Orforglipron (ATTAIN & ACHIEVE 研究) 從機轉到實證

一、 引言與產品更新

主要更新：

• Orforglipron 已於今年 4 月 1 日在美國取得減重（Obesity）適應症。

Slides 延伸背景與藥物特性：

• 市場需求： 雖然現有的 GLP-1 激動劑在減重和血糖控制上效果顯著，且具有心腎保護益處，但大多數需要皮下注射，導致許多患者推遲治療，凸顯了對患者友好型口服替代方案的需求。現有的口服 semaglutide 是肽類藥物，生物利用度極低（~1%-2%），且需嚴格限制飲食和飲水。

• Orforglipron 的獨特性： 它是新型、非肽類（小分子）、每日一次的口服部分 GLP-1 受體激動劑。其化學結構為非肽類，與人 GLP-1 受體具有高親和力。

• 藥代動力學 (PK) 優勢：

  • 生物利用度高： 1mg 膠囊的絕對生物利用度高達 79%（遠高於口服 semaglutide）。
  • 半衰期長： 終末半衰期為 29-49 小時，支持每日一次給藥。
  • 無飲食限制： 進食對其 PK 的影響在可接受的變異範圍內，因此可以在不限制食物和水的情況下服用，這是關鍵的患者便利性優勢。
  • 代謝： 主要通過肝臟代謝，隨糞便排出。

• 藥效學 (PD) 特性： 顯示出葡萄糖依賴性胰島素分泌，並能顯著降低空腹胰島素，反映胰島素敏感性改善。Orforglipron 是一種偏向性 (Biased) GLP-1 受體激動劑，優先激活 Gs$\alpha$ 信號通路（促進胰島素分泌和減少攝食），而不引起 $\beta$-arrestin 介導的受體脫敏，這可能意味著其療效更持久。

• 小分子結構優勢： 與肽類藥物相比，化學合成的小分子藥物不受冷鏈運輸限制，可在室溫下穩定儲存，且製造產能更易擴展，成本更低，環境影響較小。

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二、 ATTAIN-1 研究：減重適應症 (Obesity/Overweight without T2D)

Orforglipron取得美國適應症的關鍵 Phase 3 研究資料，首先是 ATTAIN-1。

1. 研究設計與劑量對照

研究中使用的劑量是範圍劑量（range doses），這與上市的固定劑量不同。

Slides 延伸研究設計：

• 研究對象 (N=3127)： 成人肥胖（BMI $\ge$30.0 kg/m²）或超重（BMI $\ge$27.0 kg/m² 且合併 $\ge$1 種體重相關合併症，如高血壓、血脂異常、OSA、CVD），且至少有一次失敗的減重嘗試。排除糖尿病患者。基線特徵：平均年齡約 45 歲，女性佔 64%，平均體重 103.2 kg，平均 BMI 37.0 kg/m²。
• 研究設計： 為期 72 週 的 Phase 3、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。
• 劑量分組與遞增： 患者隨機分配至 Placebo 組或三種 Orforglipron 劑量組（6 mg, 12 mg, 36 mg QD），均從 1mg 起始，每 4 週逐步遞增至目標劑量。所有的治療均輔以健康飲食和體力活動。
• 完成率： 安慰劑組 80.9%，Orforglipron 各劑量組完成研究的比例約為 86-88%。

2. 減重療效結果 (72 週)

Slides 延伸減重數據 (Efficacy Estimand)：

• 主要終點： 第 72 週時，Orforglipron 顯示出劑量依賴性的體重減輕，與安慰劑相比達到統計學顯著差異 (p<0.001)：安慰劑組 -1.9%，而 OFG 36 mg 組體重減輕達 -12.4% 。
• 次要終點 - 達到體重減少閾值的比例：
  • $\ge$5% 體重減輕： OFG 36mg 組達 76%（安慰劑組 21%）。
  • $\ge$10% 體重減輕： OFG 36mg 組達 54%（安慰劑組 7%）。
  • $\ge$15% 體重減輕： OFG 36mg 組達 37%（安慰劑組 4%）。
  • $\ge$20% 體重減輕： OFG 36mg 組達 19%（安慰劑組 1%）。
• 體成分變化 (DXA 亞組)： 減重的組成為 73.1% 脂肪量減少 和 26.9% 瘦體重減少，顯示主要減少的是脂肪。OFG 各劑量組腰圍也顯著改善。

3. 其他代謝 Endpoint (次要終點)

Orforglipron 對其他代謝指標的改善作用：

• 血壓： 可以減到 5 到 6 左右，這效果大概等同於服用一顆到一顆多血壓藥的效果。
• 血脂： TG (三酸甘油酯) 是主要降低的指標；LDL (低密度脂蛋白) 等指標也是有降的；HDL (高密度脂蛋白) 則輕微增加。
• 血糖 (Prediabetes)： 研究也改善了糖化血色素。

