Targeted Microbiome Modification: Not Quite Ready for Clinical Practice

講者：Karen D. Corbin, PhD, RD, FTOS；Associate Investigator、Obesity Program Lead，AdventHealth Translational Research Institute。主題聚焦於「標靶式腸道微生物相改造（targeted microbiome modification）」為何目前仍未完全準備好進入常規臨床實作。

開場：腸道微生物研究令人興奮，但「如何轉化成臨床行動」仍是核心問題

本場演講的立場並不是否定腸道微生物相（gut microbiome）對人類健康的重要性，也不是否定所有介入都無效。相反地，某些廣泛性介入（broad interventions），例如飲食（diet），以及某些已證明效果很好的治療，在臨床上確實具有價值。真正的問題是：面對目前大量漂亮、令人振奮、甚至帶有因果線索（causal hints）的資料，如何把它們轉化成臨床上可操作、可預測、可重複的介入？

這場演講是對前一場較樂觀論述的三個 counterpoints。講者先強調，她其實很難反對前一位講者的大部分內容；腸道微生物研究確實提供了大量令人期待的資料。然而，若要把「標靶式腸道微生物介入」真正放進診間，仍有幾個關鍵缺口需要補上。

她先用自己的「30,000-foot view」重新定位腸道。作為一位近 30 年的 dietician，她過去也曾經把結腸（colon）視為相對無聊的管道：食物在小腸完成主要吸收與代謝任務後，剩下的東西進入結腸等待排出。但現在她的看法已徹底改變：結腸可能是人體最被低估的器官之一。

結腸不只是廢物通道，而是一個真正的人體生物反應器（human bioreactor）。未被消化吸收的食物抵達結腸後，會與一個高度多樣、包含數兆個細菌、真菌、酵母菌的生態系統互動。這個環境中同時發生數百種生化反應。不同於實驗室檯面上的生物反應器，這些反應產物並不被限制在容器裡；它們可以進入宿主循環，進一步接觸並影響幾乎所有代謝醫學與糖尿病領域關心的組織。

本段的核心框架可理解為「宿主—飲食—腸道微生物相交互作用（host-diet-gut microbiome interactions）」是人類健康的必要組成，而非單一器官或單一菌種的問題。

因此，腸道微生物相與許多重要疾病存在強烈連結並不令人意外，包括糖尿病、心血管疾病、肥胖、肝臟疾病、癌症等。投影片將 microbiome 放在多種疾病網絡的中心，凸顯其與 diabetes、heart disease、obesity、liver disease、cancer 等疾病領域的關聯。

但關鍵問題仍然懸而未決：

這些關聯是否真正具有因果性？
微生物相改變只是因為宿主本身改變了嗎？
微生物是否也只是對藥物、飲食或其他治療介入的反應者？
即使存在因果連結，我們要精準改變什麼？如何改變？如何確保在診間得到可靠 outcome？

整場演講接下來圍繞三個主要缺口展開：

目前常用的腸道微生物指標（metrics）尚未被清楚定義，也不夠 actionable。
臨床需要經過驗證且可靠的診斷工具（validated diagnostics）。
精準標靶介入雖然可能成為未來方向，但目前仍存在實作與轉譯落差。

投影片將三個 counterpoints 濃縮為：Metrics Not Actionable、Reliable Diagnostics Needed、Precision Interventions of Tomorrow。

Counterpoint 1：Gut microbiome metrics 尚未精確定義，也尚未真正 actionable

第一個反方觀點是，目前腸道微生物研究中最常被討論的許多 metrics，尚未被定義到足以直接指導臨床行動。

Dysbiosis 不是一個真正的 metric，而是一個概念

腸道微生物領域最常使用的詞之一是 dysbiosis（菌相失衡）。但 dysbiosis 並不是一個單一可測量的指標；它更像是一個概念，用來描述與疾病相關的某種腸道微生物功能異常或組成改變。

