來自業界的觀點：CGM 創新、證據生成與產學合作
來自業界的觀點分享 (Sharing Insights From the Industry Perspective)
非常感謝主辦單位 Breakthrough T1D 的籌備，以及今天在場的所有與會者與同座的講者們。我們各自從不同的視角出發，我非常期待接下來的討論。直到幾個星期前，我剛好在亞培 (Abbott) 任職滿二十年，對於達成這個里程碑我感到非常高興。
首先，我想確保大家對「業界」或「亞培」這樣的公司有一個清晰的認識。亞培是一家規模龐大且業務廣泛的公司，擁有 135 年的歷史，由亞培醫師 (Dr. Abbott) 創立，目前在全球擁有 11 萬 4 千名員工，年營業額超過 400 億美元。我們的業務涵蓋七大核心領域：消費者生物穿戴設備 (consumer biowearables)、心血管護理、糖尿病護理、診斷、神經調節護理、營養品與藥品。這能讓大家感受到這家公司廣泛的事業範疇，以及橫跨這些領域的技術、科學家與專業知識。
具體到亞培糖尿病護理 (Abbott Diabetes Care) 部門，我們的核心焦點是連續葡萄糖監測 (Continuous Glucose Monitoring, CGM)。我們的宏大目標是賦能糖尿病患者，讓他們能針對藥物、飲食與活動做出更明智的決策，並持續取得進展。我認為這個總體目標是無論來自學界或業界的人都能共同支持的。
當初受邀參與這個場次時，我思考過學界與業界在運作上確實存在落差，但我同時也看到了許多橋樑。因此，我今天想把重點放在這些「橋樑」上，並透過四個關鍵主題來呈現這些合作是如何具體落實的。這四個領域形成了一個從感測器技術、臨床研究到衛教與病患支持，並連結學界與業界的發展藍圖。
感測器技術的起源與商業化轉型
感測器技術的基礎，必須追溯到 Adam Heller 這位不可思議的學者。他生於 1933 年，在經歷了猶太人大屠殺後倖存，於 1945 年抵達以色列，並在 1961 年取得有機化學博士學位。他曾在貝爾實驗室 (1975-1988) 設計出轉換效率超過 10% 的電化學太陽能電池與光電極。隨後他搬到德州，在學術界建立了世界領先的地位，並在酵素的電傳導技術上取得先驅成就。1996 年，他與兒子 Ephraim 共同創立了 TheraSense 公司，這家公司後來成為了亞培糖尿病護理部門的一部分。
他最深遠的貢獻在於確立了核心技術，這項基於葡萄糖氧化酶電傳導的技術，促成了 2008 年問世的第一代連續葡萄糖監測儀 FreeStyle Navigator。早在那個時候，他的卓越貢獻就讓他榮獲了 2007 年的美國國家技術創新獎章 (US National Medal of Technology and Innovation)，該獎項表彰其在電化學與生物電化學的基礎貢獻，以及將這些基礎應用於改善全球數百萬人生活品質的科技產品上。時至今日，這項技術的影響力仍在持續擴大。
這項原始技術經歷了從學術實驗室到業界的轉型。正如先前的講者 Jared 所提到的，實驗室裡的雛型往往無法直接量產、缺乏可重複性，需要專門的團隊投入大量心力。這項技術的第一個具體產品就是 Navigator 系統。根據 2010 年發表的文獻，我們可以看到這個感測器的核心組件，它是一個多層堆疊的元件，包含聚酯基板、印刷碳工作電極、介電層、感測層與浸塗膜等。最尖端的化學反應固然是核心，但要將這些感測器製造出來並實體化為產品，背後的製造技術同樣重要。從學術環境過渡到產業界，必須善用企業的關鍵能力，其中包含了取得智慧財產權 (IP)，這也是建立商業模式的基礎。
