第 1 型糖尿病中肥胖的病因與最佳治療策略

非常感謝有這個機會來探討第 1 型糖尿病（Type 1 Diabetes, T1D）中肥胖的病因（Etiology）與治療策略。在開始之前，我先聲明我的利益衝突（Dualities）：包含 Sequel Med Tech 與 Cour Pharma 的研究贊助，以及 Abbott、Roche 與 Hagar 的顧問關係。

第 1 型糖尿病的肥胖盛行率：一個全球性的巨大問題

肥胖在 T1D 領域已經成為一個巨大的問題。根據 2019 年 T1D Exchange 的數據（發表於《Diabetes Technol Ther》與 2024 年《N Engl J Med》），當我們觀察成年患者時，情況尤其明顯。雖然在 18 歲以上的族群中已經可以看到不少過重與肥胖的案例，但當我們將年齡段拉到 26 歲至 50 歲以上時，會發現大約有三分之一的成年患者過重，另外三分之一則是肥胖（具體而言，26-49 歲有 36% 過重、33% 肥胖；50 歲以上有 38% 過重、30% 肥胖）。這裡最重要的一點是：T1D 族群中過重與肥胖的比例，已經與一般大眾完全相同。

因為我們現在在歐洲，我必須指出這不僅僅是以美國為中心的問題。如果我們觀察全球各國，特別是歐洲的趨勢（根據 2025 年《Diab Res Clin Pract》的跨大洲統計，涵蓋非洲、亞洲、大洋洲、歐洲、南美洲與北美洲從 1985 至 2020 年的數據），我們可以看到北美在 2015 到 2020 年間 BMI 逐漸逼近 30，而歐洲也呈現出完全相同的上升趨勢。這對我來說非常有趣，因為大約在 2000 年時，我曾與哥本哈根一家胰島素公司的人員交談，我告訴他們：「我們需要更高濃度的胰島素。」當時我得到的回答是：「在歐洲，第 1 型和第 2 型糖尿病的肥胖問題並不像美國那麼嚴重。」我永遠會記得那段對話，但現在數據證明趨勢已經改變。

肥胖的病因：血糖控制改善的代價

當我們探討 T1D 肥胖的病因時，**血糖控制（Glycemic control）**確實是一個核心議題。

回顧糖尿病控制與併發症試驗（DCCT）（包含 516 名接受強化治療的患者，數據發表於 2013 年《Circulation》），在 DCCT 期間以及隨後的 EDIC 追蹤期（涵蓋第一年至第六年）中，我們發現 BMI 最高四分位數的患者群體出現了顯著的變化。我的同事 John Brunzell、Bob Eckel 和 John Purnell 曾報告指出，這個最高四分位數的群體擁有較高的第 2 型糖尿病家族史風險。更重要的是，在這個最高四分位數的群體中（甚至包含常規治療組的患者），他們需要更多的胰島素、具有更厚的頸動脈內膜中層厚度（Intima-media thickening），並且有冠狀動脈鈣化（CAC）分數較高的趨勢。

對我來說，這並不令人意外，因為代謝症候群在第 2 型糖尿病中非常常見，而這些患者顯然同時帶有這兩種疾病的基因遺傳傾向（Genetic predisposition），也就是所謂的雙重打擊。

歷史視角：胰島素發現初期的體重變化

這是一本 1941 年第七版的《Joslin 糖尿病手冊》（Joslin Manual）。這是我從 Mike Schwartz 那裡得到的，這是他父親 Ted Schwartz 的書。書中第 22 章的標題是「體重特異性」（Weight Peculiarities）。

Dr. Joslin 在書中寫道：「大多數糖尿病患者在發病前都是肥胖的。然而，隨著糖分開始從尿液中流失，體重通常會下降，因為身體正在流失營養，即使吃得再多也無法利用這些食物。」我必須指出，我們現在所稱的第 2 型糖尿病（胰島素阻抗型糖尿病），直到 1936 年才被正式描述。

Dr. Joslin 接著說：「在接受胰島素治療後，有時患者會在幾年內減輕超過 100 磅。一個尿液中沒有糖分的糖尿病患者，如果他的體重比標準低 10% 到 20%，他的狀況可能會更安全，因為這能確保他沒有過度進食。這對保險公司來說也更容易接受。」可見即使是 Dr. Joslin，當時也在考量保險公司對糖尿病患者體重的看法。

