Simultaneous Initiation：糖尿病腎病變中，為什麼應更早合併啟動治療？

講者 Amy Mottl 的核心立場很清楚：對多數糖尿病合併慢性腎臟病（diabetes and CKD）的病人，不應一直採取緩慢的 sequential therapy，而應考慮在起始階段就啟動多重 guideline-directed medical therapy（GDMT）。她不是主張每位病人都「無差別」一次開滿所有藥物，而是主張當病人的腎臟、心血管與代謝風險已經明確升高時，延後治療本身就是一種風險。

講者揭露包括 Bayer、Chinook、Novo Nordisk、Otsuka、Vera 的顧問費或研究支持；議程資料亦列有 AstraZeneca、Bayer AG、Otsuka America Pharmaceutical、Vera Therapeutics、Novartis AG 等相關揭露。

從 DCCT/EDIC 看見治療時間的重要性

講者首先回到 Diabetes Control and Complications Trial（DCCT）以及後續 EDIC observational study。DCCT 將第 1 型糖尿病（type 1 diabetes）病人隨機分配到 intensive insulin regimen，並追蹤糖尿病併發症。當時兩組 A1C 在試驗期間有明顯差異，大約相差 2%；但試驗結束後，兩組 A1C 逐漸趨同，之後幾乎相同。

然而，早期血糖控制帶來的效益並沒有因為 A1C 後來趨同而消失。講者指出，在 impaired GFR 的發生率、retinopathy 的發生與進展、neuropathy，以及 macrovascular outcomes 上，都可以看到類似現象：病人只在最初 8 到 10 年接受較密集控制，但效益卻延續多年，甚至到 EDIC 長期追蹤的後續階段仍看得到。

這就是所謂 legacy effect 或 metabolic memory。講者用這個例子建立整場演講的第一個邏輯基礎：對糖尿病腎病變病人而言，風險因子被控制、GDMT 被及早啟動的每一天、每一週、每一個月，都可能對之後多年腎臟與心血管風險留下影響。時間不是中性的，延遲治療就是讓 nephrons 繼續暴露在可避免的風險下。

美國真實世界的 GDMT 使用率仍然偏低

接著講者把問題從「治療越早越好」轉到「現實中我們做得很差」。她引用 QR-CKD cohort，這是一個整合 UCLA 與華盛頓州 Providence Healthcare 兩個大型醫療系統的慢性腎臟病族群資料。研究對象都是 CKD 病人。

她指出，ACE inhibitor 或 ARB 的使用率大約 70%，雖然不是完全不能接受，但她認為對這群病人應該更接近 90%。更令人擔心的是 SGLT2 inhibitor、GLP-1 receptor agonist（GLP-1 RA）以及 mineralocorticoid receptor antagonist（MRA）的使用率都低於 10%。換句話說，現在已有明確腎心保護證據的藥物，在真實世界中仍只有少數病人接受。

此外，病人仍常使用不應或應謹慎使用的藥物。講者特別提到 NSAID 不應用於腎臟病病人，而 PPI 也可能增加風險。她也強調 persistence 的問題：病人即使被開立這些藥物，也經常在 90 天內停藥。以 SGLT2 inhibitor 為例，基線使用率約 6%，到 90 天 persistence 反而降到約 5%。

投影片列出的 QR-CKD 總樣本數為 N=39,158，其中 UCLA n=8,165、Providence n=30,993。基線用藥比例為 ACE inhibitor/ARB 27,690 人（70.7%）、SGLT2 inhibitor 2,156 人（6.0%）、GLP-1 receptor agonist 2,663 人（6.8%）、MRA 3,870 人（9.8%）、NSAID 14,773 人（37.7%）、PPI 15,991 人（40.8%）。90 天以上 GDMT persistence 則為 ACE inhibitor/ARB 15,806 人（40.4%）、SGLT2 inhibitor 1,809 人（5.0%）、GLP-1 receptor agonist 2,477 人（6.3%）。投影片引用 Diabetes Obes Metab 2023;25:2970-2979。