可以想像兩種極端狀態：

第一種是高度多樣且比例平衡的腸道生態系。不同菌種以不同比例共存，形成一個對特定個體而言可能是健康、穩定、功能完整的環境。

第二種則是某一個病原性物種幾乎接管整個群落，壓縮其他物種的生存空間。這在人類身上確實會發生，最經典例子是 Clostridioides difficile（C. difficile）過度生長。當 C. difficile 在結腸中過度增殖時，會造成明顯且令人不適的胃腸道症狀，這可以說是一個真正的 dysbiotic state。

但更棘手的是介於兩者之間的狀態。例如，若要描述與糖尿病相關的 dysbiosis，究竟該如何定義？它不是單一菌種完全取代其他菌種的極端情境，也不一定有明確臨床症狀或單一病原。因此，目前研究常用多種 proxy metrics 來描述這種狀態。

這些 metrics 大致包括：

組成型指標（compositional metrics）：例如 alpha diversity、菌種比例、特定菌種 abundance shifts。
群落結構型指標（community structure metrics）：例如 beta diversity，用於描述兩個微生物群落之間的差異。
功能推論型指標（functional inference）：例如代謝物（metabolites）、代謝路徑（metabolic pathways）等。

Dysbiosis 在投影片中被明確定義為「與疾病相關的 altered microbiota 狀態」，但同時強調其 action gaps：它不是單一可測量實體；現有 metrics 多為 proxies；最大的未解問題是「什麼是正常腸道菌相（normal gut flora）？」相關背景文獻包括 mBio 2017; 8:10.1128/mbio.01492-17，以及 Applied and Environmental Microbiology 2021; 87:e00395-21。

最大的問題是：什麼是正常腸道菌相？ 這可能因人而異。不同個體可能因基因、飲食、地理環境、藥物暴露、生活型態而擁有不同的「正常」。當然，人與人之間應該仍有一些共通原則，但若沒有足夠精確的正常範圍與功能標準，就很難把 dysbiosis 轉化為可用於臨床決策的診斷或治療目標。

換句話說，說一位病人「dysbiotic」並不等於我們知道該怎麼治療。臨床需要的是：哪個指標異常？偏離多少？要改變哪個菌或哪個功能？改變到什麼程度才算有效？這些仍未被明確建立。

相對豐度（relative abundance）不是定量資料，容易誤導臨床解讀

第二個與 metrics 有關的問題，是目前許多漂亮的菌相組成資料大多以 relative abundance（相對豐度） 呈現。這表示某一菌種的比例是相對於同一樣本內其他菌種而來，而不是絕對細胞數量。

假設 species A 是我們希望增加的菌種。在 relative abundance 的框架中，當 species A 的比例上升時，其他菌種在比例上必然要下降某種程度，因為整體加總必須是 100%。但這不代表其他菌種的實際數量真的下降。

若有 absolute abundance（絕對豐度），也就是知道每克糞便或樣本中實際有多少細胞，情況就不同了。我們可以更接近臨床行動語言，例如：「species A 目前只有 500 萬個細胞，但可能需要 2,500 萬個細胞才達到某個功能閾值。」接著再設計介入，觀察是否能把它推到該 threshold。問題是，這類 threshold 多數尚未被定義。

投影片以「It’s NOT All Relative」強調：relative abundance 顯示的是 community 中的比例，必須加總為 100%，不是 quantitative；absolute abundance 則顯示樣本中的實際細胞數，例如 cells/g，才更能揭示真實生態變化。範例中 species A 由 1×10^8 增至 5×10^8 cells/g，實際上增加 5 倍；species B 維持 4×10^8 cells/g 不變。但在 relative abundance 中，species B 的比例從 40% 降到 20%，看起來像下降 50%，其實實際數量沒有變。這個例子說明，若只看相對比例，可能把「比例被稀釋」誤判成「菌種減少」。相關文獻包括 Nature Communications 2019; 10:2719，以及 Nutrition Reviews 2025; 83:1928。

這對臨床轉譯非常關鍵。若目標是發展可操作的 microbiome therapy，就不能只知道某個菌的比例變多或變少，而需要知道真實的生態變化：實際數量是多少？是否達到生物學有效濃度？是否有足夠 substrate？是否能在該個體的腸道環境中存活並發揮功能？

