這是一份以演講者口述內容為主軸，並深度融合簡報（Slides）數據與視覺細節的完整雙合一講稿。所有補充自簡報但演講者未直接口述的數據、文獻、模型架構與研究細節，均以底線標示。
從連續血糖監測（CGM）探究代謝生理學：從健康族群到基礎模型的應用
我們透過各項深度檢查與量測，例如肌力、步態、心電圖（EKG）、語音紀錄，以及影像學檢查（包含雙能量X光吸收儀 DEXA 掃描、視網膜掃描、頸動脈與肝臟超音波），收集了極為豐富的健康數據。我們所建立的世代（Cohort）具有一個獨特的亮點，那就是收集了深度表型分析（Deeply phenotyped）的分子數據，包含基因體、微生物體組成、代謝體學、蛋白質體學、RNA 定序以及免疫學分析。
此外，參與者還會配戴多種感測器，包含智慧手錶、配戴三晚的睡眠感測器，以及對我今天報告的主題最為重要的——配戴兩週的 Freestyle Libre 連續血糖監測儀（CGM）。在這兩週內，參與者會被要求透過手機應用程式即時記錄他們的飲食（Meal logging）、服用的藥物以及進行的身體活動。這為我們創造了龐大的 CGM 數據，並將其與飲食紀錄結合，供我們進行深入研究。
去年，我們在**《自然醫學》（Nature Medicine）期刊上發表了一篇題為「人類表型計畫中健康-疾病連續體的深度表型分析」**的研究論文。我們在文中描述了「人類表型計畫（Human Phenotype Project, HPP）」的目標：系統性地評估人類在整個生命週期中的表型，以期超越傳統「以疾病為中心」的模型，進而真正理解「健康」的本質。我們探討了這些數據集如何幫助我們回答基礎的科學問題，例如基因與環境在形塑腸道微生物體上的貢獻比例、生活習慣對長期健康參數的影響、老化過程的建模，以及疾病狀態分子特徵的識別。
但今天，我想把重點放在我們針對 CGM 數據（連續血糖監測） 的研究，探討我們如何將 CGM 作為一個「量化的透鏡」，來研究人類的代謝生理學。
一、定義非糖尿病族群的正常 CGM 數值
首先，我將從第一個主題開始：定義正常的 CGM 數值。為了解釋什麼是「異常」，我們必須先定義什麼是「正常」。這個問題變得越來越重要，因為大約兩年前，美國 FDA 批准了首款非處方（Over-the-counter）的 CGM 設備**（2024 年 3 月 5 日發布）**，現在在一些國家已經可以直接購買。這使得我們臨床醫師建立這些數據解讀的參考範圍變得至關重要。
在我們針對這個主題的第一項研究中（三年前發表於《Cell Metabolism》，題為「CGMap：刻畫數千名非糖尿病個體的連續血糖監測數據」），我們分析了超過 7,000 名**（精確數字為 7,104 名）**非糖尿病參與者的 CGM 數據。我們萃取了 49 種 CGM 衍生指標，並觀察它們與 34 種臨床參數的關聯性。
這 49 種指標包含了我們在臨床上常用的參數，例如變異係數（CV）、血糖管理指標（GMI）、預估糖化血色素（eHbA1c）以及目標範圍內時間（TIR）；同時也包含了臨床較少使用的指標，例如反映**單日內變異（Within-day variability）的 MAGE（平均血糖漂移幅度），以及反映日夜間變異（Day-to-day variability）**的 MODD（同時間點血糖平均差異）。
透過相關性分析，我們發現許多指標實際上是聚集在一起的。在我們的階層式分群熱圖中，我們將這些指標分為五個主要群集（Clusters），分別代表：
CGM 指標隨年齡的變化與臨床關聯