講者的結論是：我們知道應該治療，也知道應該早治療，但系統與臨床流程讓病人太慢進入治療。因此，她說「we need to do this and we need to do it now」。

為什麼 sequential therapy 會造成延誤

講者接著批判 sequential therapy。她承認按部就班調整藥物有其安全監測邏輯，但實務上太耗時間，而且不只耗 clinician 的時間，也耗病人的時間。

典型流程可能是先以半劑量加入 RAAS inhibition，檢查 eGFR 與 potassium，再決定是否增加劑量；接著做 SGLT2 inhibitor 前評估，再加入 SGLT2 inhibitor；之後再評估 nonsteroidal MRA（nsMRA），再加入 finerenone；之後才輪到 GLP-1 RA，再進行後續 titration。整個過程變成 prescribe-test-prescribe-test 的循環。

講者從自己的臨床經驗指出，病人常會因此焦慮或沮喪。他們可能會問：「為什麼要一直檢查？這些藥是不是對我不好？我是不是有什麼危險？」因此，與其讓病人被反覆檢驗與延遲所困住，講者認為更好的溝通方式是明確教育與支持病人：這些治療是安全的，越早使用越可能讓你受益。

另一個現實問題是病人會 missed visits 或 reschedule visits。每一次延後回診，都會把下一個治療步驟再往後推。對需要腎臟與心血管保護的病人而言，這些延遲累積起來就很可觀。

投影片以 sequential approach 的時間軸示範，從 Month 0 到 Month 6 可能依序包含 baseline labs、半劑量加入 RASi、pre-SGLT2i assessment、加入 SGLT2i、pre-nsMRA assessment、依 potassium 與 eGFR 決定 finerenone 劑量、pre-GLP1RA assessment、加入 semaglutide 0.25 mg once weekly、再逐步 titrate semaglutide 到 0.5 mg 與 1 mg once weekly，同時反覆依 K+ 區間調整 RASi 與 finerenone。投影片引用 J Clin Endocrinol Metab 2026 Apr 13:dgag163。

同步啟動治療的主要理由

講者整理了支持 simultaneous initiation 的幾個理由。

第一，是避免 therapeutic inertia 與 delay。她用一句話總結：「time is nephrons」。在高風險糖尿病腎病變病人身上，等待本身可能代表持續腎元流失。

第二，病人未必排斥一次開始多種藥。講者承認不是所有人都可以、也不是所有人都願意，但她從臨床經驗認為，許多病人若在同一次談話中理解整體治療目標，反而可能願意接受多重治療。

第三，不同藥物的副作用有時可以互相抵銷。例如 RAAS inhibition 可能增加 hyperkalemia 風險，而 diuretic 類治療可能降低 potassium；在合理監測下，合併治療不一定比單一治療更危險。

第四，同步啟動也增加未來 polypill 或 single-pill combination 的可能性。講者說病人其實不一定在意自己服用幾種藥，他們更在意每天要吞幾顆 pill。若能把多重機轉整合成較少 pill burden，就可能提升實用性。

Debbie 病例：我們其實已經常常同步治療

講者用 Debbie 這個病例說明：simultaneous initiation 並不是全新的概念，而是臨床上本來就常做的事。

Debbie 是 76 歲女性，第 2 型糖尿病已 35 年。她有高血壓、5 年前心肌梗塞、HFpEF 與高血脂。她已經接受不少治療，包括 aspirin、glargine insulin、metformin、olmesartan、metoprolol、HCTZ 與 rosuvastatin。可是她的血壓仍未達標，約 142/76 mmHg；A1C 也明顯高於目標，為 8.6%。eGFR 約 56 ml/min/1.73 m2，屬於輕度下降；但 albuminuria 非常高，UACR 超過 800 mg/g。

