超速效胰島素是否能改善 AID：證據不一，但關鍵在演算法

講者介紹與開場

我是來自芭芭拉·戴維斯中心（Barbara Davis Center）的 Gregory Forlenza，目前擔任副教授及 H. Peter Chase 醫學博士特聘講座教授。今天非常感謝主辦單位邀請我來分享這個主題，這是我過去幾年投入大量心血，也讓我感到非常興奮的研究領域。

今天的主題是：「超速效胰島素（Ultra-fast-acting insulin）是否改善了自動胰島素輸注系統（AID）？證據褒貶不一，但其中必有蹊蹺（There is a catch）。」我不知道其他幾位同仁認為這個「蹊蹺」是什麼，但我相信我們已經找到了一個很好且有趣的切入點，希望演講結束時，大家能認同我的看法。

在利益衝突聲明方面，我曾擔任 Medtronic、Dexcom、Abbott、Insulet、Tandem、Beta Bionics、Sequel、Mannkind 以及 Lilly 等公司的顧問或獲得研究經費贊助。

術語定義

我總是喜歡在演講一開始先定義我們使用的術語。幾週前做投影片時，我還覺得對這個專業聽眾群來說可能有些多餘，但在這次會議中，我發現重新定義這些術語確實有其必要。

自動胰島素輸注（Automated Insulin Delivery, AID）：這是我認為最適合描述自動化領域的通用術語，我們從 2016 年左右就開始使用，也是我最常使用的詞彙。
混合閉環系統（Hybrid Closed Loop）：這是目前商業市場上最常見的 AID 子類別，系統能完全自動化基礎胰島素，但仍需要手動輸入餐前劑量（Meal boluses）。
全閉環系統（Fully Closed Loop）：基礎與餐前胰島素皆完全自動化，這也是我們在這次會議中持續探討與定義的目標。
人工胰臟（Artificial Pancreas）：這是我不常使用、也不建議在文獻中使用的詞。顯然現在有人想重新帶起這個詞，但我必須坦白，我通常只有在「需要經費」時才會用它，因為這個詞能讓別人更願意給我們專案資金。除此之外，我認為這個詞有點過度推銷（oversell）。
速效胰島素（Rapid-acting insulins）：這主要指的是大家歷史上最熟悉的 aspart 和 lispro。其動力學特徵為：發揮作用時間約 15 到 20 分鐘，峰值落在 60 到 90 分鐘，作用持續時間為 3 到 5 小時。
超速效胰島素（Ultra rapid-acting insulins）：這是我們越來越熟悉的新型胰島素，例如 Fiasp、Lyumjev，以及今天會談到的一款非常令人興奮的新型胰島素 AT247（另外還有 AT278）。它們的動力學速度比傳統的速效胰島素快得多。

胰島素藥物動力學與藥效學：哪個時間點最重要？

在座有些人可能對接下來的深入探討很熟悉，但我認為這非常重要，甚至是我在門診會跟病患與家屬解釋的內容。當我們談論「加快胰島素速度」時，實際上探討的是三個主要參數。我記得兩三年前的 ATTD 會議上，大家還曾激辯過這三個參數中哪一個最重要。

起始作用時間（Onset）：這是你首次看到系統中出現胰島素作用的時間。我們知道胰島素在臨床發揮作用有顯著的延遲，這正是導致我們需要「提前注射（pre-bolus）」的主要驅動因素。如果你在這個階段有巨大的時間落差，可能會伴隨高血糖相關的胰島素阻抗，這也是我們在系統中看到的一大限制。
達到峰值時間（Time to peak）：這是多數臨床醫師最關注的參數，也就是看到最大作用的時間。歷史上，這個延遲同樣是驅動提前注射需求的主因，這種胰島素與血糖的錯位，主導了我們多年來的臨床衛教建議。
消除時間（Time to elimination / disappearance）：這是我希望大家真正去思考的參數，也就是胰島素效應完全消失的時間。有趣的是，當你和演算法工程師交談時（順帶一提，我知道世界上最頂尖的演算法工程師之一 Dr. Hovorka 正在台下擔任主持人，他絕對可以把我問倒，但我還是決定要在這裡班門弄斧一下），你會發現，「消除時間」實際上是限制我們演算法設計的最大主因。