因此，quantitation 不是技術細節，而是走向 actionable microbiome medicine 的必要條件。

微生物不是單獨作用，而是在動態群落中競爭與合作

講者特別強調，作為 nutrition and metabolism expert，她很幸運能與優秀的 microbiome scientists 合作，這些合作徹底改變了她對微生物作用方式的理解。現在她最感興趣的方向之一，是 community dynamics（群落動態）。

微生物的功能很像人類：它們在群體中運作。一個菌種本身並不能代表整個故事。單一菌種的存在或缺失，不等於它一定具有生物活性，也不等於它能產生預期代謝效果。

例如，如果研究顯示 Akkermansia 可能有益，於是把大量 Akkermansia 放進腸道，但這個人的結腸環境本身是 hostile colonic environment，缺乏 Akkermansia 生存所需的條件，那它仍然無法存活。換言之，補入某個「好菌」並不保證它能定殖、增殖或發揮功能。

關鍵不只是「有沒有這個 microbe」，而是：

它是否活躍？
它偏好什麼 substrate？
它與其他微生物是競爭還是合作？
它產生哪些 microbial products？
它所處的群落是否支持其功能？
單次測量只是 snapshot，還是能捕捉 flux 與動態變化？

投影片將此概念整理為「Microbes Operate in Dynamic Communities」，重點包括 presence vs. biological activity、substrate preference、competition vs. cooperation、microbial products、many unknowns、snapshot vs. flux，以及「action requires understanding the big picture」。也就是說，微生物是否存在只是最低層次資訊；真正能指導介入的是其在群落中的功能狀態、代謝流向與互動網絡。

講者提到其同事 Karsten Zengler 的 2026 年研究方向，透過 multi-omic assessments 了解微生物之間的競爭與合作，進一步掌握整個群落在做什麼、如何運作、如何繁榮。這被視為 next-level 的研究方向，因為它從單一菌種或單一代謝物，推進到整體群落系統層級。

微生物產物也遠比目前掌握的更多。大家熟悉的包括：

短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）
膽汁酸（bile acids）
吲哚類化合物（indoles）

但微生物還會產生其他分子，例如：

hormones
neurotransmitters
antimicrobial peptides

目前我們很可能只知道腸道中實際產物的大約一小部分；講者甚至估計，我們可能只了解約 10%。這形成巨大的 knowledge gap。

因此，若沒有理解整個大圖像，就很難知道該如何真正操縱這個 microbial community。要把 microbiome 變成精準醫療工具，必須從「單一菌種增減」走向「動態社群功能」與「代謝網絡」的理解。

Counterpoint 2：沒有可靠診斷，就無法可靠治療

第二個 counterpoint 是：臨床需要經過驗證的 diagnostics。

在診間中，確實已有一些比較可靠、臨床目的明確的檢測。例如醫師可能會安排：

small intestinal bacterial overgrowth（SIBO）相關檢測
C. difficile overgrowth 檢測

這些檢測有相對清楚的臨床情境、診斷目的與後續處置。

但目前市面上也有許多 direct-to-consumer microbiome tests，以及一些類似產品被行銷給醫師，用來測量前面提到的 diversity、dysbiosis 等指標。然而，這些指標本身尚未具有一致標準，更沒有明確臨床閾值。這使得檢測結果很難直接轉化為可靠醫療決策。

投影片以「If We Can’t Diagnose It, We Can’t Treat It」總結這個段落，將問題分為 clinical tests vs. direct-to-consumer tests、多家供應商與方法造成不同結果、analytical validity、缺乏 reference ranges 或 standardization 導致 clinical validity 不足，以及是否優於 standard of care 以支持 clinical utility。相關文獻包括 Communications Biology 2026; 9:269、Lancet Microbe 2025; 6:100948、Lancet Gastroenterology & Hepatology 2025; 10:154。

講者引用一篇 2026 年 Communications Biology 論文。研究者測試約 8 家不同公司的 direct-to-consumer kits，並將三份 replicate samples 寄給每家公司；這些公司並不知道樣本是 replicates。研究目的就是要看同一份樣本在不同公司、甚至同一公司內部，能否得到一致結果。