講者問聽眾：你會怎麼處理？她的答案是，這位病人血糖與血壓都需要改善，沒有道理一定要等一連串 sequential visits。臨床上我們很可能同時加上一個抗高血壓藥，也開始 GLP-1 receptor agonist。也就是說，當同一位病人有多個明確、立即需要處理的風險因子時，同步調整治療本來就是常規臨床判斷。

投影片列出 Debbie 的完整資料：76 歲女性、T2D 35 年；併發症包括 HTN、myocardial infarction 5 年前、HFpEF、hyperlipidemia；用藥為 aspirin、glargine insulin、metformin 1000 mg BID、olmesartan 40 mg QD、metoprolol 25 mg QD、HCTZ 25 mg QD、rosuvastatin 10 mg QD；檢查為 BP 142/76、HR 64、BMI 38、心音規則、肺部清楚、1+ peripheral edema；近期 labs 為 HbA1c 8.6%、eGFR 56 ml/min/1.73 m2、potassium 5.0、UACR 825 mg/g。

第 2 型糖尿病已有同步治療的前例

講者接著用第 2 型糖尿病治療試驗說明，同步啟動治療並不是新觀念。第一個例子是 VERIFY trial。這項研究比較 metformin 加 vildagliptin 的 simultaneous strategy 與 stepwise strategy，追蹤時間很長；講者特別提到 24 週時的結果與整體 treatment failure 的差異。primary outcome 是 time to treatment failure，定義為 A1C 在兩次測量都超過 7%。

結果顯示，stepwise 組有更多病人達到 treatment failure。講者說投影片上標示「62 versus 36 months」應該更正為 percent：也就是 stepwise 組約 62%、simultaneous 組約 36% 發生 treatment failure。她的解讀是，這些病人因為沒有一開始就接受合併治療，而在沒有好理由的情況下暴露於 uncontrolled hyperglycemia。安全性方面，低血糖在兩組大致相似。

投影片列出 VERIFY Trial 為 24 weeks、N=2,001，比較 simultaneous versus stepwise metformin + vildagliptin；primary outcome 為 time to treatment failure，HbA1c 閾值應為超過 7.0% 兩次。Hypoglycemia 為 1.3% versus 0.9%。引用 Lancet 2019;394(10208):1519-1529。

第二個例子是 TRIPLE-AXEL trial。這是較小型、104 週的研究，比較一開始使用 metformin、dapagliflozin、saxagliptin 三藥合併，與 stepwise strategy。講者承認兩組藥物策略並非完全相同，stepwise 組是 metformin、glimepiride、saxagliptin 的順序。primary outcome 是達到 A1C <6.5%，且沒有 hypoglycemia、沒有 weight gain，也沒有因 adverse event 停藥。

結果 simultaneous 組有 39% 達到這個複合目標，stepwise 組只有 17%。推動差異的主要因素是 incident weight gain 與 hypoglycemia。換句話說，較積極的初始合併策略並沒有以更高副作用作為代價，反而在整體代謝與耐受性表現上更好。

投影片列出 TRIPLE-AXEL Trial 為 104 weeks、N=105；simultaneous 組為 metformin + dapagliflozin + saxagliptin，stepwise 組為 metformin 到 glimepiride 到 saxagliptin；primary outcome 為 HbA1c <6.5% 且無 hypoglycemia、無至少 5% weight gain、無因 adverse event 停藥；結果為 39% versus 17%，incident weight gain、hypoglycemia 或 discontinuation 為 16.7% versus 62%。引用 Diabetes Obes Metab 2024 Sep;26(9):3642-3652。

HFrEF 的 ARNI 經驗：不必總是先等 ACEi/ARB 最大化

講者接著轉到 heart failure with reduced EF（HFrEF），用 angiotensin receptor-neprilysin inhibitor（ARNI）經驗作為類比。早期 ARNI 試驗要求病人基線必須已經使用 ACE inhibitor 或 ARB，且達最大可耐受劑量；但後續試驗逐漸放寬，不再要求每位病人都先經過這個前處理期。