接著，我們觀察了這些參數如何隨年齡變化，並發現不同參數有著不同的發展模式。舉兩個例子來看：預估的糖化血色素（eHbA1c）隨著年齡僅有非常輕微的上升，相對來說相當穩定（其迴歸方程式在女性為 y=0.009×年齡+4.386y=0.009 \times \text{年齡}+4.386y=0.009×年齡+4.386 ，男性為 y=0.007×年齡+4.555y=0.007 \times \text{年齡}+4.555y=0.007×年齡+4.555 ）。但相比之下，作為變異度指標的 MAGE（平均血糖漂移幅度），隨著年齡增長的幅度則大得多（女性 y=0.117×年齡+17.431y=0.117 \times \text{年齡}+17.431y=0.117×年齡+17.431 ，男性 y=0.145×年齡+16.150y=0.145 \times \text{年齡}+16.150y=0.145×年齡+16.150 ）。
我們也探討了這些 CGM 指標與 34 種臨床參數之間的關聯，這些參數涵蓋了：
我們發現，即使在非糖尿病族群中，也存在許多顯著的關聯性。一個典型的例子是從視網膜掃描中獲得的「碎形維度（Fractal dimension）」（較高的數值代表視網膜微血管網絡較複雜且緻密，此指標曾被提出作為糖尿病視網膜病變的早期標記，文獻參考 Liew et al. 2008）。我們觀察到，即使在沒有糖尿病的人群中，幾種血糖指標與這些血管參數之間也存在顯著的關聯。
二、界定正常血糖範圍：TIR、TITR 與低於目標範圍的時間
另一個重要的問題是：什麼才是「正常」的血糖範圍？在上週才剛發表於《Diabetes Care》的研究中，我們深入探討了這個問題。
我們使用了超過 8,000 名**（精確為 8,687 名）參與者的 CGM 數據，每個人平均有超過 1,000 次（平均 1,149 ± 279 次）**的血糖測量紀錄。我們為參與者在不同血糖範圍內所花費的時間，建立了詳細的參考標準。這包含了大家熟知的著名指標：
有趣的是，在這項研究中，有 77% 的參與者血糖值始終低於 180 mg/dL，但只有 14% 的人血糖值始終低於 140 mg/dL。這表示，即使在沒有糖尿病的人群中，血糖波動超過 140 mg/dL 是相當常見的現象。
隨著 TIR 和 TITR 的概念越來越受到關注，我們也評估了它們隨年齡和性別的發展。我們發現這兩個指標在女性和男性中都相對穩定，不受年齡影響。這兩個測量值之間高度相關（ r=0.94r = 0.94r=0.94 ），但當我們觀察它們與其他血糖測量值**（例如 GMI、平均血糖、MAGE、MODD、CV）**的相關性時，整體相關性較低，且通常呈現非線性關係。我們看到 TIR 與 HbA1c 呈現弱相關（ r=0.04r = 0.04r=0.04 ），而 TITR 與 HbA1c 則沒有顯著關聯。
探討「低於血糖閾值」的時間及其臨床意義
我們接下來分析了「低於特定血糖範圍的時間」及其與當下和長期臨床參數的關聯。在這個分析中，我們把重點放在「低於某個血糖閾值的時間」，而不是 TIR 或 TITR，因為對非糖尿病患者來說，傳統用來定義低血糖的 70 mg/dL 閾值並不適用。
我們發現，處於小於 140 mg/dL 範圍的時間比例越少，與下列健康風險顯著相關：
相較之下，對於大多數參數而言，與小於 180 mg/dL 閾值時間的相關性較弱，甚至通常是不顯著的。我們實際上證明了，降低上限閾值（至 140）能進一步強化血糖波動與大多數臨床指標的關聯性。雖然這不是一項因果關係分析，但這些結果暗示：更嚴格的血糖範圍（如 <140），在識別早期代謝風險上可能更具資訊價值。
三、連續血糖監測數據的季節性模式
接下來，我要談談 CGM 數據的季節性模式。
在一項尚未發表的分析中**（基於 9,047 名參與者，約 100,000 天的數據）**，我們檢視了血糖數值的季節性變化。我們發現，即使在像以色列這樣冬天相對溫和的國家，血糖值依然呈現出強烈的季節性訊號。
這些指標（包含 MAGE、TIR、eA1c 與平均血糖）呈現類似正弦波的模式：在年初（約二、三月）達到高峰，然後在第三季末（約九月）降至最低點，隨後再次上升。其中，「平均血糖」的變化幅度最為顯著。