為此，我做了一項研究。我查閱了當時的圖表，其中包含超過 22 萬名男性和 13 萬名女性（精確數字為 221,819 名男性與 136,504 名女性）在穿鞋狀態下的身高與體重數據，年齡介於 15 到 55 歲之間。這些都是 T1D 患者，而且當時 BMI 這個概念甚至還沒被發明。

我計算了身高 5 呎、5 呎 6 吋和 6 呎的男女在 20 歲、30 歲和 40 歲時的 BMI，主要是想了解 1930 年代 T1D 患者的 BMI 狀況。魚精蛋白鋅胰島素（PZI）是在 1936 年引入的，而美國直到 1950 年才有 NPH 胰島素。

計算結果顯示，男性的平均 BMI 分別為 22.4（20歲）、23.6（30歲）與 24.9（40歲）；女性的平均 BMI 則為 21.8（20歲）、22.7（30歲）與 23.7（40歲）。雖然我認為 40 歲的群體中可能混入了一些第 2 型糖尿病患者，但總體而言，這些患者的平均 BMI 都落在 20 出頭的較低水平。

這個歷史數據的重點在於：在胰島素被發現後的早期，T1D 患者的 BMI 其實非常低。直到 DCCT 引入強化胰島素治療（Intensive insulin therapy）之後，我們才開始看到今天這種 BMI 動輒達到 30 且過於普遍的問題。

肥胖是 T1D 心血管疾病的強烈危險因子

現在的數據已經非常明確：（根據 2025 年《Front. Clin. Diabetes Healthc》的文獻）肥胖是 T1D 患者發生動脈粥狀硬化心血管疾病（ASCVD）的強烈危險因子。

過去在 T1D 領域曾討論過一種「肥胖悖論」（Obesity paradox），這是一種違反直覺的現象，認為患有慢性病的過重或輕度肥胖者，其存活率比體重正常者更好。但現在這個觀點已經不再被認為是正確的。

在 T1D 方面，瑞典國家糖尿病登記處（Swedish National Diabetes Registry）的研究報告指出，隨著肥胖程度增加，不良心血管事件和死亡率呈現等級性的上升。此外，芬蘭糖尿病腎病變隊列（Finnish Diabetic Nephropathy Cohort）的研究也表明，BMI 與死亡率之間的關係會因為糖尿病腎病變（DKD）而進一步強化。蛋白尿與 eGFR 下降都是心血管死亡的強烈危險因子。

當我們回顧 DCCT 和 EDIC 的數據時，可以清楚看到：在 DCCT 之前，甚至在胰島素發現的早期，T1D 的肥胖是非常罕見的。但在 DCCT 確立了改善血糖控制的實證目標後，現在 T1D 的肥胖率已經與一般大眾無異。就像在一般人群中一樣，肥胖已經成為 T1D 冠狀動脈疾病（CAD）的獨立危險因子。

肥胖的潛在機轉（Mechanisms of Action）

大家都想知道 T1D 肥胖的機轉是什麼。我喜歡用「雙重糖尿病」（Double diabetes）這個詞，它最早在 1991 年被提出。考慮到第 2 型糖尿病的高盛行率，T1D 患者同時帶有 T2D 的遺傳易感性並不奇怪，這正是我們在 DCCT 中看到的。

以下是幾個主要的潛在機轉：

腎臟糖尿（Renal glycosuria）的減少或消除： 過去尿糖流失每天會造成大約 300 到 400 卡路里的強制性能量消耗。這被認為是過去患者不易肥胖的主要機制。
為避免低血糖的行為性進食（Behavioral snacking）： 我還記得胰島素類似物剛推出時，大家以為「我們再也不需要為了防禦低血糖而吃零食了」。事實證明這完全不是真的。
胰島素給藥途徑的差異： 來自 T1D 犬類模型的有趣證據顯示，透過門靜脈給予胰島素的能量消耗，高於全身性給藥。因此，當我們透過皮下周邊注射胰島素時，能量消耗會減少，這可能是導致肥胖的另一個原因。
其他潛在機轉： 包括交感神經系統活性增加、大腦的變化（我們對 T1D 患者大腦的變化越來越感興趣）、蛋白質轉換與跨細胞膜受質運輸的改變、腸道微生物相（Gut microbiome）的改變（目前了解還不夠），以及代謝活躍器官體積的增加等。