結果顯示問題相當明顯。不同 vendor 使用不同方法：

DNA extraction 方法不同
sequencing 方法不同
bioinformatic analysis 不同
對某些指標或分類的 threshold 設定不同
更根本的是，許多 threshold 本身並沒有臨床驗證基礎

最後得到的結果不只在不同公司之間不同，甚至同一家公司測試 replicate samples 時也可能出現不一致。

這代表許多商業檢測缺乏 analytical validity（分析效度）。所謂 analytical validity，是指同一樣本在相同或不同條件下是否能被可靠、準確、可重複地測量。如果這一點都不穩定，後面的臨床解讀就更加危險。

此外，這些檢測通常沒有明確 reference ranges，也缺乏 standardization。這意味著它們往往也缺乏 clinical validity（臨床效度）：即某個檢測結果是否真的與某個疾病狀態、風險或生理功能有穩定且可驗證的關係。

最後，即使某個檢測具有分析效度與臨床效度，仍需回答第三個問題：它是否具有 clinical utility（臨床效用）？也就是，它能否讓臨床醫師做出比 standard of care 更好的決策？如果答案是否定的，那麼即使檢測看似有趣，也尚未足以進入常規臨床。

這對糖尿病與代謝疾病照護特別重要。病人可能已經聽過 microbiome testing，甚至希望醫師解讀結果。但如果檢測本身不穩定、缺乏正常範圍、缺乏可行動閾值，也無法改善治療決策，那就很難稱為真正成熟的臨床工具。

Counterpoint 3：精準標靶介入是未來可能方向，但目前仍未到位

第三個 counterpoint 並不是否定 precision microbiome interventions。講者明確表示，她比以往任何時候都更相信精準標靶介入是可能的；她與許多團隊正在進行的研究，反而讓她對這個方向更有信心。

然而，目前仍有幾個原因，使標靶式腸道微生物治療尚未準備好成為日常臨床實務。

Context dependence：宿主與環境異質性太高

第一個障礙是前一位講者也提過的 context dependence（情境依賴性）。

微生物介入效果高度依賴宿主背景與環境。宿主本身有 DNA，而 DNA 可以被 epigenetically modified。結腸內有數百到數千種 microbial genomes，這些微生物基因組同樣可能受到 epigenetic modification 或環境調控。除此之外，個體還暴露於各式各樣外在因素：

飲食：講者認為這是最關鍵的 puzzle piece
geography
medications
其他生活型態與環境因素

這些因素共同造成大量 heterogeneity。當異質性如此高時，要開發一個非常精準、可標靶、且能在不同病人身上產生可靠結果的 therapy，就變得非常困難。

投影片將 hindering factors 的第一點寫為「context dependence → heterogeneity」。也就是說，precision microbiome therapeutics 面臨的第一道牆不是單純缺少某個菌，而是同一個菌、同一個介入，在不同宿主、飲食、藥物與地理環境下可能產生不同結果。

這也解釋了為何單一 probiotic、單一菌株、或單一 metabolite 很難被期待在所有人身上產生一致療效。微生物治療不是把某個成分放入人體就結束，而是把它放進一個高度個人化、動態、互相競爭合作的生態系統。

Mechanistic black box：因果推論增加，但精確機制仍不足

第二個障礙是 causality gap（因果缺口）。

講者同意，目前從人類臨床試驗得到的 causal inference 越來越多，包括 AdventHealth Translational Research Institute 正在進行的工作，也在朝這個方向推進。但即使有更多因果線索，我們仍常缺乏完整而精確的 mechanistic understanding。

真正需要回答的是：

結腸中究竟產生了什麼？
這些產物如何與 gut lining 互動？
它們是否進入循環？
它們到達哪裡？
到達後對哪些細胞、組織或代謝路徑產生作用？
這些作用是否足以造成可重複的臨床 outcome？

投影片將此障礙整理為「mechanistic black box → causality gap」。換言之，即使觀察到某種菌或代謝物與 insulin sensitivity、肥胖、肝臟代謝或發炎狀態相關，如果無法打開黑箱，追蹤從腸道產物到宿主組織效應的完整路徑，就難以建立可預測、可調控的治療策略。