其中有研究甚至納入新診斷 heart failure 的病人，直接啟動 ARNI。講者展示兩個試驗中依照是否已接受 ACE inhibitor 或 ARB 分層的 adverse event 表格。無論病人之前是否已使用 RAAS inhibitor，使用 ARNI 與對照治療相比，安全性並沒有出現明顯差異。

因此，2024 年 ACC expert consensus 對 HFrEF 治療已明確指出，直接啟動 ARNI，而不是先經過一段 RA inhibitor pretreatment，是安全且有效的。講者強調，這不是憑空跳躍，而是因為整體資料已經累積到足以支持 preferred strategy 的改變。

投影片列出 ACE inhibitor/ARB naive 與既有 ACE/ARB users 的 safety outcomes，包括 worsening renal function、hyperkalemia、symptomatic hypotension 等；相關引用包括 JACC 2020;76(9):1034-1048、Eur J Heart Fail 2025;27:1418-1425，以及 JACC 2024;83(15):1444-1488。

Primary prevention 的 polypill 經驗

下一個例子是 atherosclerotic cardiovascular disease（ASCVD）primary prevention 的 polypill trial。研究將 simvastatin、atenolol、HCTZ 與 ramipril 組合成 polypill。講者指出，約 7,500 人進入 run-in，所有人先使用低劑量 polypill；之後仍能繼續者再被隨機分配到 placebo 或含四種成分的 polypill。

約 24% 的人沒有進入隨機分配，這看起來不少，但其中因副作用退出者只有約 9%。講者因此認為，這種多藥同步策略實際上相當安全。進入隨機分配後，血壓與 cholesterol 很快下降，而且在 5 年追蹤期間維持。她也指出，大約 40% 病人後來永久停用 polypill，這與臨床上常見停藥比例相近；但副作用並不是主要原因。

投影片列出 polypill 成分為 simvastatin 40 mg、atenolol 100 mg、HCTZ 25 mg、ramipril 10 mg。N=7,534 進入 low-dose polypill run-in；未 randomize 者 N=1,821（24%），原因包括 side effects N=715（9%）、adherence <80% N=560（7%）、unwilling N=458（6%）、other N=88（1%）。收縮壓平均差異 5.8 mmHg（95% CI 5.1-6.4），LDL cholesterol 平均差異 19.0 mg/dl（95% CI 17.3-20.8）。永久停用 polypill 約 2,411 人（42%）。引用 N Engl J Med 2021;384:216-28。

這個例子的功能在於說明：即使是四種藥物的同步策略，在適當 run-in 與監測下，多數人仍可耐受，而且生理指標改善迅速。這支持講者的大方向：臨床不必把「一次開始多種藥」視為天然危險。

依風險決定同步治療強度

講者接著補上一個重要 caveat：也許不是每個人都需要所有藥物。這點她接受。因此 simultaneous initiation 不應被理解為盲目開藥，而應根據 risk stratification。

她用 hypertension management 作為例子。AHA/ACC 指南已建議，對 stage 2 hypertension，或雖然是 stage 1 hypertension 但屬高風險者，起始治療可採用兩種不同類別藥物的 combination therapy。高風險族群包括 non-Hispanic Black adults，以及 ASCVD risk >7.5% 的病人。

背後邏輯是，使用兩種不同機轉、較低劑量的藥物，其血壓降低與 CVD risk reduction 往往優於單一藥物加到全劑量。講者引用 AHA scientific statement：具互補機轉的抗高血壓藥物合併，比單純加倍單一藥物劑量，對血壓下降甚至 ASCVD 風險下降有更大效益。