總結來說，原因非常複雜，遠不僅僅是因為我們現在看到的尿糖比過去少而已。

T1D 肥胖的治療：生活型態介入的證據

關於生活型態調整（Lifestyle modification）的證據，令人遺憾的是我們並沒有太多好的數據。我能找到最好的文獻（發表於 2019 年《Diabetes Obes Metab》），是一項針對 68 名患有肥胖的 T1D 受試者進行的密集跨領域體重管理計畫（Intensive multidisciplinary weight management, IMWM）的回顧性評估，並與標準照護組進行 1:1 的配對比較。

儘管這是一項回顧性研究，但數據令人鼓舞：

體重顯著下降： IMWM 組的基準體重約為 104 公斤，12 個月後降至約 97 公斤（p<0.001），BMI 從 36 降至 34。相比之下，標準照護組的體重從基準的 102 公斤微升至 104 公斤（p=0.3）。兩組在 12 個月時有統計學上的顯著差異（p<0.01）。
血糖控制： 在 12 個月時，兩組之間的 A1C 沒有顯著差異，但密集治療組的 A1C 確實下降了 0.4%（p<0.01）。

關於 T1D 與 T2D 體重變化的重要差異： 在 T1D 中，體重增加與血糖控制並不像 T2D 那樣具有關聯性。我們在 T1D Exchange 中看到，在 5 年內體重增加超過 20 磅的患者，與體重穩定的患者相比，A1C 的變化僅有 0.2%。但在 T2D 中情況截然不同，一項統合分析顯示，只要總體重減輕 5% 或以上，血糖控制就會顯著改善。

運動作為減重策略的作用： 如先前的演講所述，運動並不會改變 BMI。這是一個重大的知識缺口，因為美國糖尿病學會（ADA）的照護標準中，所有關於這方面的建議都是基於 T2D 的研究。一項統合分析顯示，運動可使 A1C 降低 0.29%。在大多數 T1D 研究中，規律運動確實帶來許多有益效果，例如改善睡眠品質、生活品質、體適能與胰島素敏感性。但是，由於患者需要攝取卡路里來防禦和治療低血糖，因此並未觀察到顯著的體重減輕。

肥胖藥物治療：GLP-1 促效劑在 T1D 的應用

在臨床上，幾乎所有醫師都曾開立 GLP-1 接受體促效劑（GLP-1 RA）給 T1D 患者。ADA 2026 年的照護標準指出，對於患有糖尿病且過重或肥胖的人，應考慮將肥胖藥物治療與生活型態改變結合，並將此列為「A 級證據」。但我在這裡打個星號，因為在 T1D 領域，這方面的實質證據微乎其微。

指南建議，對於過重和肥胖的糖尿病患者，首選的藥物治療應為 GLP-1 RA 或雙重 GLP-1 RA/GIP 促效劑（同樣標示為 A 級證據，但我再次強調，在 T1D 的大型研究中幾乎沒有真正的證據）。

在 T1D 中啟動 GLP-1 基礎治療的臨床考量： 在決定開立處方前，必須與患者詳細討論風險與益處，包括：

預期胰島素需求量的減少
監測血酮的重要性
生病日處置原則（Sick day rules）的落實
自動胰島素給藥（AID）系統設定的調整（對於使用 AID 的患者，醫師必須非常了解不同系統的差異，因為設定和調整方式完全不同）。

GLP-1 藥物如何在大腦中發揮作用？

根據 2022 年《Molec Metab》的文獻，這些藥物會與大腦中的多個位點結合以降低食慾，包含：下視丘（Hypothalamus）、視丘（Thalamus）、皮質、腦幹、視前區、腹側被蓋區、最後區（Area Postrema）、迷走神經背核、外側網狀核、海馬迴（Hippocampus）、伏隔核（Nucleus Accumbens）、孤束核（Nucleus Tractus Solitarius）以及脊髓內等位點。

簡單來說：我們知道這些藥物有效，它們是透過關閉大腦中的食慾來發揮作用的。大腦是我們目前了解最少的器官，但我預測在未來 5 到 10 年內，我們對大腦在飽足感和葡萄糖調控方面的機制會有更深刻的理解。

仿單標示外使用（Off-label Use）的真實世界數據

我們來看看 Emory 大學利用 EPIC Cosmos（美國最大的電子病歷系統）發表的數據（發表於 2024 年《JAMA》）。當時的資料庫涵蓋 2.57 億人，其中 T1D 患者超過 40.5 萬人。

