/1.73 m²（嚴重功能障礙），皮質醇 0.33 µg/dL（幾乎檢測不到）。
  • 診斷與治療： 診斷為愛迪生氏病 (Addison disease) 伴嚴重脫水。入院期間，補液和糖皮質激素補充完全停止了嘔吐，混亂狀況隨著腎功能的正常化而改善。
  • 機制： 色素沉著是原發性 AI 的標誌。過量的 POMC 衍生肽，特別是 ACTH 和 α-黑色素刺激激素 (α-MSH)，刺激黑色素細胞上的黑素皮質素-1 受體 (MC1R)。

2. 惡性貧血引起的類愛迪生氏色素沉著 (Addison-like Pigmentation)

教授接著分享了一個 2026 年 JCEM Case Reports 的迷人且具教育意義的案例，顯示了有類愛迪生氏臨床表型但無 AI 的情況：

  • 病史： 34 歲女性，表現為嚴重的進行性疲勞、運動性眩暈和無意識體重減輕（約 20 kg）。報告口腔和足底表面逐漸變黑。

  • 體徵： 舌頭、嘴唇、肢端、腳趾、足底出現明顯的色素沉著，與前述案例非常相似。

  • 檢查： 嚴重貧血 (Hb 6.3 g/dL)，大細胞性貧血 (MCV 113)，LDH 10,000+，Haptoglobin 5.8（受抑制），Vitamin B12 50（極低）。ACTH 28, 皮質醇 16.8。

  • 診斷： 類愛迪生氏色素沉著最初引起對 PAI 的懷疑，但正常的晨間皮質醇和 ACTH 排除了此診斷。血液學概況診斷為惡性貧血 (Pernicious anemia)，即嚴重的維生素 B12 缺乏導致的巨紅血球性貧血。

  • 治療反應： 補充維生素 B12 治療後，類愛迪生氏黏膜皮膚色素沉著逐漸消退。

  • 機制與警示：

    • 嚴重的維生素 B12 缺乏可能在腎上腺功能完好的情況下表現出類愛迪生氏黏膜皮膚色素沉著。擬議機制包括體內溶血引起的缺氧和氧化壓力、DNA 合成受損等。
    • 惡性貧血和維生素 B12 缺乏的共存可能預示著未來會演變為自體免疫多腺體綜合症 (APS)，因此仍需進行長期監測。

  • 總結： 色素沉著是 PAI 的標誌，但若腎上腺功能完好，應將惡性貧血列為鑑別診斷之一。

五、 歷史名人案例：約翰·F·甘迺迪 (John F. Kennedy)

Barta 教授引用了 2009 年發表在 Annals of Internal Medicine 的文章，回顧了甘迺迪總統的健康史：

  • 甘迺迪自幼受腸胃道症狀困擾，1940 年（23 歲）血壓極低。
  • 29 歲時被診斷為愛迪生氏病。
  • 38 歲時因橋本氏病導致甲狀腺功能減退。
  • 屍檢發現病理學家記錄顯示幾乎沒有腎上腺組織，符合「腎上腺萎縮」。
  • 家族史：妹妹患有愛迪生氏病，兒子患有葛瑞夫茲氏病。
  • 結論： 綜合這些發現，甘迺迪患有自體免疫多腺體綜合症第二型 (APS Type II)，即愛迪生氏病加上橋本氏甲狀腺炎。
  • Slide 15 補充：甘迺迪曾服用睾固酮以維持體重。

六、 診斷建議流程 (Suggested Approach to Diagnosing AI)

