免疫檢查點抑制劑誘發第一型糖尿病的早期發現與 CGM 的應用

主持人 Mark：接下來我們將邀請 Halis Akturk 醫師，與我們分享連續血糖監測（CGM）在早期發現因癌症免疫療法（免疫檢查點抑制劑）誘發的第一型糖尿病中的作用。非常感謝 Akturk 醫師的到來。

Akturk 醫師：非常感謝 Mark。我今天演講的主題是探討 CGM 在早期發現癌症免疫療法誘發（即免疫檢查點抑制劑誘發）的第一型糖尿病中所扮演的角色。這是我個人的利益衝突聲明，我目前有與糖尿病科技公司進行相關研究。

腫瘤免疫學與免疫檢查點抑制劑的作用機制

首先，我想解釋一下什麼是「免疫檢查點（Immune checkpoints）」。在腫瘤免疫學中，T 細胞在對抗抗原結合細胞時會進行訊號傳遞與溝通，細胞上帶有各種受體。當 T 細胞被活化時，它們會接收到活化訊號；但同時，它們也會接收到抑制訊號。

這意味著，當 T 細胞與抗原呈現細胞或其他細胞（例如腫瘤細胞）互動時，如果 PD-1 或 CTLA-4 訊號被觸發，這些其實是抑制訊號。這是我們人體免疫系統的一部分機制，用以防止免疫系統攻擊宿主自身。然而，腫瘤細胞會藉由在表面表現 PD-L1 受體來逃避免疫系統的攻擊。當 PD-1 與 PD-L1 發生交互作用時，會向 T 細胞傳遞一個「這是宿主」的錯誤訊息，導致 T 細胞不去消滅腫瘤細胞。

但是，如果你使用 PD-1 抑制劑、PD-L1 抑制劑或 CTLA-4 抑制劑來干擾這種連結，你實際上就是在重新活化 T 細胞，並告訴它們：「去殺死那個腫瘤細胞。」這就是這類癌症藥物的作用原理。2018 年，這類被稱為「免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）」的癌症療法，因為其在癌症治療上的卓越療效而獲得了諾貝爾獎。

癌症免疫療法的普及與自體免疫副作用

癌症免疫療法的使用量正在急遽增加。如果你查看歐洲與美國的腫瘤學指引，對於第三期與第四期的實體腫瘤，這類療法已經成為標準治療。它最早是從黑色素瘤開始應用的，現在已經非常普及，成為晚期癌症的標準照護。其全球市場規模高達數十億美元，且成長非常迅速。它已經超越了傳統化療，並能達到極佳的存活率。自 2015 年首個 PD-1 抑制劑 Nivolumab 上市以來，這類藥物為患者帶來了極好的緩解甚至治癒效果。

但我們今天在這裡要討論的副作用——顯然這不是一場腫瘤學會議，我們關心的是第一型糖尿病。這類藥物會引發各種不同類型的自體免疫疾病。根據 2019 年發表在《Diabetes Care》上的人類胰臟免疫螢光顯微鏡影像顯示，這類副作用會導致 T 細胞浸潤，這是微觀層面下典型第一型糖尿病的特徵。這種發炎反應以及帶有 CD8 的 T 細胞浸潤，最終會導致自體免疫型糖尿病的發生。

免疫療法誘發型與典型第一型糖尿病的差異

如果我們比較藥物註冊臨床試驗與真實世界研究的數據，會發現顯著的差異。在向 FDA 申請的註冊試驗中，他們排除了甲狀腺機能低下及所有自體免疫疾病的患者，因此第一型糖尿病的盛行率不到 1%。但如果看真實世界的研究，盛行率大約落在 1.5% 到 3.5% 之間，足足高了三倍。

觀察已發表的病例，從開始用藥到誘發糖尿病的病程非常短。80% 的患者在四個月內發展為第一型糖尿病，而 72% 的病例發生在前三個月內。 實際上，在首次接受這些藥物治療後，我們有一個長達 90 到 100 天的關鍵高風險窗口期。

此外，患者發病時的糖化血色素（HbA1c）與我們在診所看到的典型第一型糖尿病非常不同。在我們的研究中，76% 的患者在發病時伴隨中度或重度的糖尿病酮酸中毒（DKA）。請記住，這些患者大多是老年人，且已罹患第三或第四期癌症，這對他們來說是非常嚴重的狀況，許多人甚至需要在加護病房（ICU）住上幾天。

患者發病時的平均 HbA1c 僅為 7.7%。對於新發病的成人或兒童第一型糖尿病來說，這個數值非常低。你可以想像，這裡的病情發展極為迅速。當你在急診室或醫院看到這些患者時，他們的血糖可能高達 800、900 甚至破千，但他們的 A1c 可能只有 7.2%、7.5% 或 7.7%，因為葡萄糖分子根本沒有足夠的時間與血紅素結合產生糖化反應，一切發生得太快了。