從原廠校正到動態葡萄糖圖譜 (AGP)
當雛型誕生後，我們必須進行評估。在 Navigator 過渡到 Libre 系統的這段期間，我們的一大重點是如何實現「原廠校正」(factory calibration)。早期的 Navigator 並非原廠校正，患者仍需要扎針採血來校正儀器。為了解決這個問題，亞培在 2014 年與學術臨床機構合作進行了可行性研究，採用共識誤差網格分析 (Consensus Error Grid Analysis) 模擬單一校正因子的原廠校正效果。這證明了我們可以在製造階段就對高精度的感測器進行特徵化，讓使用者戴上後不需再扎手指測血糖。隨後在 2015 年進行的效能研究，進一步將 FreeStyle Libre 的感測數值與微血管血壓參考值進行比對，為產品上市奠定了基礎。
同時，我們也意識到無論是患者或臨床醫師，都需要更好的方式來解讀葡萄糖數據。大約在那個時候，我們積極與學界的意見領袖合作，思考如何標準化葡萄糖數據的審閱流程。這促成了 2013 年由 Rich Bergenstal 等人主導的動態葡萄糖圖譜 (Ambulatory Glucose Profile, AGP) 的誕生。當時的圖譜設定了 4.4 至 10.0 mmol/L 的目標範圍，並透過中位數曲線與 10% 到 90% 的百分位數區間來呈現葡萄糖波動模式。我們與這支學術團隊緊密連結，最初的 AGP 其實是應用在 Navigator 系統上的。這展現了我們如何將學界提出的臨床需求，實作到當時可用的產品中。
為了進一步擴展解讀 AGP 圖譜的能力，我非常有幸能與當時在喬斯林糖尿病中心 (Joslin Clinic) 的 Howard Wolpert 等人組成的小型團隊合作。我們開發了一套方法，即低血糖風險指標 (Likelihood of Low Glucose, LLG) 演算法，用來檢視一天中不同時段的數據並提供關注指標：是否有低血糖？變異性是否很高？平均葡萄糖是否在目標範圍內？這項基礎後來在 Libre 系統中進行了評估，並在多年來演進成不同的版本。例如演變為 2021 年 LibreView 系統中的葡萄糖模式洞察 (GPI) 報告，該報告能引導醫師對比整體指標、提供個人化治療建議，並利用趨勢線辨識出最重要的葡萄糖模式，讓各種不同背景的醫療人員都能更輕易地解讀 CGM 數據。
臨床研究：證實 CGM 對第一型糖尿病的效益
另一個學界與業界的橋樑在於臨床研究：我們該如何證明 CGM 的效益，特別是針對第一型糖尿病患者？這也是我們在 2013 年推出「亞培感測器葡萄糖監測系統」時的一大重點。當時這套系統還沒有正式名稱，它包含了一個具備內建血糖與酮體計的掃描器、一個可偵測並儲存組織間液葡萄糖數據的拋棄式感測器、施打器，以及一套糖尿病管理軟體。我想提醒大家，當時還沒有手機 APP，也沒有雲端連線，這套系統就是我們當時與歐洲五個國家的試驗中心合作進行 IMPACT 研究的基礎。
這項 IMPACT 研究是亞培糖尿病護理部門有史以來規模最大的預後研究之一。該研究針對患病 5 年以上、HbA1c 小於或等於 7.5% 的第一型糖尿病成人患者，在涵蓋瑞典、奧地利、德國、西班牙與荷蘭的 23 個臨床試驗中心進行。研究設計包含了 15 到 208 天的觀察期，並在第 91 到 105 天進行盲性配戴測試。研究取得了巨大的成功，並發表於權威期刊上，證明該系統顯著改善了這些患者的高血糖狀況，也為產品在歐洲及全球的廣泛普及奠定了基礎。這是一次關鍵的合作，確保了學術臨床中心能充分理解我們的系統，並具備支持患者的能力。