為什麼？因為胰島素注射後的 2 到 4 小時窗口，是你面臨「最大不確定性」的時期。這也是導致低血糖的主要驅動因素。在最初的 1 到 2 小時（前端效應），我們可以採取更積極的給藥策略；但對於未來會發生什麼事的不確定性——等一下會下雨所以不運動了嗎？還是天氣很好病人準備跑出去玩？——這種不確定性極大地限制了自動化系統的積極程度。

超速效胰島素與速效胰島素的動力學曲線比較

如果我們觀察各種胰島素的動力學曲線：最左邊是 Fiasp，中間是 Lyumjev，右邊是 AraCore 公司的新型超速效胰島素 AT247。

我們可以發現，大家最熟悉的 Fiasp 和 Lyumjev，它們的曲線確實與前一代產品有所區別，但並不是「壓倒性地快」。我們可以看到曲線大約向左平移了 5 到 10 分鐘，峰值也大約提前了 5 到 10 分鐘。

但是，當我們看到 AT247 這種新型超速效胰島素時——目前學界還沒有一個專有名詞來稱呼它，我提議可以叫它「超級超速效（Uber ultra rapid）」或「終極超速效（Mega ultra rapid）」——它與我們過去所見的完全不同。這些新型胰島素比我們目前的超速效胰島素還要快得多。 能夠比 Fiasp 或 aspart 再提前 5 到 10 分鐘獲得更顯著的初始作用，對於我們處理自動化系統的延遲問題來說，是一個巨大的差異。

總結這個部分：目前超速效胰島素相較於速效胰島素的優勢，主要體現在前端效應（front-end effect）。因此，我們預期大部分的益處會反映在進餐時間的配合以及餐後血糖峰值的控制上。然而，整體的益處仍然受到限制，因為我們在尾端效應（tail effect）上並沒有獲得太多改善，這導致我們無法像我們希望的那樣，在前端給藥時採取極度積極的策略，因為我們並沒有採取任何措施來限制較長不確定期的低血糖風險。

超速效胰島素的臨床數據與統合分析

在準備這次演講時，我希望盡可能收集數據。當我使用 MeSH 關鍵字檢索時，有一篇 2024 年發表於《Diabetes Technology & Therapeutics》的文獻不斷出現。雖然它不是針對 AID 的分析，但我認為它很好地總結了目前市面上超速效胰島素在糖尿病領域的效果。

這項研究的結果完全符合我們基於藥物機轉所做的預測：在餐時使用超速效胰島素，能顯著降低整體的餐後 1 小時血糖（在 T1D 患者中降低了 20.230 mg/dL，2 小時血糖降低了 17.620 mg/dL）。但是，如果患者沒有進行提前注射（pre-bolus），這個效果就會受到很大的限制與削弱，且如果是在餐後才施打，這些益處就會消失。

Tandem Control-IQ 搭配 Lyumjev 的臨床試驗與患者報告結果

接下來，我要展示目前已知最大型、探討超速效胰島素在現有 AID 系統中應用的已發表試驗。這是我們團隊進行的研究，探討 Tandem Control-IQ 搭配 Lyumjev 的效果，第一作者是 Dr. Kara Levy，發表於 2024 年的《Diabetes Technology & Therapeutics》，這是一項結合了成人與兒童數據的分析。

就我們預先設定的主要指標「目標範圍內時間（Time in Range, TIR）」而言，使用速效胰島素的 TIR 為 65%，而換成超速效胰島素後提升到了 67%。所以我們得到了一個微小但可以說是有意義的 TIR 改善。嚴格目標範圍內時間（Time in tight range）從 40% 提升到 42%，而對低血糖則沒有實質影響。

但在真實世界中與兒童和青少年進行這項研究時，我感覺統計數據並沒有說出完整的故事。這是一個我認為「患者報告結果（Patient-Reported Outcomes, PROs）」非常具有意義的案例。

當我執行這項研究時（這是無法寫進文獻的軼事證據），我的青少年病患在使用 Control-IQ 搭配 Lyumjev 後，在試驗結束時不斷跑來問我：「試驗結束後，你可以仿單標示外（off-label）開這個藥給我嗎？」

