第 15 章：腎上腺皮質 (The Adrenal Cortex)

作者： John D.C. Newell-Price & Richard J. Auchus

第一部分：歷史里程碑與解剖發育

1. 歷史里程碑 (Historical Milestones)

人類對腎上腺的認識經歷了從「解剖描述」到「功能確認」再到「分子機制」的漫長過程：

解剖期 (16-19世紀)：
- 1563年： Bartolomeo Eustachius 首次描述腎上腺（由 Lancisi 於 1714 年出版）。隨後確立了皮質與髓質的區分及分層 (Zonation)。
功能確認期 (19世紀中葉)：
- 1855年： Thomas Addison 發表經典專著，描述 11 例腎上腺破壞（其中 6 例為結核病）導致的致命臨床症狀（色素沈澱、虛弱、貧血），確立了臨床疾病實體。
- 1856年： Brown-Séquard 切除動物（貓、狗）腎上腺，證實其為「生命必需器官 (Organs essential for life)」。
- 1896年： William Osler 使用豬腎上腺萃取物治療 Addison disease 患者取得臨床獲益。
生化與荷爾蒙分離期 (20世紀上半葉)：
- 1932年： Harvey Cushing 連結了腦下垂體嗜鹼性細胞腺瘤與腎上腺增生（Cushing disease）。
- 1936年： Selye 提出「壓力 (Stress)」概念及其對垂體-腎上腺功能的影響。
- 1943年： Li, Evans, Simpson 分離出純化的 ACTH。
- 1950年： Hench, Kendall, Reichstein 因發現 Cortisone 及其治療類風濕性關節炎的抗發炎療效而獲得諾貝爾獎。
- 1953年： Simpson 與 Tait 分離並確認 Aldosterone 結構。
- 1955年： Jerome Conn 描述原發性高醛固酮血症 (Primary Aldosteronism)。
分子生物學期 (1980年代至今)：
- 1981年： Vale 實驗室合成並定序 CRH (Corticotropin-releasing hormone)。
- 現代： 類固醇受體、合成酵素的基因選殖 (Cloning) 完成，徹底解析遺傳性腎上腺疾病的分子基礎。

2. 解剖與胚胎發育 (Anatomy and Development)

【圖解 Fig. 15.1：人類腎上腺皮質發育】

起源： 腎上腺皮質細胞源自中胚層 (Intermediate Mesoderm) 的泌尿生殖嵴 (Urogenital Ridge)。與性腺 (Gonad) 和腎臟有共同起源。
關鍵轉錄因子 (Transcription Factors)：
- 早期分化： 需 WT1, SF1, DAX1, GLI3, WNT4, PBX1, ACD。
- SF1 (Steroidogenic Factor 1)： 對腎上腺與性腺原基 (Adrenogonadal primordium) 的分離與形成至關重要。
發育階段：
- 妊娠 4 週： 可見腎上腺-性腺原基。
- 妊娠 8 週： 原基分化為兩層：
  1. 胎兒區 (Fetal Zone, FZ)： 內層，體積大（大於胎兒腎臟）。缺乏 $3\beta$ -HSD2，主要分泌 DHEA/DHEAS（供胎盤合成雌激素）。
  2. 明確區 (Definitive Zone, DZ)： 外層，未來成人皮質的前身。
- 妊娠 9 週： 膠囊形成；神經脊細胞 (Neural crest cells) 遷入形成髓質。
- 出生後 (Postnatal)： FZ 迅速退化（DHEA 驟降）；DZ 增生並分化為成人三層結構。
- 腎上腺初現 (Adrenarche)： 約 6-8 歲，最內層的網狀帶 (ZR) 發育增厚，重新開始大量分泌 DHEA/DHEAS（與 CYP b5 增加、3 $\beta$ -HSD2 減少有關）。