Barta 教授展示了 2025 年 JAMA 建議的診斷流程：

  1. 首要評估： 當因症狀（疲勞、噁心、體重減輕、色素沉著等）懷疑 AI 時，至關重要的是首先評估血液動力學是否穩定。
  2. 血液動力學不穩定： 立即發起高劑量非腸道糖皮質激素治療。
  3. 血液動力學穩定： 評估早晨皮質醇、ACTH 和脫氫表雄酮硫酸鹽 (DHEAS)。
    • 早晨血清皮質醇 > 10 µg/dL： 臨床上不相關 AI 的可能性非常低。
    • 早晨血清皮質醇 < 5 µg/dL： AI 的可能性很高。此時若 ACTH 升高，診斷為 PAI；若 ACTH 低或在正常範圍，且 DHEAS 低，則考慮 SAI 或糖皮質激素誘導的 AI。
    • 早晨血清皮質醇介於 5 至 10 µg/dL（中間值）： 需進行臨床判斷，可重複早晨皮質醇/ACTH/DHEAS，或執行 ACTH 刺激測試。ACTH 刺激測試後皮質醇若 > 5 µg/dL（或達到足夠刺激），則 AI 可能性極低。
  • 總結： 早晨血清皮質醇是篩查 AI 的良好測試，具體取決於數值。但在測試前，必須確認血液動力學穩定性。

七、 藥物誘導的腎上腺功能不全 (Drug-Induced AI)

Barta 教授介紹了五種藥物誘導 AI 的例子：

1. 糖皮質激素 (Glucocorticoids)

  • 這是最普遍的藥物病因。

  • 對於最近減量或停止超生理劑量糖皮質激素的患者，應懷疑糖皮質激素誘導的 AI。

  • HPA 軸恢復示意圖： 展示了停止超生理糖皮質激素治療後的 HPA 軸恢復過程。在恢復過程中，ACTH 的升高（綠線）早於皮質醇的恢復（黃線）。在完全恢復後，ACTH 和皮質醇顯示正常的日曲線。

  • 停藥建議流程： 引用了 2024 年歐洲腎上腺素學會和內分泌學會發表的指南。當糖皮質激素逐漸減量至生理替代劑量時，指南建議兩種可能的停藥方法：

    • 情境 1 (不需/不可行生化確認)： 逐漸減量糖皮質激素並最終停止。整個過程及停藥後需密切監測患者的 AI/糖皮質激素戒斷臨床表現。若出現症狀（如疲勞、厭食），應重啟而非停止糖皮質激素方案。
    • 情境 2 (需生化確認)： 測量早晨血清皮質醇（最後一次服藥後 24 小時）。
      • AI 可能性高 (< 5.0 µg/dL / 150 nmol/L)： 繼續糖皮質激素替代治療，幾個月後複查早晨皮質醇。
      • AI 可能性低 (≥ 10.0 µg/dL / 300 nmol/L)： 停止糖皮質激素替代治療，並考慮進行動態測試。

  • 重要注意事項：

    • 此演算法僅適用於未處於重大應激（敗血症、創傷、手術）下的患者。
    • 不適用於皮質類固醇結合球蛋白 (CBG) 或白蛋白異常的受試者（如口服雌激素替代、懷孕、晚期肝硬化、腎病綜合症），這些情況會強烈影響診斷準確性。

2. 免疫檢查點抑制劑 (Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)

教授引用了 Yuen KCJ 等人於 2022 年發表在 Endocrine Practice 的文獻（Slide 22）：

  • Anti-CTLA-4 誘導的垂體炎： 可表現為多個激素軸喪失和局部腫塊效應症狀（頭痛、視力變化）。
  • Anti-PD-1 或 PD-L1 治療： 傾向於影響孤立的促腎上腺皮質激素細胞，導致孤立性 ACTH 缺乏。
  • 診斷： 最初依賴於皮質醇水平，因為 ACTH 刺激測試在急性表現期間不具價值（不可靠）。
  • 影像學： MRI 對於懷疑的 Anti-CTLA-4 誘導的垂體炎有用。