Slides 延伸代謝數據 (Efficacy Estimand)：

• 血壓： 第 72 週時，收縮壓 (SBP) 在 OFG 各組降低 5.8~6.7 mmHg（安慰劑組降 0.8 mmHg）。
• 血脂： 與安慰劑相比，OFG 顯著改善非 HDL 膽固醇（最高降 13.5%）和三酸甘油酯（最高降 11.2%）。總膽固醇和 LDL-C 也有顯著降低。
• 血糖 (前期糖尿病亞組)： 基線時 36% 的受試者患有前期糖尿病。第 72 週時，OFG 組基線前期糖尿病患者恢復為正常血糖的比例顯著高於安慰劑組 (53.3% vs. 15.6%)。HbA1c 在高劑量組顯著降低達 0.4%。
• 炎症指標： hsCRP (高敏感性 C 反應蛋白) 在 OFG 36mg 組顯著降低 48.2%。

4. 安全性與肝臟毒性評估

副作用 (Adverse Event, AE) 是關注焦點：

• 胃腸道副作用： 研究發現 12mg 和 36mg 的比例還蠻相近的。上市後劑量選擇可以根據患者所需要的效果來決定，因為 AE 的比例蠻相近的。
• 肝臟毒性 (Hepatic Safety)： 主要是因為過去有相似的藥物（如 Lotiglipron）因動物試驗中的肝毒性而終止。因此，此 trial 特別關注肝安全性。雖然在試驗中觀察到少數患者 ALT/AST 升高到正常值上限 (ULN) 的 10 倍以上，但主要是有其他明確的原因，例如感染、膽囊疾病等。
• 結論： 目前研究並沒有偵測到特定的肝毒性。從變化趨勢來看，AST/ALT 在完成試驗時是改善的（可能與減重有關）。在給藥初期可能會有一些 rebound (暫時性上升) 的情形，安全性是未來持續追蹤長期数据的部分。

Slides 延伸安全性數據：

• 不良事件總覽： 83.7% 的受試者報告了 TEAE。因 AE 導致研究治療中止 的比例隨著劑量增加而升高：OFG 36mg 組為 10.3%（安慰劑組 2.7%）。胃腸道 AE 是中止的主要原因。
• 最常見 AE： 最常見的是胃腸道 AE，包括噁心、便秘、腹瀉、嘔吐、消化不良。這些多發生在劑量遞增期間，多為輕度至中度。噁心和便秘的發生率在 12mg 和 36mg 組確實比較相近（噁心：35.9% vs. 33.7%）。
• 肝臟安全性評估： 雖然在 ALT 或 AST $\ge$10x ULN 的病例中觀察到數值上的不平衡（OFG 36mg 組 2 例），但經判定均有替代原因（如膽囊疾病、病毒性肝炎）。結論是未檢測到肝安全性信號。完成 72 週治療時，平均 ALT/AST 水平歸於正常且低於基線。
• 脈搏： 基線平均 73.4 bpm。OFG 組顯示出劑量依賴性的脈搏增加，在第 12-16 週（劑量遞增期）達到峰值（增加 ~8-9 bpm），隨後逐漸下降，在試驗結束隨訪時恢復至基線。

ATTAIN-1 總結： Orforglipron 顯示出 12.4% 的強勁減重效果，且其他代謝指標（血壓、血脂、hsCRP）也顯著改善。其與現有藥物比較，太大的差異點在安全性上（未檢測到特殊的肝毒性信號）。

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三、 ATTAIN-2 與 ACHIEVE 研究：合併 T2D 資料

關於 Orforglipron 在糖尿病患者中的資料，包括針對減重適應症的 ATTAIN-2 以及針對 T2D 治療適應症的 ACHIEVE 研究

1. ATTAIN-2 研究設計與基線

• 對象： 合併糖尿病 (T2D) 的肥胖/超重患者。基線特徵：平均年齡 56.8 歲 (比 ATTAIN-1 高)，平均 HbA1c 8.0%，平均體重 101.4 kg。
• 完成率： 完成研究的比例較高 (各組 >87%)，口述提及約為 8 成左右。

Slides 延伸研究設計：

• 研究對象 (N=1613)： 診斷為 T2D (HbA1c 7% to 10%) 的成人，接受穩定飲食/運動或 $\le$3 種口服降糖藥治療。
• 研究設計： 為期 72 週 的 Phase 3、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。