數據顯示，在 2010 年，T1D 患者使用 GLP-1RA 的比例僅為 0.3%，SGLT2i 為 0.1%。但到了 2023 年，使用 GLP-1 RA 的 T1D 患者比例達到了 6.6%（SGLT2i 則升至 2.4%）。當研究人員探究他們使用 GLP-1 的原因時，發現最常見的原因絕大多數是肥胖，而不是心臟病、腎臟病，甚至不是為了控制血糖。

去年夏天，我透過 Slicer Dicer 查詢了我們華盛頓大學糖尿病研究所自己的 Epic 系統數據（統計期間為 2024/6/28 至 2025/6/28）。在我們 2431 名 T1D 患者中，有將近 13%（精確為 12.8%）接受了 GLP-1 處方。其中大部分是 Semaglutide（佔 7.8%），因為 Tirzepatide（佔 4.7%）當時才剛上市（另外 Liraglutide 佔 1.5%，Dulaglutide 佔 1.4%）。考慮到全國 EPIC 數據是 6.6%，而我們診所的數字更高，這顯示我們在臨床上大量地將這些藥物用於仿單標示外（Off-label）的治療。

臨床試驗數據與未來展望

那麼，我們什麼時候才能看到針對 T1D 患者的隨機對照試驗（RCT）和 FDA 批准呢？

我們確實有一些數據。Viral Shah 去年在 ADA 會議上發表了一項針對患有肥胖的 T1D 成人使用 Semaglutide 的研究，並發表在《NEJM Evidence》上（DOI: 10.1056/EVIDoa2500173）。

試驗設計： 共篩選 115 人，最後 72 人隨機分配。所有參與者都使用 AID 系統，且 BMI > 30。最終有 34 人完成 Semaglutide 組試驗，33 人完成安慰劑組試驗。
主要終點： 複合終點包含目標範圍內時間（TIR）> 70%、低於目標範圍時間（TBR）< 4%，以及體重減輕至少 5%。結果顯示，Semaglutide 組有 36% 達標，而安慰劑組完全沒有人（0%）達標（P<0.001）。
次要終點（26 週變化）： 基準 HbA1c 約為 7.8%。治療後 A1C 下降了 0.3%（相比安慰劑組的組間差異為 -0.3%）；TIR 增加了（增加 11.1%）；TBR 實際上也下降了（下降 0.1%，相比安慰劑組差異為 -0.3%），儘管未達統計顯著差異；而體重則大幅下降了 8.8 公斤（Semaglutide 組絕對下降 9.2 公斤，安慰劑組下降 0.4 公斤，組間差異為 -8.8 公斤）。

結論很簡單：它確實有效。 這是我們每天在診所都能觀察到的現象。

好消息是，目前有兩項針對 T1D 的 Tirzepatide 試驗正在進行中（由禮來公司贊助的 SURPASS-T1D-1 與 SURPASS-T1D-2，NCT06914895 及 NCT06962280）。我希望我們很快就能得知結果，更希望這些藥物能獲得批准，至少在美國，讓 T1D 患者能有合乎仿單標示（On-label）的用藥選擇。

此外，我要宣布另一個消息：Roche 有一款名為 CT-868 的 GLP-1/GIP 分子，將專門針對 T1D 適應症進行研究。

針對 T1D 的 Phase 2 試驗已經完成，將於今年夏天在紐奧良的 ADA 科學會議上發表。
今年稍晚將啟動兩項 Phase 3 試驗，目標是血糖控制與體重。
今年稍晚也將啟動另一項針對 T1D 糖尿病腎病變（DKD）標示的 Phase 3 試驗。

我們將獲得更多新工具，不僅用於控制血糖和肥胖，還能用於治療糖尿病腎病變。沒有人比我更高興看到這點，我認為大家都應該為 T1D 即將迎來這些新工具感到高興，這真的是時候了。

結論

肥胖是 T1D 中相對較新的共病（Co-morbidity）： 其病因非常複雜，但總體而言，這與過去三十年來血糖控制的顯著改善有關。
生活型態調整的侷限性： 飲食與運動對於整體健康仍然非常重要，但單靠生活型態調整，並無法對肥胖產生重大的影響（且目前針對 T1D 的相關數據仍然很有限）。
藥物治療的未來： 我們滿懷希望，GLP-1 接受體促效劑與 GLP-1/GIP 類似物能在不久的將來獲得批准，不僅用於治療 T1D 的肥胖，也能提供心血管疾病與腎臟的保護。