當我們分析數據集中的其他類型數據時，我們發現，例如營養習慣**（如總熱量攝取、用餐次數、早餐熱量佔比、碳水化合物佔比與蛋白質佔比）**也顯示出類似的季節性變化模式。而外在環境溫度則呈現完全相反的趨勢（呈反向相關）。這為未來進一步研究這些變數之間的關聯性打開了一扇窗。
四、空腹血糖的「個體內變異」（Intrapersonal Variability）
接著來談談空腹血糖（Fasting Glucose）。我們都知道，這是診斷糖尿病前期和糖尿病的關鍵生物標記。這促使我們提問：我們能從這些數據中學到什麼？
在兩年前發表於《Nature Medicine》的一項研究中，我們定義了所謂的「有效早晨時間窗」。這是針對那些有確實記錄飲食、且在早晨禁食超過 8 小時的參與者所定義的。我們計算了他們空腹血糖的平均值，總共分析了超過 8,000 名**（8,315 名非糖尿病患者）個體的 60,000 多個早晨時間窗，平均每位參與者有 7.16 天（± 3.17 天）**的數據。
雖然過去的研究顯示空腹血糖的「重現性（Reproducibility）很差」，可能導致錯誤分類（Misclassification），但那些研究受限於：樣本數小、只包含糖尿病前期或糖尿病族群、只包含兩次連續測試結果，以及兩次測試間隔時間過長。
當我們檢視我們的數據時，我們發現：
對於我們這些治療第一型糖尿病的醫師來說，7.5 這個數字聽起來相當低。但你仔細想想，區分「正常」與「糖尿病」的空腹血糖範圍（100 到 125 mg/dL）總共只有 26 mg/dL的差距（根據美國糖尿病學會 ADA 標準：正常 <100，糖尿病前期 100-125，糖尿病 ≥126\ge126≥126 ）。這意味著，單一個體的日變異度，就涵蓋了這個診斷區間的 30%！
舉個我們世代中的例子：一個人在第一天的空腹血糖是 95 mg/dL（我們會說他是正常的），但在第二天，他的空腹血糖變成 105 mg/dL（我們會說他是糖尿病前期）。
當我們將此應用於整個世代分析時，我們發現：如果僅根據「第一次」的空腹血糖測量來判定，我們世代中的大多數人會被認為是正常的**（具體來說，正常 5,328 人，糖尿病前期 2,718 人，糖尿病 269 人）。但如果我們基於「所有連續」的空腹血糖測量來判定，這個世代的大多數人將被視為糖尿病前期（最終分類為：正常 3,376 人，糖尿病前期 4,135 人，糖尿病總計超過 804 人）**。
有 40% 原本基於第一次檢查被認定為「正常」的人，會被重新分類為「糖尿病前期」，還有 3% 會被分類為「糖尿病」。 我們接著問，也許一次檢查不夠，如果我們基於「兩次」空腹血糖測量來判定會如何？我們發現仍然存在大量的錯誤分類。透過資料曲線分析，我們發現必須進行到 第 6 次測量，錯誤分類的比率才會顯著下降。
五、預測第一型糖尿病患者的餐後血糖反應（PPGR）
我們討論了空腹血糖，那麼對餐點的「餐後反應」呢？
十年前，Segal 實驗室的 Dudy Zevi 和 Tal Korem 發表的一項研究顯示，餐後血糖反應（PPGR）具有高度的個人化差異，並且是可以被預測的。這引領了「個人化營養」的發展，旨在降低餐後血糖反應。
雖然我今天的演講主要是針對非糖尿病個體，但我必須提一下，我們也將這個洞見應用於第一型糖尿病（T1D）患者。這是以色列三家醫療中心（Sheba, Assaf Harofeh 和 Rambam）的合作項目**（研究發表於 2021 年《Diabetes Care》）。我們招募了 121 名 T1D 患者（包含 75 名成人與 46 名兒童），收集了近 1,600 天（1,597 天）的 CGM 和胰島素幫浦數據，並透過 App 收集了超過 6,000 餐的飲食數據（總計 1,899,981 大卡）**。同時也匯入了來自 900 名健康成人的 41,371 餐 PPGR 作為外部輔助數據。
我們開發了一個模型來預測 PPGR 和餐後血糖上升的幅度。我們證明，我們的模型在預測上，遠比模擬目前標準照護的「僅依賴碳水化合物」或「碳水化合物加上餐前初始血糖」的模型要準確得多。