這裡的重點不是「完全沒有因果性」，而是目前多數資料仍未精細到足以支撐臨床上精準地指定「誰該接受什麼 microbiome therapy、目標是改變哪個機制、預期 outcome 是什麼」。

Clinical outcomes：許多介入對臨床結果的影響仍不夠可重複

第三個障礙是，多數 microbiome interventions 尚未能對臨床 outcomes 產生穩定且可重複的效果。

也有例外。例如針對 C. difficile 的療法效果相當穩定且成功，這是 microbiome-based therapy 在臨床上較成熟的範例之一。但其他代謝相關介入結果則較不穩定。講者提到前面展示過 insulin sensitivity 的資料，效果是 transient，而且 variability 很大。

這點非常重要：若一個介入只能短暫改善 insulin sensitivity，且不同人反應差異極大，那麼距離日常臨床應用仍有差距。糖尿病照護需要的是可預測、可監測、可重複、能改善臨床結局的治療，而不是僅在特定條件下短暫改變某些中間指標。

投影片將第三個障礙寫為「reproducible impact on clinical outcomes」，並引用 Cell Metabolism 2026; 38:14、Nature Medicine 2025; 31:1099、Nutrition Reviews 2025; 83:1928 作為相關背景。這些文獻脈絡支持一個核心判準：microbiome therapy 不能只改變菌相圖譜或代謝物訊號，必須穩定轉化為臨床上有意義的 outcome。

如何前進：從興奮資料走向可行臨床，需要策略聚焦與跨領域整合

在指出上述限制後，講者轉向建設性問題：我們要如何到達那個未來？

她提醒聽眾，到這裡可能會覺得有些沮喪：剛剛才聽到許多很棒的資料，顯示 microbiome 可能具有因果角色，現在卻又被提醒「還沒準備好」。但她的立場不是悲觀，而是要更清楚地指出如何讓這個領域真正成熟。

需要 strategic focus：不能同時解決所有問題

第一個方向是 strategic focus（策略性聚焦）。我們不可能同時解決所有問題。如果能縮小到幾個重要問題，把財務資本、人才、技術、跨領域能力集中投入，才可能真正推動領域前進。

講者特別強調，她自己的工作不可能靠單一專業完成。她依賴許多具有完全不同專業的 collaborators。當 nutrition、metabolism、microbiome science、clinical research、bioinformatics、engineering 等領域真正「mash together」時，才可能 push the envelope。

這裡所謂 push the envelope，不只是把不同學科的人放在同一個計畫裡，而是設計真正 integrated 的研究：從問題設定、機制假說、臨床表型、樣本採集、multi-omics、資料整合、到後續工程化介入，全都圍繞同一個明確目標。

投影片在「How do We Get There?」中列出 Strategic Focus、Interdisciplinary Collaboration、Push the Envelope，呼應講者強調的跨領域整合，而不是鬆散合作。

研究設計要同時包含機制、深度表型、觀察與行為世代，以及工程化測試

要真正走向 causality，需要更高階的研究設計。講者認為，未來研究需要把多種方法整合：

Robust preclinical mechanisms
需要紮實的前臨床機制研究，建立微生物、代謝物、宿主反應之間的可檢驗模型。
Deep phenotyping in controlled settings
AdventHealth 所做的一類研究，是在高度控制環境中進行 deep phenotyping。這有助於減少飲食、活動、藥物等干擾，更精準捕捉 microbiome 與代謝表型的關係。
Observational and behavioral cohorts
除了控制環境，也需要觀察性與行為世代研究，了解 microbiome 在真實生活脈絡中的變動與臨床關聯。
Microbiome engineering
當研究發現某個可能有效的機制或目標後，需要 microbiome engineers 將其工程化，進一步設計可測試的產品或治療策略，再進入 clinical trials。

這些步驟的共同目標是建立 proof of mechanism，最終更接近 causality。不是只看某介入後菌相改變，而是要證明特定機制被啟動、特定產物被改變、特定宿主路徑被影響，並且臨床 outcome 隨之改善。