投影片以 single-pill combination medication（SPCM）示意：dual SPCM 使用 2 medications x 1/2 standard dose，可帶來約 13.3 mmHg SBP reduction 與 26% CVD risk reduction；triple SPCM 使用 3 medications x 1/2 standard dose，可達約 19.9 mmHg 與 36%；若進一步 4 medications x 1/2 standard dose，可達約 25.5 mmHg 與 43%。相對地，monotherapy 1 medication x 1/2 standard dose 約 6.7 mmHg 與 14%，titrate 到 standard dose 約 8.7 mmHg 與 18%，再加藥後約 15.4 mmHg 與 29%。投影片引用 Hypertension 2026 Mar;83(3):e00258。

講者也把這個概念拉回糖尿病合併 CKD：目前第 2 型糖尿病合併 CKD 的治療建議，本來就常是 metformin 與 SGLT2 inhibitor 一起考慮，而不是永遠只走單一藥物慢慢加。她因此認為，根據風險一開始就組合治療，其實已逐漸成為標準思維。

投影片標示 2026 ADA Guidelines 對 T2D with CKD 的方向為「Metformin AND SGLT2i」。

CONFIDENCE：finerenone 與 empagliflozin 同步啟動

接著講者進入最貼近 diabetic kidney disease 的證據，也就是 CONFIDENCE trial。她指出，這正是前一位講者 Ian 提到的試驗，因此她進一步討論。

CONFIDENCE 納入 800 多位第 2 型糖尿病成人，albumin-to-creatinine ratio（ACR）介於 300 到 5,000；ACR 納入標準在研究期間曾降低。病人不包括第 1 型糖尿病，且 potassium 必須低於 4.8。受試者被隨機分配到 finerenone plus placebo、empagliflozin plus placebo，或 finerenone 與 empagliflozin 兩者同步使用。

primary outcome 是從 baseline 到 180 天的 ACR relative change。結果顯示，兩藥合併相較單藥有顯著 albuminuria 降低；講者說 upper-left panel 顯示 ACR 相對下降約 25%。血壓也下降，合併治療約降低 7 mmHg。eGFR 方面，合併組有較大的 acute dip，但臨床上差異不大：大約是每分鐘 4 ml versus 6 ml 的下降，講者認為這沒有實質差別。

投影片標題為「The CONFIDENCE Trial: Simultaneous initiation of finerenone and empagliflozin in diabetic kidney disease」，圖示包括 urine albumin:creatinine ratio、estimated GFR 與 blood pressure 在 14、30、60、90、120、150、180、210 天附近的變化。投影片引用 N Engl J Med 2025 Aug 7;393(6):533-543。

安全性是講者特別要處理的問題，因為 finerenone 可能增加 hyperkalemia，而 empagliflozin 則有利尿與 hemodynamic effects。她指出，在最早約 100 位隨機受試者的 24 小時 ambulatory blood pressure monitoring 中，三組血壓變化沒有明顯差異，並沒有看到合併治療造成早期血壓危險下降的訊號。

整體 adverse events 與 serious adverse events 也很相近。SAE 大約 5% 到 7%。hyperkalemia 是 finerenone 最主要的風險，但臨床上沒有出現顯著問題。potassium >6 mmol/L 的比例大約 3% 到 4%。有趣的是，在 potassium 5.5 到 6.0 mmol/L 的區間，合併治療組人數在數值上反而較少。講者以此強調，有些藥物雖然各自帶有某些風險，但機轉互補時，合併後不一定讓風險相加，甚至可能部分抵銷。

