05_連續腹腔內胰島素輸注：國際共識聲明 (Continuous Intraperitoneal Insulin Infusion - An International Consensus Statement)

講者：Tim Heise

演講開場與背景脈絡

本次會議共有四場與每週一次新型胰島素 Efsitora (Efsitora alfa) 相關的系列演講。本講次將作為開場，主要聚焦於 Efsitora 在穩定狀態下的藥物動力學 (Pharmacokinetics, PK) 與葡萄糖動力學 (Glucodynamics, PD) 表現。

第 2 型糖尿病基礎胰島素治療的未滿足需求

在探討新型胰島素的數據之前，我們必須先釐清一個核心問題：為什麼我們還需要「每週注射一次」的胰島素？原因很簡單，即使是已經在使用胰島素治療的第 2 型糖尿病患者，在臨床控糖上依然面臨巨大的挑戰。

數據顯示，高達 77% 使用基礎胰島素的第 2 型糖尿病患者，未能將糖化血色素 (HbA1c) 控制在小於 7% 的目標值內（Meneghini LF, et al. 2019）。這個比例令人相當訝異，因為現今我們已經擁有了非常優良的每日基礎胰島素選擇。如果我們觀察這些每日基礎胰島素的藥效學 (PD) 曲線，可以發現早期的 NPH 胰島素（作用時間約 12-16 小時）在注射後 4-6 小時會出現急劇的峰值，隨後快速下降；但現代的長效胰島素，例如作用時間長達約 42 小時的 Insulin degludec 或是作用時間約 32 小時的 Glargine U300，它們的曲線已經相當平坦，沒有明顯的作用峰值。理論上，這樣平穩的曲線應該能幫助患者更容易達到血糖控制目標。

然而，注射負擔 (Injection Burden) 成為了最大的絆腳石。根據文獻指出，目前的基礎胰島素仍需要每天注射一次或兩次（Bergenstal RM, et al. 2024）。這項挑戰顯示，如果我們能開發出每週只需注射一次的基礎胰島素，將有機會大幅降低患者啟動胰島素治療的心理與生理門檻、提升用藥順從性，並最終在真實世界中帶來更好的患者預後。

新型每週胰島素 Efsitora 的分子設計特色

Efsitora 是一種專為每週一次皮下注射所設計的融合蛋白 (Fusion protein)。其結構包含了一個新型的單鏈胰島素變異體，並結合了人類 IgG2 Fc 結構域。

這樣的分子設計賦予了它幾個關鍵的藥理特性：

臨床試驗設計與目標

為了驗證這款藥物的特性，我們進行了一項單中心、多劑量、開放標籤的正糖平夾鉗試驗 (Euglycemic clamp study)。本試驗針對的是從未接受過胰島素治療 (Insulin-naïve) 的第 2 型糖尿病參與者，核心目標是評估 Efsitora 在穩定狀態 (Steady state) 下的藥物動力學與葡萄糖動力學效應。

參與者納入標準：

試驗時間軸與流程設計： 整個試驗設計相對複雜，總時程從第 -4 週涵蓋至第 16 週，期間並配有連續血糖監測 (CGM)。

受試者特徵與安全性分析

在試驗執行狀況方面，我們總共招募了 58 位參與者。其中兩位在 Degludec 導入期後未達繼續試驗的標準，因此有 56 位參與者實際接受了 Efsitora 治療，最終共有 53 位完成了整個試驗。

基線特徵 (Baseline Characteristics)： 整體而言，這是一群血糖控制相對良好、且罹病多年的第 2 型糖尿病患者。平均年齡為 61.9 歲 (標準差 6.0)，性別分佈為男性 84%、女性 16%。平均體重高達 97.98 公斤，平均 BMI 為 31.65 kg/m ²。平均 HbA1c 為 7.14%，平均糖尿病罹病時間為 10.83 年。

安全性數據 (Safety)： Efsitora 的安全性數據相當乾淨。大部分的治療相關不良事件 (TEAEs) 都是輕微的，且在治療期結束前均已緩解。試驗中僅通報了一起嚴重不良事件 (SAE)，即椎間盤突出，但這被認定與試驗藥物無關。此外，沒有觀察到任何注射部位反應 (Injection site reactions)，且實驗室參數與生命徵象也沒有臨床上具意義的改變。

在低血糖事件方面，考慮到這些患者使用的是固定的胰島素劑量（未經個體化滴定），我們確實觀察到了一些低血糖事件。然而，絕大多數 (89%) 屬於第 1 級低血糖 (血糖介於 54 至 70 mg/dL 之間)，11% 為第 2 級低血糖 (血糖 < 54 mg/dL)。所有事件都透過患者自我處理獲得緩解，且本試驗中未通報任何嚴重的低血糖事件。

穩定狀態下的藥物動力學 (PK) 與葡萄糖動力學 (PD)

藥物動力學 (PK) 結果： 透過一次性的高負荷劑量 (Starting dose)，藥物暴露量在第一次注射後就迅速攀升至穩定狀態水平的 75% 左右，並在第 4 到第 6 週之間達到了臨床上的穩定狀態。在穩定狀態下，Efsitora 展現了非常平坦的 PK 曲線，其波峰至波谷比值 (Peak-to-trough ratio) 僅有 1.16，這意味著最高的藥物暴露量僅比最低點高出 16%。試驗也證實了 Efsitora 具有極長的半衰期，長達 19 天。

葡萄糖動力學 (PD) / 降糖效應分佈： 藉由平夾鉗測試，我們記錄了葡萄糖輸注率 (GIR) 的分佈。在數據圖表中，X 軸代表給藥後的天數 (0-7天)，Y 軸代表葡萄糖輸注率 (0-4 mg/kg/min)。紅點與誤差線代表平夾鉗實際測量到的降糖效應，而黑色的波浪曲線則代表模型預測的圖譜。

結果顯示，Efsitora 在整個一週內提供了非常均勻的降糖效果。儘管我們能觀察到人體胰島素敏感性的晝夜節律變化（如同其他每週胰島素所見的高低起伏），但整體的降糖效應波峰至波谷比值極低，僅為 1.07。在第 4-5 天出現最大降糖效應 (2.01 mg/kg/min)，而在第 7 天出現最低降糖效應 (1.88 mg/kg/min)，兩者差異極小。

如果我們將一週的降糖總效應平均分配給每一天，理想狀態下每天應佔 14.3%。而 Efsitora 的表現非常接近完美，各天的分佈比例落在 13.8% 至 14.7% 之間 (具體依序為: 13.8%, 13.9%, 14.3%, 14.6%, 14.7%, 14.5%, 14.2%)。這證明了在每週的給藥間隔內，其降糖反應極度穩定。

結論與未來展望

總結這項於第 2 型糖尿病患者中進行的研究：Efsitora 證明了其具備平坦且延長的藥物動力學特徵，在穩定狀態下能提供一致的胰島素暴露量，並且在整個每週一次的給藥區間內，展現了高度穩定的降糖反應。

本研究的詳細結果已於近期發表在 Diabetes, Obesity and Metabolism 期刊 (2026年2月23日；doi: 10.1111/dom.70585，第一作者為 Leohr J.)，同時也在 第85屆 ADA 醫學年會 (2025) 上進行過發表。

至於這些優異的藥物動力學與藥效學特性，將如何轉化為實際的臨床療效？以及在如此長的半衰期下，是否會帶來低血糖的隱憂？這些重要的臨床問題，將交由