研究者發起試驗 (IIS)：探討 HbA1c 與葡萄糖的關聯
轉換一下話題，學界與業界合作的另一種關鍵形式是所謂的「研究者發起試驗」(Investigator-Initiated Study, IIS)。簡單來說，研究主要分為兩類：公司贊助的研究，以及學界贊助的研究（這裡的「贊助」是指在醫療與倫理監督上負最終責任的單位）。我非常有幸能管理我們的 IIS 計畫，與帶著構想來找我們的學者合作。
從歷史紀錄來看，我們使用 Libre 系統（當時在美國是 Libre Pro 系統）進行的第一個 IIS，是 2017 年與 JAEB 中心的 Rich Bergenstal 和 Roy Beck 合作的。該研究探討了一個核心問題：葡萄糖與 HbA1c 之間的關係為何？黑人與白人族群之間是否存在差異？研究結果顯示，黑人與白人族群在平均葡萄糖與 HbA1c 的迴歸斜率上存在顯著差異。
我們後來在 David Nathan 主導的 GRADE 研究中，獲得了第二次探討這個問題的機會（該研究於兩年前發表）。GRADE 研究再次檢視了葡萄糖與 HbA1c 的關係以及族群差異，結果發現在相同的平均葡萄糖水準下，非西班牙裔黑人患者的 HbA1c 數值比非西班牙裔白人高出 0.2 到 0.6 個百分點。這些一致的發現證實了族群間確實存在差異，而我們仍在努力理解該如何應對，以及這對臨床照護有何影響。
基於這些發現，我很有幸能與學界研究者進一步探討「優化 HbA1c」的可能性。我們試圖釐清 HbA1c 中有哪些部分真實反映了葡萄糖濃度（這是我們想要的），又有哪些部分是受到與葡萄糖無關的其他因素影響而升高或降低。我們探討了如紅血球壽命或葡萄糖吸收率等非葡萄糖因素導致的「糖化落差」(glycation gap)。研究指出，若發生淨過度糖化 (Net over glycation)，HbA1c 會高於 GMI，可能增加過度治療與低血糖風險；反之若發生淨糖化不足，則可能導致治療不足。我們希望能找出這些因素並進行校正，這項工作目前仍在持續進行中。
在這個主題下，我們還贊助了明尼蘇達大學 Dr. Maron 的另一項 IIS。該研究同樣聚焦於 A1C 與葡萄糖的關係，試圖找出一個個人化參數（或稱糖化落差），應用於改善實驗室 A1C 數值與感測器衍生的平均葡萄糖之間的吻合度。我們最近也發表了來自烏干達患者群體的相關研究成果。這些都是業界與學界合作的具體縮影。
深入解析 CGM 指標的複雜關聯
沿著同樣的脈絡，我們認為在理解 CGM 指標方面還有很多工作要做。與臨床醫師合作，能將業界的運算專業與醫療視角結合，指導我們如何向醫療提供者與患者溝通這些指標。
我們研究的一個重點是，大多數人的葡萄糖數值分布呈現鐘形曲線（雖然不完全對稱，但大致呈鐘形）。這讓我們能深入理解各種典型 CGM 指標之間的交互作用。透過建立基於 Gamma 分配的機率密度曲線模型，我們整理了在不同平均葡萄糖與變異係數 (CV) 交叉影響下，目標範圍內時間 (TIR)、嚴格目標範圍內時間 (TITR) 與低於目標範圍時間 (TBR) 的變化矩陣。