2. ATTAIN-2 代謝療效 (72 週)

ATTAIN-2 是合併糖尿病，所以減重幅度沒有 ATTAIN-1 這麼明顯。

• 減重： OFG 36mg 組約 10.5% 的降幅。
• 不同切點： 約一半患者達到 $\ge$10% 減重，若要 $\ge$20% 的話是有 12% 的患者有這樣的降幅。
• 血糖： 基礎 HbA1c 8.0 左右，用藥後可以減 1.3 到 1.8 的 HbA1c。
  • 觀點： 這對於口服藥物來講是非常不錯的狀態。通常認為一種口服藥大概只能降不到 1% (約 0.5 到 1% 之間)，Orforglipron 最高能降 1.8% 非常恐怖，可能等同於以往大概兩個口服藥的效果。而且較低劑量（如 12mg）就已經能降 1.6% 左右，本身就蠻厲害的。
• 其他指標： 血壓和脂質 (TG/VLDL 下降, HDL 增加) 也有改善。

Slides 延伸代謝數據 (Efficacy Estimand)：

• 體重減輕： 第 72 週時，安慰劑組 -2.2%，而 OFG 36 mg 組達 -10.5%。體重變化瀑布圖顯示，OFG 36mg 組有 90% 的患者體重減輕。達到體重減少閾值的比例：$\ge$10% 減重在 OFG 36mg 組為 48%；$\ge$20% 減重為 12%。腰圍也顯著降低。
• 血糖控制 (HbA1c)： 第 72 週時，安慰劑組 -0.1%，OFG 各組降低 1.3%~1.8%。
  • 切點目標： <7.0% HbA1c 在 OFG 各組比例達 80-87%；$\le$6.5% HbA1c 比例達 63-71%。
• 其他指標： 空腹血清葡萄糖 (FSG) 在 OFG 36mg 組降低達 53.1 mg/dL。收縮壓 (SBP) 顯著降低 5.8 mmHg。hsCRP 顯著降低達 42.9%。

3. ATTAIN-2 安全性

關注安全性，尤其是脈搏/心率變化。12mg 和 36mg 的變化比較相近，有時在劑量遞增時可能會偏高。

• 劑量選擇： 這兩個劑量（12mg 和 36mg QD）副作用是差不多的，所以如果病人可以 tolerate 12mg 的話，其實這兩個劑量可以放心加上去，血糖更好時可以加。這就像注射型 GLP-1 激動劑轉換時副作用差不多，重點是血糖控制。
• 低血糖 (T2D受試者)： 發生率偏低。
• severe, persistent hyperglycemic (嚴重持續性高血糖)： 需要救援治療的比例，Placebo 組極高 (38.1%)，OFG 36mg 組僅 4.7%。

Slides 延伸安全性數據：

• 不良事件總覽： 因 AE 導致治療中止的比例在 12mg 與 36mg QD 組相近 (均為 10.6%)。最常見仍為胃腸道 AE (噁心、腹瀉、便秘)。
• 低血糖： 血糖 <54 mg/dL 的低血糖事件在 OFG 各組為 1.5%~2.5%。這與基線是否使用磺酰脲類藥物 (SU) 明顯相關：基線使用 SU 的患者低血糖發生率為 5.6%-8.2%，而未使用 SU 的患者發生率僅為 0.4%-0.8%。
• 肝臟安全性： 結論同 ATTAIN-1，未檢測到肝安全性信號。其他關注 AE 如胰腺炎、MACE、糖尿病視網膜病變 (DR) 在各組間沒有不平衡。
• 脈搏： 基線 74.5 bpm。OFG 組在劑量遞增期出現脈搏增加，完成 72 週治療時仍略高於安慰劑（OFG 各組增加 3.7-4.7 bpm vs. Placebo 1.0 bpm），呼應心率可能偏高的說法。

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四、 深入探討與競爭對手比較 (ACHIEVE & ORION Study)

此類藥物與現有口服 semaglutide 的比較資料。相關的頭對頭 (head-to-head) 臨床試驗和最近 release 的統計分析。

1. ACHIEVE-3 研究：頭對頭比較 口服 Orforglipron vs. 口服 Semaglutide

ACHIEVE-3 研究，旨在比較這兩種口服 GLP-1 激動劑在 T2D 患者中的療效和安全性。

Slides 延伸研究設計 (N=1698)：

• 研究設計： Phase 3、多中心、隨機、開放標籤（但 OFG 劑量有 masked）、平行研究，為期 52 週。
• 對象： 成人 T2D，HbA1c 7.0%~10.5%，僅服用二甲雙胍單藥治療。
• 劑量分組： 隨機分配至 OFG 12 mg, OFG 36 mg, Oral Semaglutide 7 mg, 或 Oral Semaglutide 14 mg QD (當前口服 SEMA 的最大劑量)。
• 基線： 平均年齡 53.9 歲，平均 HbA1c 8.3%，平均體重 97.0 kg。