身為一個非常酷的醫生，我對這些青少年說：「數據還沒出來，我們需要做統計分析來看看效果，我想知道它對 MAR、MAGE 和 TIR 的影響。」但孩子們的反應是：「不，老兄，我用過了，我很喜歡，我現在告訴你我就是要這個。」幾個青少年跑來跟我說這些話，改變了我的想法，試驗結束後我也確實開了這個藥給他們。

我認為我們在這項研究中捕捉到的是：這不是盲測，胰島素打進去會痛（stings），所以即使我們試圖盲化，患者還是知道自己打的是哪一種。我們的青少年和年輕成人發現，他們只要在吃飯當下按劑量（bolus），就不會看到血糖飆高。

因此，我認為我們在研究中發現的血糖益處，某種程度上與生活品質的益處混合在一起了。使用 AID 系統搭配超速效胰島素的人，改變了他們的行為模式，轉向了他們自己理想中的行為——只在吃飯時按劑量，不需要提前注射（pre-bolus）。他們並沒有因為這樣做而付出血糖變差的代價。所以他們並沒有完全遵循我們在交叉試驗中設定的設計，他們只是做自己想做的事，並將其視為個人的益處。

我認為這點完全反映在 PROs 問卷上（ITSQ 總分從 75 提升至 80，TRIM-D 總分從 74 提升至 80，皆達顯著差異）。這呼應了「超越 TIR（beyond time and range）」的理念：不是用不同的範圍來取代 TIR，而是用某種複合指標來取代，以展示除了血糖之外，真實的生活品質益處。

MiniMed 780G 搭配 Fiasp 與 Lyumjev 的表現

同時，我們也與 Medtronic 合作進行了 MiniMed 780G 的研究。首先是搭配 Fiasp 的試驗數據，第一作者是 Dr. Halis Akturk，他已經在本次會議上報告過這份僅針對成人的數據（預計發表於 2025 年 ADA）。他們展示了在成人中使用 780G 搭配 Fiasp，TIR 達到了 77.1%；而對於那些使用推薦最佳設定（ROS）的患者，TIR 甚至高達 82.9%。這顯示了非常好的代謝控制，而且從歷史證據來看，成人本來就比青少年更有可能進行提前注射。

我們在青少年和兒童中也做了類似的研究，這是我一年前在 ISPAD 發表過的數據（2024 年發表）。我們在 780G 中使用 Lyumjev，結果顯示 TIR 達到了 68.6%，而在最佳設定下約為 74.9%，餐後期間的控制也好了很多。這些數據目前大多只透過會議摘要發表，尚未正式發表在期刊上。

關鍵盲點（The Catch）：演算法尚未針對更快的胰島素進行最佳化

總結上述數據，回答我演講最初的問題：超速效胰島素是否改善了 AID？答案是：有一點，算是吧。

到目前為止，我們看到了一些代謝上的益處。關於 Fiasp 和 Lyumjev 的研究顯示，這些胰島素能讓 AID 系統的 TIR 從 60% 後半段，提升到 70% 前半段至中段。它們的使用可能也帶來了使用者體驗上的益處，而這可能抵銷了純粹的血糖益處。

但這裡有一個蹊蹺（Here's the catch）！ 我們還沒有修改這些 AID 系統的演算法來配合這些更快的胰島素！

我們現在使用的演算法，當初是基於兩個前提設計的：第一，搭配 Dexcom G4 和 Enlighten 感測器；第二，搭配 Humalog 和 Novolog 這些傳統速效胰島素。

因此，隨之而來的問題是：如果我們修改演算法，是否能帶來額外的益處？

釋放潛力：演算法修改後的驚人效益

如同以往我提出這類問題時的情況，維吉尼亞大學（UVA）的 Marc Breton 團隊已經搶先一步問了這個問題。這篇發表於 2023 年《Diabetes Technology & Therapeutics》的論文讓我對這個問題感到無比興奮。第一作者是 Jenny Diaz，與 Patricio Colmegna 和 Marc Breton 共同合作，基本上就是在探討如何最大化超速效胰島素在 AID 系統中的益處。

在這項分析中，他們將傳統 aspart、Fiasp 以及新型的「超級超速效」AT247，放入 UVA 早期的全閉環系統設計中進行電腦模擬（in silico）。他們比較了未修改演算法的「原味版（vanilla version）」系統，以及修改過演算法的「微調版（tuned version）」系統。