【解剖結構 Fig. 15.2：成人腎上腺】

外觀： 金字塔型，重約 4g，位於腎臟後內側上方。
組織分層 (Zonation) 與功能：
1. 球狀帶 (Zona Glomerulosa, ZG)：
  - 最外層 (佔 15%)，細胞小，呈球狀堆積。
  - 特點： 缺乏 $17\alpha$ -hydroxylase，但具備 Aldosterone synthase (CYP11B2)。
  - 分泌： 礦物皮質素 (Aldosterone)。
  - 調控： 主要受 Angiotensin II 與鉀離子控制。
2. 束狀帶 (Zona Fasciculata, ZF)：
  - 中間層 (佔 75%)，細胞大，富含脂質 (Lipid-laden)，呈輻射狀束狀排列。
  - 特點： 是主要的皮質部分。
  - 分泌： 糖皮質素 (Cortisol)。
  - 調控： 主要受 ACTH 控制。
3. 網狀帶 (Zona Reticularis, ZR)：
  - 最內層，邊界清晰。細胞不規則，脂質少。
  - 特點： 具備高濃度的 Cytochrome b5 (輔助 17,20-lyase 活性)。
  - 分泌： 腎上腺雄性素 (DHEA, DHEAS)。
細胞更新 (Cell Renewal)： 幹細胞位於 ZG 與 ZF 之間。細胞向內遷移 (Centripetal migration)，在 ZF 分化，最終在 ZR 衰老凋亡。
血管供應： 動脈來自膈下、腎、肋間動脈分支 $\rightarrow$ $\to$ 形成包膜下神經叢 $\rightarrow$ $\to$ 微血管向心流動穿過皮質 $\rightarrow$ $\to$ 匯入髓質 $\rightarrow$ $\to$ 中央靜脈。
- 右腎上腺靜脈 $\rightarrow$ 下腔靜脈。
- 左腎上腺靜脈 $\rightarrow$ 左腎靜脈。

第二部分：類固醇合成與調控 (Steroidogenesis)

1. 類固醇化學與命名 (Fig. 15.3, Table 15.2)

基本結構： 環戊烷多氫菲 (Cyclopentanoperhydrophenanthrene) 核，包含三個六碳環 (A, B, C) 和一個五碳環 (D)。
碳原子數：
- C21 類固醇： Glucocorticoids (Cortisol), Mineralocorticoids (Aldosterone), Progestogens。
- C19 類固醇： Androgens (DHEA, Testosterone)。
- C18 類固醇： Estrogens (由 C19 芳香化而來)。

2. 合成路徑與酵素 (Fig. 15.4, 15.5)

所有類固醇皆由膽固醇 (Cholesterol) 合成。膽固醇主要來自血液中的 LDL (透過 LDL receptor 攝取)，少量可自行合成 (de novo) 或來自 HDL。

關鍵步驟與酵素分類：

限速步驟 (Rate-limiting Step)：
- 膽固醇從粒線體外膜運送至內膜。
- 關鍵蛋白： StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein)。
- 調控： ACTH 結合受體 $\rightarrow$ cAMP 上升 $\rightarrow$ 快速誘導 StAR 表達。
P450 酵素系統 (Cytochrome P450 Enzymes)：
- Type I (粒線體)： 需要 Adrenodoxin Reductase (ADR) 和 Adrenodoxin (Adx) 傳遞電子。
  - CYP11A1 (Side-chain cleavage): 膽固醇 $\rightarrow$ Pregnenolone。
  - CYP11B1 ( $11\beta$ -hydroxylase): 11-Deoxycortisol $\rightarrow$ Cortisol。
  - CYP11B2 (Aldosterone synthase): Corticosterone $\rightarrow$ Aldosterone。
- Type II (微粒體/內質網)： 需要 P450 Oxidoreductase (POR) 傳遞電子。
  - CYP17A1 ( $17\alpha$ -hydroxylase/17,20-lyase)。
  - CYP21A2 (21-hydroxylase)。
  - CYP19A1 (Aromatase)。