我們發表了關於這方面理論基礎的研究，證實這些指標之間的關係其實非常複雜。例如，在相同的平均葡萄糖水準下，變異係數的增加會顯著改變 TIR 與 TBR 的比例。在圖表上，不同平均葡萄糖與 CV 條件下的 TIR 與 TITR 呈現出非直觀的彩虹色曲線變化。我們也在實際收集到的真實世界數據中觀察到了相同的模式，證明在不同的葡萄糖水準下，這些指標的變化率各不相同，且會受到潛在葡萄糖變異性的強烈影響。這項研究有助於我們釐清，在從正常血糖、糖尿病前期到第二型糖尿病的整個病程光譜中，哪些 CGM 指標最相關、我們應該預期看到什麼數值，以及在評估病情改善時應該關注哪些細節。
衛教與病患支持：將數據轉化為行動
進入下一個主題：衛教與病患支持。我們深知，感測器的價值取決於使用者根據數據做出的決策。當我們將技術推廣到未使用胰島素的患者群體時，重點就變成了：我們該如何提供個人化的衛教與指引，幫助他們將感測器數據融入糖尿病管理的日常選擇中？
我們與 Dr. Polonsky 合作了多項 IIS，探討個人化的糖尿病自我管理衛教與支持 (DSMES)。研究結果非常樂觀，患者在目標範圍內時間 (TIR) 以及病患自評結果上都有顯著改善。另一項在加拿大進行的 IIS，同樣聚焦於將 CGM 結合糖尿病自我管理衛教，也顯示了 TIR 與 A1C 的重要改善。
第三個例子是針對未使用胰島素的第二型糖尿病患者進行的引導式衛教研究。這是一項為期 6 個月、涵蓋 72 位患者的四中心隨機對照試驗。患者被隨機分配使用純 CGM 或 CGM 結合飲食紀錄 APP。結果顯示，在參與引導式衛教 24 週後，兩組患者的 TIR 皆提升了 26%，HbA1c 降低了 1.3%，體重也減輕了 3.2 公斤 (7 磅)。值得注意的是，這些改善是在前三個月幾乎沒有調整藥物劑量的情況下達成的，這證實了數據結合衛教能有效促成飲食與生活型態的改變。這些研究都在推動臨床應用的進步，幫助患者與醫療提供者更有效地利用 CGM 來改善糖尿病照護。
雙感測器技術：葡萄糖與連續酮體監測 (CKM)
最後，回到感測器技術。我們的團隊始終關注技術平台的未來發展，以及業界的能力該如何滿足患者的需求。在這個領域，我們同樣有學界與業界的緊密合作。
第一個例子是在澳洲進行的一項 IIS 試驗。當地有一支非常投入的跨領域大型團隊，正在累積一項名為 PARTNER 試驗的臨床經驗。這是一項隨機、第二期多中心交叉試驗，針對同時服用 SGLT2 抑制劑的第一型糖尿病患者，讓他們同時使用連續葡萄糖監測儀與原型「連續酮體監測儀」(CKM)。這項研究即將進入尾聲，他們已經發表了研究計畫書，並發布了一篇臨床案例報告。
該案例圖表顯示，當患者因幫浦輸注套管問題導致酮體上升時，連續酮體監測儀 (CKM) 在 1.0 mmol/L 時即發出初始警報（當時微血管血酮已飆升至 3.7 mmol/L）。醫療團隊及時介入，更換幫浦輸注套管並給予校正劑量後，成功阻止了酮酸中毒的惡化，降低了高酮體濃度帶來的衝擊。
這個領域還有更多令人興奮的工作即將展開，它幾乎形成了一座橫跨學界、業界與政府的「三向橋樑」。政府在這裡扮演的角色不僅是法規監管，還包括推動研究、資助學界，並確立優先發展領域。政府已經意識到這是一個重點領域，特別是 SGLT2 抑制劑等輔助藥物在第一型糖尿病中的應用。因此，美國衛生及公共服務部轄下的國家糖尿病與消化及腎臟疾病研究院 (NIDDK) 發布了針對此議題的 R01 臨床試驗經費申請 (RFP)，並與產業界協調，尋求共同支持這項研究的方法。這些補助名單預計將於 2025 年 4 月公布，一旦所有研究要件到位，計畫就會正式啟動。
當然，Breakthrough T1D 也做出了強烈承諾，積極參與這類橫跨學界、業界與非營利組織的研究計畫，推動更多關於第一型糖尿病與連續酮體感測器應用的研究。他們目前正在審核相關的經費申請（預計 2025 年 9 月截止），並期待在 2026 年 5 月公布獲選名單。