3. 多激酶抑制劑 (Multikinase Inhibitor, MKI) 與 ICI 聯合治療

Barta 教授分享了一個 2025 年 JCEM Case Reports 的日本案例系列：

  • 案例： 64 歲女性子宮內膜癌患者，接受 ICI（Pembrolizumab）加上 MKI（Lenvatinib）治療。
  • 病程： 1 個月後發展為甲狀腺功能減退症。2 個月後，ACTH 持續升高，而皮質醇水平正常。
  • 診斷： 基於 ACTH 刺激測試，3 名患者觀察到輕度或亞臨床原發性 AI。所有 3 名患者在治療期間皆表現出升高的血漿 ACTH，但血清皮質醇正常。意味著患者無典型 AI 症狀，但在生物化學上呈亞臨床 PAI。
  • 機制： 可能涉及血管內皮生長因子 (VEGF) 抑制，導致腎上腺皮質（和甲狀腺，導致甲狀腺功能減退）缺血。但這僅是 3 個案例，需更多經驗闡明。

4. COVID-19 疫苗接種 (Vaccination)

引用了 2023 年 JCEM Case Reports 的三個案例：

  • 這三名患者因孤立性 ACTH 缺乏接受氫可的松治療。
  • 發現： 在有 AI 和全身性不良反應的患者中，COVID-19 疫苗接種可能會引發腎上腺危機 (Adrenal crisis)。
  • 注意事項： 應特別注意第一劑腺病毒載體疫苗和第二劑 mRNA 疫苗。
  • 管理建议： 基於經驗，體內氫可的松劑量的兩倍在有症狀的情況下可能不足。因此，應給予三倍劑量的糖皮質激素。

5. Osilodrostat

教授介紹了這款藥物可能導致腎上腺萎縮的新發現：

  • 案例： 68 歲男性，患有小細胞肺癌和異位 ACTH 綜合症，表現為庫興氏綜合症 (Cushing syndrome)。
  • 觀察： 使用 Osilodrostat 治療，Osilodrostat 劇烈地使血清皮質醇水平正常化。在治療期間，發生了腎上腺功能萎縮，但 ACTH 沒有減少（Slide 25 展示了第 1 天、第 58 天和第 128 天逐漸縮小的腎上腺影像）。這是 Oxytocin（可能是指 Osilodrostat，演講者在講稿中誤讀為 Oxytocin）相關腎上腺萎縮的首例報告。
  • 後續研究（Slide 26）： 去年 JCCM Case Rep 發表了 10 例 Oxytocin/Osilodrostat 相關腎上腺萎縮的案例系列。此藥可導致顯著的腎上腺萎縮，伴隨或不伴隨 AI，與 ACTH 依賴性庫興氏綜合症患者有關。腎上腺體積與藥物最大劑量正相關，提示劑量依賴性萎縮效應。機制可能涉及多酶抑制或藥物的細胞毒性效應。
  • 種族差異（Slide 26）： 聯合分析 LINC-3 和 LINC-4 臨床試驗數據顯示，亞洲人的 AI 發生率 (58.9%) 高於非亞洲人 (40.3%)，提示 Osilodrostat 誘導的 AI 發生率與種族差異有關，但其基本原理尚不清楚。

八、 總結 (Summary)

Barta 教授總結了演講要點：

  1. 糖皮質激素誘導的 AI 是最常見的類型，但原發性和次發性 AI 的診斷應取決於具體病因。
  2. AI 的診斷是一個緩慢演變的過程。對於表現為慢性疼痛和持續性腸胃道症狀、常規檢查無定論的患者，鑑別診斷應考慮 PAI。
  3. 色素沉著是原發性 AI 的標誌。若出現色素沉著而無 AI，惡性貧血應是鑑別診斷之一。
  4. 對於最近減量或停止超生理糖皮質激素的患者，應懷疑糖皮質激素誘導的 AI。患者可逐漸減量糖皮質激素，同時密切監測 AI 臨床表現。
  5. 應意識到多種藥物可引起原發性（ICI、MKI、Osilodrostat）以及次發性（ICI）腎上腺功能不全。