投影片列出 CONFIDENCE safety 資料：finerenone plus empagliflozin N=268、finerenone N=264、empagliflozin N=266、total N=798。Any adverse event 分別為 144（53.7%）、136（51.5%）、135（50.8%）；adverse event leading to treatment discontinuation 為 12（4.5%）、9（3.4%）、9（3.4%）；any serious adverse event 為 19（7.1%）、16（6.1%）、17（6.4%）；hyperkalemia 為 25（9.3%）、30（11.4%）、10（3.8%）。Potassium >5.5 mmol/L 為 40/262（15.3%）、48/258（18.6%）、25/257（9.7%）；>5.5 to ≤6.0 mmol/L 為 34/262（13.0%）、43/258（16.7%）、21/257（8.2%）；>6.0 mmol/L 為 12/263（4.6%）、12/262（4.6%）、7/262（2.7%）。引用 J Am Coll Cardiol 2026 Mar 24:0735-1097(26)05495-1、N Engl J Med 2025 Aug 7;393(6):533-543、Nephrol Dial Transplant 2026 Mar 27。

年齡與 frailty：高齡不等於不能受益

講者也回應高齡與 frailty 的疑慮。她指出，CONFIDENCE 受試者平均年齡約 66 歲，而年齡較高者並沒有因此失去治療價值。相反地，研究中觀察到年紀越大，受益反而越大。

這一點對臨床很重要，因為糖尿病腎病變病人常是高齡、多病共存、多藥治療。講者並不是說高齡病人都可不加選擇地同步啟動所有治療，而是指出「年齡本身」不應自動成為延遲 GDMT 的理由。真正要看的是血壓、eGFR、potassium、albuminuria、症狀、體液狀態與病人偏好。

回到 Debbie：當風險仍高，應同時啟動 SGLT2 inhibitor 與 finerenone

最後講者回到 Debbie 的病例，但把情境稍微改變。現在 Debbie 已經在使用 semaglutide，血壓控制較好，A1C 也較接近目標。可是她仍有 eGFR 56 ml/min/1.73 m2、potassium 5.0，以及 UACR 825 mg/g 的高度 albuminuria。也就是說，她的 glycemic 與 blood pressure control 看似改善，但腎臟風險仍然很高。

在這個情境下，講者的答案是：應同時開始 SGLT2 inhibitor 與 finerenone。這正好呼應整場演講主軸：如果病人已具備明確適應症，而且監測條件允許，將治療一個一個拖到未來回診，可能只是讓病人持續暴露在可避免的腎臟與心血管風險中。

投影片中的第二版 Debbie：76 歲女性，T2D 35 年；併發症同樣包括 HTN、MI 5 年前、HFpEF、hyperlipidemia；用藥改為 aspirin、glargine insulin、semaglutide 3 mg SQ Qwk、olmesartan 40 mg QD、metoprolol 25 mg QD、HCTZ 25 mg QD、rosuvastatin 10 mg QD；檢查為 BP 128/74、HR 64、BMI 38、心音規則、肺部清楚、1+ peripheral edema；近期 labs 為 HbA1c 7.2%、eGFR 56 ml/min/1.73 m2、potassium 5.0、UACR 825 mg/g。

Take-home Summary

Amy Mottl 的論點可以整理為一條連續的臨床邏輯：早期控制會留下長期 legacy effect，而糖尿病腎病變病人目前在真實世界中仍明顯未充分接受 GDMT；若繼續採取耗時、容易被 missed visits 中斷的 sequential approach，就會造成 therapeutic inertia。對高風險病人而言，這種延誤不是無害等待，而是可能損失 nephrons 與心血管保護機會。

她用 type 2 diabetes、HFrEF、ASCVD primary prevention polypill、hypertension combination therapy 以及 CONFIDENCE trial 說明，同步啟動多重治療並不是陌生或不合理的策略。重點不是魯莽地一次開滿所有藥，而是在有明確適應症、可監測 eGFR 與 potassium、能與病人充分溝通的情況下，更積極地避免不必要延遲。

在 diabetic kidney disease 的實務場景中，當病人像 Debbie 一樣仍有高度 albuminuria 與腎心風險，即使血壓與 A1C 已部分改善，也不應忽略 SGLT2 inhibitor 與 finerenone 等腎心保護治療。講者最後給出的臨床訊息是：多數高風險病人應更早進入組合式 GDMT，因為時間本身就是治療的一部分。