2. ACHIEVE-3 代謝療效 (52 週)

Orforglipron 與口服 semaglutide 比較的優勢：

• 血糖 (HbA1c)： OFG 在 HbA1c 的降低上表現優異。
  • 口服 semaglutide 7mg 和 14mg 的 HbA1c 降低幅度大致在 1.1% 到 1.4% 之間。
  • 而 OFG 12mg 和 36mg 的降低幅度顯著更高：分別達到了 -1.91% 和 -2.16% (Efficacy Estimand)。
  • 觀點： 口服 semaglutide 最大劑量（14mg）降 HbA1c 效果大約等同於 OFG 最低劑量（12mg）甚至是更低一點。

Slides 延伸代謝數據 (Efficacy Estimand)：

• 血糖控制： 第 52 週時，Oral SEMA 14 mg 降低 HbA1c -1.45%，而 OFG 36 mg 降低達 -2.16%。OFG 各組均統計學顯著優於 oral semaglutide 各對應劑量 (p<0.0001)。口服 SEMA 14mg 達到 HbA1c <7% 切點目標的比例 (-68%) 也明顯低於 OFG 12mg 組 (-80%)。
• 減重： 第 52 週時，Oral SEMA 7 mg 減重 -5.3%，而 OFG 36 mg 減重達 -9.2%，統計學顯著優於 SEMA。達到 $\ge$10% 減重的比例：OFG 36mg 組達 43%（SEMA 14mg 組 13%）。
• 其他指標： FSG 下降幅度 (OFG 36mg -60 mg/dL vs. SEMA 14mg -40 mg/dL)、收縮壓下降以及脂質改善方面，OFG 各組均優於口服 semaglutide。

3. ACHIEVE-3 安全性

• 胃腸道副作用： OFG 各組的發生率與 oral semaglutide 7mg 和 14mg 組相近。
• 因 AE 中止率： OFG 各組略高 (9%~10% vs. SEMA 4%~5%)。

Slides 延伸安全性數據：

• 最常見 AE： 最常見為噁心、腹瀉、嘔吐。噁心的發生率 OFG 各組 (26~27%) 確實與 SEMA 14mg 組 (21.1%) 相近。
• 脈搏： 與 ATTAIN 研究一致，OFG 各組在劑量遞增期脈搏增加幅度大於 semaglutide 各組。

ACHIEVE-3 總結： 與口服 semaglutide (7mg/14mg) 相比，Orforglipron (12mg/36mg) 提供了更優越的血糖控制和減重效果，且心血管風險因素改善更顯著。胃腸道 AEs 發生率相似。

4. Orion Study：與更高劑量口服 Semaglutide (25mg/50mg) 的網路對照

最近 release 的 Orion study 資料

• 研究性質： 這是一個統計分析研究，並非實體頭對頭試驗，而是網路間接對照研究 (ITC - Indirect Treatment Comparison)。
• 對象： 比較 OFG 36mg QD 與 oral semaglutide 25mg/50mg 。分析對象為 BMI $\ge$25 的患者。
• 結果：
  • Oral semaglutide 25mg/50mg 的體重降幅在 9.1% 到 11.5% 之間。
  • 觀點： 即使與 semaglutide 更高劑量相比，OFG 36mg 的減重效果在 non-T2D 人群中（ATTAIN-1 數據 12.4%）仍是非常優越的。這意味著 Orforglipron 在 Non-T2D 減重適應症上具有更強的效果優勢。ITC 分析也顯示其具有相似的安全性和耐受性。

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結論與總結

1. Orforglipron 是新型非肽類小分子口服 GLP-1 受體激動劑，可無飲食限制地每日一次服用。
2. 在 non-T2D 減重患者（ATTAIN-1）中，36mg QD 可達到 12.4% 的強勁減重效果，ITC 間接對照也顯示優於口服 semaglutide 各劑量。
3. 在合併 T2D 的患者中：
   • 減重適應症（ATTAIN-2）：36mg QD 可達到 10.5% 的減重。
   • T2D 治療適應症（ACHIEVE-3 頭對頭）：12mg 和 36mg QD 降 HbA1c 效果（-1.91% 和 -2.16%）顯著優於 oral semaglutide 當前最大劑量 14mg (-1.45%)。
4. 安全性： 未檢測到特別關注的肝毒性信號。胃腸道副作用為 GLP-1 激動劑類常見，多發生在劑量遞增期，各研究數據顯示 12mg 和 36mg QD 的副作用發生率及脈搏增加幅度相近。