結語：共創更美好、更健康的未來
透過上述四個主題的縮影，我向大家展示了學界與業界合作的多元方式，以及我們如何放大彼此的能力。這一切都緊扣著一個共同的主題：持續創新，創造既容易取得又負擔得起的改變生活技術、幫助更多地方的更多人過上更健康美好的生活，並打造一個更健康、永續的世界。
感謝大家的聆聽。最後，我想用一張來自我的家鄉、也是我最喜歡的橋樑（舊金山金門大橋）的照片來為這場演講畫下句點。謝謝。
問答環節 (Q&A)
主持人提問： 我想問一個和剛才問 Jared 類似的問題。亞培在將產品推出市場並持續進行改良時，你們的流程是什麼？你們如何收集來自民眾和臨床醫師的回饋？對於像你們這樣一家專注於七個不同治療與營養領域的大型公司來說，將這些不滿意度或客戶滿意度轉化為下一代產品（不只是 2.0 版本，甚至是進階強化版）的創新流程是什麼？
Tim Dunn 回答： 謝謝你的提問。簡單來說，就是我們如何持續傾聽「顧客的聲音」。很顯然地，我們每一個事業單位都有專屬的團隊，而且是多個團隊在運作。有些團隊專門監控打到客服中心的日常電話，追蹤進來的回饋類型，並將這些資訊回饋給我們的研發與行銷團隊。所以我會說這是一個多面向的過程。首先是與病患的直接接觸；其次是持續進行的市場研究，我們會主動與病患和醫療提供者互動、進行問卷調查以獲取回饋；再者，我們建立了由具備醫療背景的專業人員組成的醫療團隊，他們本身就有使用我們或競品產品的經驗，同時也能與他們的同業交流，了解目前還有哪些未被滿足的需求，並協助我們排定研發的優先順序。
Carmen 提問： 精彩的演講！很高興看到這麼多與學界的合作。但我想請問，與學界合作最大的挑戰是什麼？因為你展示的合作案例都很棒，但我對其中的挑戰很感興趣。
Tim Dunn 回答： 我也有思考過挑戰在哪裡。我認為最大的挑戰在於「對齊目標與優先順序」。作為一家公司，我們看待那些通常以合作形式進行的「研究者發起試驗」(IIS) 時，會希望它們是具備前瞻性的，但又不能「太遙遠」。因此，學界的目標與我們公司的目標之間，總是存在著一個變動的標靶。另外，除了感測器效能這類研究之外，如果是為了提交給法規機構的試驗，我們公司自己就必須去執行，我們不需要學界主動提議幫我們做，因為我們本來就會直接去找他們。所以挑戰在於，如何確認這項研究是雙方戰略目標一致的。我們最大的重點是：如何將這些研究成果快速轉化為臨床照護？如果研究過於遙遠或過於基礎，我們當然認同它的價值，但那不見得是我們業界應該扮演的支持角色。
觀眾提問： 大型公司會支持內部的研究與技術開發，但同時也有外部創新計畫，從學界或其他人那裡引進點子。你們如何在兩者之間取得平衡？在決定哪些研究該在內部進行、哪些該在外部進行時，你們的考量是什麼？
Tim Dunn 回答： 就像前面的講者提到的，公司必須交付產品，而且需要保護機制、需要智慧財產權，也需要競爭優勢才能生存與成長。所以我認為，區分外部合作與內部研發的一個關鍵在於：必須非常明確地確保智慧財產權得到適當的保護，才能順利將產品推向市場。這是一個很有趣的思考實驗：為什麼大學不自己出貨賣產品？為什麼大學不自己製造 CGM？因為他們的體制本來就不是為了做這件事而設計的。他們有許多優秀的人才，但那是一個完全不同的環境。任何產品都需要智慧財產權的保護，才能被帶入市場，並且需要前期的巨額投資，才能在未來獲得持續的回報。所以我認為平衡的關鍵在於：必須明確規劃這些創新技術將如何被整合進產品中，並且能支撐起該產品的經濟模式。