總結免疫檢查點抑制劑誘發型與典型第一型糖尿病的主要差異：

發病年齡：典型第一型糖尿病多見於兒童、青少年與年輕成人；而 ICI 誘發型目前多見於 60 多歲的成年人，因為這些藥物主要用於癌症患者。不過在美國，這些藥物已獲准用於所有年齡層（包含兒童），且幾乎是所有晚期腫瘤的首選治療，因此我們也開始在兒科族群中看到這類病例，它絕對可能發生在任何年齡。
DKA 發生率：在此類患者中極為常見。
病生理發展速度：動物與人體研究證實這是一種自體免疫過程，但它在數天到數個月內就會爆發；相比之下，典型第一型糖尿病的第 1 期與第 2 期通常需要數年的時間醞釀。
抗體表現：隨著我們收集的數據越來越多，我們發現患者發病時帶有抗體的比例越來越低。在我們的報告中，帶有抗體的比例不到 10%；而典型第一型糖尿病高達 90% 到 95%。
HLA 風險基因：DR3 與 DR4 在典型第一型糖尿病中很常見。但在 ICI 誘發型糖尿病中，幾乎所有病例（超過 90%）都帶有 DR4 基因。
C-peptide 與蜜月期：患者發病時 C-peptide 濃度極低或完全缺乏。這類糖尿病的一個顯著特徵是，患者完全沒有蜜月期（honeymoon period），這也與 HbA1c 偏低的情況相吻合。

常規靜脈血糖檢測的侷限性

這些免疫療法藥物通常每兩週或三週透過靜脈輸注給藥一次（最近也有一些注射劑型）。患者在每次腫瘤科回診前，都會進行抽血檢查，包含 TSH、綜合代謝檢驗（CMP）、全血細胞計數（CBC）以及血糖。

然而，這不足以捕捉到第一型糖尿病的發生。我們進行了一項回顧性研究，根據發表於 2024 年《Diabetes Care》的圖表顯示，患者在發病前 4 週到 18 週的血糖都相對平穩，直到發病當週（0 週）才急遽飆升。在圖中，紅線代表發展為第一型糖尿病的患者，藍線代表對照組。這些患者在每兩週一次的抽血中，血糖原本都落在 70、80 或 90 左右，沒有任何糖尿病病史。但就在這短短的兩週內，病況會突然惡化。假設今天是星期五，患者抽血時血糖正常，但 5 天或 10 天後，他們可能就會因為血糖飆升到數百或破千而被送進急診室。

這項研究與歐洲其他團隊的發現一致：每兩週一次的靜脈血糖檢測，根本不足以預測或察覺糖尿病的爆發。

連續血糖監測（CGM）的前瞻性研究介入

因此，我們決定探討：我們能否在這些患者身上使用 CGM 來預測第一型糖尿病的發生，並預防 DKA？

我們目前正在進行一項由 Abbott 與 Beatson Foundation 資助的研究者發起試驗（Investigator-initiated study）。研究目標包括：早期識別第一型糖尿病、利用機器學習與 AI 等統計方法找出獨特的 CGM 預測指標，以及預防會大幅增加這類患者死亡率與發病率的 DKA。

我們的做法是，不使用抗體進行篩檢（因為發病太快），而是利用超過 90% 患者帶有 HLA-DR4 的特性。在患者接受免疫檢查點抑制劑（特別是會引發糖尿病的 PD-1 與 PD-L1）之前，我們先進行快速的 HLA 篩檢。如果結果呈陽性，我們就會讓他們在最初的 90 天內配戴 CGM，這段期間涵蓋了 72% 的發病機率。這樣我們就能將預測第一型糖尿病發展的機率提高到 20% 至 25%。

目前該研究已篩檢 40 名患者，其中 12 名高風險患者正在接受 CGM 監測。目前有 1 名患者發展為第一型糖尿病，且我們成功預防了 DKA 的發生。接下來我將詳細展示這位患者的 CGM 報告。

史上首例：透過 CGM 完整記錄第一型糖尿病的發病過程

這是一位 60 歲的女性患者，她接受了 Pembrolizumab 輸注治療。在開始治療前，她完全沒有糖尿病史，HbA1c 與靜脈血糖皆正常。但她在治療的第一週就發展成了第一型糖尿病。