投影片將未來介入策略放在「untargeted approach」到「targeted approach」的光譜上：較傳統或較不精準的方式包括 conventional probiotics、prebiotics；更進一步可能包括 microbial consortia、synthetic biology、single-strain live biotherapeutic products / non-live biotherapeutic products（LBT/NLBT）、phage therapy 等。這些不是目前皆已可常規使用，而是顯示未來 precision microbiome therapeutics 可能需要從簡單補菌走向工程化、機制導向與標靶化設計。相關文獻包括 Nature Medicine 2025; 31:1099，以及 Drugs 2025; 85:117。

技術與分析進步：需要可靠 diagnostics 與真正的 multi-omic integration

另一個 push the envelope 的方向，是思考需要哪些 technological advancements，才能發展出 robust diagnostics。

雖然目前許多 direct-to-consumer tests 無法每次都提供病人可靠答案，但講者並不是說永遠不可能。相反地，她提出的是：「讓我們做到那裡。」如果未來能提供一致、可靠、真正與健康狀態連結，而且當個體做出改變時能產生一致 outcome 的 microbiome information，那會非常有價值。

為了達成這點，需要：

更好的技術平台
嚴格標準
方法學 standardization
可重複的 analytical pipelines
經過驗證的 reference ranges
能與健康狀態和治療反應連結的臨床資料
跨領域合作來建立共識

分析層面的進展也同樣重要。這不只限於 sequencing，而是需要真正的 multi-omic integration。未來必須能整合多個資料層次，例如 microbial composition、absolute abundance、metatranscriptomics、metabolomics、host phenotyping、dietary exposure、clinical outcomes 等，才有機會從龐雜資料中找出可操作、可驗證、可用於臨床決策的訊號。

投影片將此整理為 Technological & Analytical Advancements，並與 study designs、innovative mechanisms 並列。重點是：若 diagnostics 要進入臨床，不只要能測到微生物，還要能穩定地解釋其健康意義，並預測介入後的 outcome。

Take-home Summary

結腸不是被動管道，而是人體重要的 bioreactor。
未消化食物、數兆微生物、代謝產物與宿主組織之間的互動，可能影響糖尿病、肥胖、心血管、肝臟與癌症等多種疾病。
目前的 microbiome associations 很令人興奮，但臨床應用需要回答因果與可操作性問題。
關鍵不是「有沒有相關」，而是「是否因果」、「機制是什麼」、「改變哪個目標」、「能否產生可靠臨床 outcome」。
Dysbiosis 不是精確 metric，而是一個概念。
alpha diversity、beta diversity、abundance ratios、metabolites、pathways 都是 proxies；但「正常菌相」仍因人而異，尚無足夠清楚的臨床標準。
Relative abundance 不是 quantitative。
只看比例可能誤判真實生態變化。若要走向 actionable microbiome medicine，需要 absolute abundance 與可驗證 threshold。
微生物以 community dynamics 運作。
單一菌種存在不等於有生物活性；菌種能否存活與發揮功能，取決於 substrate、競爭合作、群落環境與代謝 flux。
沒有 validated diagnostics，就無法可靠治療。
許多 direct-to-consumer microbiome tests 受不同 vendor、DNA extraction、sequencing、analysis pipeline 與缺乏 reference ranges 影響，仍欠缺 analytical validity、clinical validity 與 clinical utility。
精準標靶 microbiome intervention 是未來方向，但現在還不是常規臨床工具。
主要障礙包括 context dependence 造成 heterogeneity、mechanistic black box 造成 causality gap，以及臨床 outcome reproducibility 不足。
前進路徑是策略聚焦、跨領域合作、機制導向研究與技術分析進步。
需要整合 preclinical mechanisms、controlled deep phenotyping、observational/behavioral cohorts、microbiome engineering、clinical trials，以及真正的 multi-omic integration。
最終目標不是產生更多漂亮菌相圖，而是建立可診斷、可預測、可介入、可重複改善臨床結果的 microbiome medicine。