在未修改演算法的情況下：

傳統 aspart 的基準 TIR 約為 64.7%。
僅將胰島素換成 Fiasp，TIR 來到 65.9%。
換成超級超速效 AT247，TIR 來到 67.8%。我們看到隨著胰島素的改變，TIR 呈現大約 2% 的小幅階梯式成長。

但是，當我們看右邊的欄位，也就是修改演算法並搭配更換胰島素時：

原味版 aspart 仍是 64.7% TIR。
換成 Fiasp 並修改演算法，TIR 躍升至 70.1%。
換成 AT247 並修改演算法，TIR 更是高達 75.3%！

看到這個數據時，我興奮得從椅子上跳了起來！為什麼？因為 11% 的 TIR 躍升，正是我們當年對比 Control-IQ 與感測器擴增幫浦療法（SAPT）關鍵試驗中所發現的差距。那是推動這一切發展的最後一次「跨世代躍進」，現在 Control-IQ 已經成為標準療法。

而這個理論數據向我們展示，**改用超級超速效胰島素，加上修改演算法，可以讓我們再次獲得同等程度的跨世代躍進！**這讓我確信：「我們還沒把這顆橘子擠乾（we're not done squeezing this orange）。」這些系統設計還有更多潛力可以挖掘。

Marc Breton 已經在本次會議上展示了相關的圖表數據。我們團隊也進行了一項研究，試圖邁向那下一步：我們在青少年、年輕成人以及一般成人中，以全閉環模式測試了修改版的 UVA 演算法。對於基礎控制不佳的群體，我們獲得了約 44% 的嚴格目標範圍內時間和約 65% 的 TIR；這與控制良好的群體表現相似，且顯著優於控制不佳群體原本的基準值。對我來說，這非常令人振奮，這顯示全閉環系統可以被大眾使用，甚至能讓目前無法從混合閉環系統中獲益的患者受惠。

如果我們納入更快速的胰島素並調整演算法，這個設計會變成什麼樣子？Dr. Marcela Moscoso-Vasquez 與我分享了她的數據（2025 年 IFAC 電腦模擬測試及 2026 年發表的 FCL@Home 試驗）。這是一篇會議摘要（醫學界的人可能不知道，很多工程領域的研究因為進展太快，來不及投常規期刊，都是以這種形式發表的）。

她的數據顯示了與 Jenny Diaz 論文非常相似的效應：

在原味系統下，電腦模擬顯示 aspart 的 TIR 約為 75%。
加快胰島素至 Fiasp，TIR 來到 77%。
使用 EraCor 的兩種胰島素 AT247 和 AT278，在未修改演算法下，TIR 達到約 80%。
但如果你給它額外的推力，不僅加快胰島素，還加快演算法：使用超級超速效 AT247 搭配修改後的演算法，全閉環系統的 TIR 可以從原味版的 75% 飆升至 83%！

觀察餐後期間，你同樣會看到這種非常漂亮的線性反應：加快胰島素有幫助，而加快胰島素同時加快演算法，會帶來額外的巨大益處。這是因為在基準線上減少了低血糖的發生，使得系統能夠提高其積極度，進而減少高血糖並增加 TIR。

這些努力促使我們與 Breakthrough T1D 以及 EraCor 合作，開發了一項新的試驗來驗證這一點。我們希望在今年夏天開始招募患者。如果 Breakthrough T1D 的夥伴在現場，我要感謝你們的合作，沒有你們以及 Helmsley 的支持，我們無法完成這個專案。

結論與未來展望

總結我最初的問題：

超速效胰島素在目前的 AID 系統中確實提供了一些微小但有意義的益處。 它們在這些系統中絕對是安全的（除了 Fiasp 在 Tandem t:slim X2 中有特定限制）。
這些益處是血糖控制與生活品質的混合體。
進一步調整 AID 演算法以配合超速效胰島素，將大幅提升這種益處。
更新、更快的超速效胰島素（我稱之為「超級超速效胰島素」，雖然他們還不讓我在文獻裡這樣寫，但我想總有一天會的），如果能被 AID 系統特別納入考量，將能把這種益處推向更高的境界。

我們的使命還沒結束！我們將繼續致力於改進自動化技術、減輕患者負擔並提供額外的益處。我相信幾年後，這將成為我們在這個會議上討論的核心焦點。

感謝大家的聆聽與關注，也感謝所有講者，包括那些不幸無法到場的講者。