根據該患者發病期間 14 天的 CGM 報告顯示，設備活躍時間達 96%。她的目標範圍內時間（TIR, 70-180 mg/dL）為 63%，高於 180 mg/dL 的時間佔 25%，高於 250 mg/dL 的時間佔 30%。平均血糖高達 197 mg/dL，葡萄糖管理指標（GMI）為 8.0%，且血糖變異度（%CV）高達 63.4%，遠超出 ≤36% 的目標值。你可以看到她特別在早餐和晚餐後出現高血糖，午餐後也有一點。

這可以說是歷史上第一次，我們透過 CGM 實時「看著」一個人發展出第一型糖尿病。 過去在典型第一型糖尿病的第 1 期或第 2 期，病程長達數月或數年，我們通常只能每兩週看一次數據片段。但在這裡，我們見證了完整的發病過程，從中學到的經驗未來也能應用於典型第一型糖尿病。

從每日的 CGM 血糖圖譜來看：

第 1 天到第 3 天：血糖相對平穩，平均血糖約在 90 到 97 mg/dL 之間。
第 4 天到第 6 天：開始出現飯後血糖升高的波動，平均血糖微升至 103 到 118 mg/dL。
第 7 天與第 8 天：清晨 6 點左右開始出現大幅度的血糖飆升，平均血糖達 130 到 141 mg/dL，但隨後還能降回正常水平。
第 9 天：飯後出現全面性的高血糖，整天數值偏高，平均血糖達 181 mg/dL。
第 10 天：血糖完全失控，平均血糖高達 281 mg/dL，數值甚至突破 400 mg/dL，超出了 CGM 的測量上限。

就在第一劑藥物打完的 10 天內，她確診了糖尿病。因為我們進行 24 小時的遠端監控，所以在她發展出極端高血糖時，我們立刻為她啟動了胰島素治療。我們成功在患者必須去急診室或住進加護病房之前攔截了病情（我們過去有 70% 到 80% 的這類患者需要住進加護病房）。

CGM 數據指標與臨床管理建議

我們目前仍在積極分析這些數據，這是一些初步報告。我們比較了該名糖尿病患者與其他對照組的 CGM 數據，特別關注高於目標範圍時間（Time Above Range, TAR > 140 mg/dL）。在使用 FreeStyle Libre 3 感測器並校正為 15 天的數據後，我們分別以 TAR 大於 10%、20% 與 30% 作為切點進行分析。結果顯示，該患者在各個切點上花費在 >140 mg/dL 甚至 >160 mg/dL 的時間都顯著高於對照組，其中以 10% 的切點在鑑別診斷上特別具有顯著性。

基於這些發現，我們提出以下臨床篩檢與管理建議：

建立意識（Awareness）：在治療前向患者與醫護人員衛教高血糖與 DKA 的症狀。必須讓大家知道癌症免疫療法可能引發第一型糖尿病。
篩檢危險因子（Screen for Risk Factors）：治療前檢測血糖與 HbA1c。快速的 HLA-DR4 基因篩檢可以作為未來評估風險的重要步驟。
糖尿病監測（Monitor for Diabetes）：治療期間持續檢測常規血糖與 HbA1c。針對高風險族群導入 CGM，我認為這能有效預防 DKA 並拯救更多生命。我們也正在致力於優化 CGM 數據的判讀指標。
確診與治療（Confirm Diagnosis and Treat）：檢測第一型糖尿病抗體與 C-peptide 濃度，並立即啟動胰島素治療。必須強調的是，即使第一型糖尿病抗體呈陰性，也不代表這不是自體免疫過程。

未來展望

關於這項研究的未來應用：

早期診斷第一型糖尿病與預防 DKA。
利用 CGM 監測發展為第一型糖尿病的高風險族群。
推動腫瘤科門診採用 CGM：或許未來下一個大量開立 CGM 處方的科別就是腫瘤科，藉此來預防癌症患者發生 DKA。
技術轉移：從監測 ICI 誘發型糖尿病中所學到的經驗，未來可應用於監測典型第一型糖尿病從第 2 期過渡到第 3 期的病程變化。

為了掌控時間，這是我的最後一張投影片。我非常感謝 Abbott Diabetes Care 與 Beatson Foundation 對這項臨床研究的支持，研究目前仍在持續進行中，希望明年能與大家分享更多見解。我也要特別感謝 Barbara Davis Center (BDC) 的所有團隊成員，特別是 Emma Mason、Dicle Cengiz、Kagan E Karakus 醫師以及 Satish Garg 醫師。非常感謝大家的聆聽，如果最後有任何問題，我很樂意解答。謝謝大家。

主持人 Mark：聽著，我想感謝我們今天早上的三位講者，為我們開啟了一扇預見未來糖尿病照護的窗。我也想感謝現場以及線上的觀眾。如果您有任何問題，我們的三位講者目前會在台前停留片刻，您也可以在會議大廳的走廊上找到他們。非常感謝大家的參與。