詳細合成路徑 (必背)：

礦物皮質素 (ZG 路徑)：
- Cholesterol $\xrightarrow{CYP11A1}$ Pregnenolone $\xrightarrow{3\beta HSD}$ Progesterone $\xrightarrow{CYP21A2}$ DOC $\xrightarrow{CYP11B1/B2}$ Corticosterone $\xrightarrow{CYP11B2}$ 18-OH Corticosterone $\xrightarrow{CYP11B2}$ Aldosterone。
- 註：ZG 缺乏 CYP17A1，故只能走這條路。
糖皮質素 (ZF 路徑)：
- Pregnenolone $\xrightarrow{CYP17A1}$ 17-OH Pregnenolone $\xrightarrow{3\beta HSD}$ 17-OH Progesterone (17-OHP) $\xrightarrow{CYP21A2}$ 11-Deoxycortisol $\xrightarrow{CYP11B1}$ Cortisol。
雄性素 (ZR 路徑)：
- 17-OH Pregnenolone $\xrightarrow{CYP17A1 (17,20-lyase)}$ DHEA $\xrightarrow{SULT2A1}$ DHEAS。
- 註：17,20-lyase 活性需要 Cytochrome b5 作為別構調節因子 (Allosteric facilitator)。

3. 分泌調控 (Regulation)

A. 糖皮質素：HPA 軸 (Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis) (Fig. 15.7A)

下視丘 (Hypothalamus)： 分泌 CRH (41 aa) 和 AVP (Arginine Vasopressin)。
- CRH 是主要刺激因子，AVP 具加成作用。
- 受晝夜節律 (Circadian rhythm) 與壓力 (Stress) 控制。
腦下垂體 (Pituitary)： 分泌 ACTH (39 aa)。
- 前驅物 POMC (Fig. 15.6)： 經 PC1/3 切割產生 ACTH, $\beta$ -LPH, N-POC。
- $\alpha$ -MSH： ACTH 前 13 個胺基酸序列，會刺激黑色素細胞 (MC1R)，導致 Addison disease 的色素沈澱。
腎上腺 (Adrenal)：
- ACTH 結合 MC2R (需 MRAP 輔助蛋白協助轉運至細胞膜)。
- 活化 Gs $\rightarrow$ Adenylyl cyclase $\rightarrow$ cAMP $\rightarrow$ PKA。
- 急性作用： 增加 StAR 活性（膽固醇運送）。
- 慢性作用： 增加所有類固醇酵素 (CYP) 的轉錄、增加細胞大小與血流。
晝夜節律 (Circadian Rhythm) (Fig. 15.8)：
- 脈衝式分泌 (Pulsatile)。
- 高峰： 清晨覺醒時 (6-8 AM)。
- 低谷： 午夜 (Midnight) 至凌晨 2 點。
負回饋 (Negative Feedback)： Cortisol 抑制 CRH 與 POMC/ACTH 的轉錄與分泌。

B. 礦物皮質素：RAAS 系統 (Fig. 15.7B)

主要刺激因子：
1. Angiotensin II： 經 IP3/DAG 路徑增加細胞內 $Ca^{2+}$ 。
2. 血鉀濃度 ( $K^+$ )： 高血鉀直接使 ZG 細胞去極化，打開鈣通道。
次要因子： ACTH (僅有短暫作用)。
抑制因子： ANP (心房利鈉肽), Dopamine。

C. 腎上腺雄性素 (Androgens)

主要受 ACTH 控制，與 Cortisol 同步分泌，但具獨特年齡變化 (Adrenarche, Aging)。
DHEAS 為循環中濃度最高的類固醇，作為周邊組織合成活性性激素的前驅物。

第三部分：類固醇作用機轉 (Hormone Action)

1. 受體與基因轉錄 (Receptors)

GR (Glucocorticoid Receptor, NR3C1)： 分佈廣泛。
- 未結合時與熱休克蛋白 (HSP90/70) 結合於細胞質。
- 結合 Cortisol 後進入細胞核，結合 GRE (Glucocorticoid Response Element)。
- Transactivation： 啟動代謝相關基因（如 PEPCK）。
- Transrepression (Fig. 15.10)： 抗發炎作用的核心。GR 與轉錄因子 NF- $\kappa$ B 或 AP-1 結合，抑制發炎因子（IL-1, IL-6, TNF- $\alpha$ , COX-2）的轉錄。
MR (Mineralocorticoid Receptor, NR3C2)：
- 分佈於遠曲小管、結腸、唾腺、海馬迴、心臟。
- 促進 ENaC (上皮鈉通道) 和 $Na^+/K^+$ -ATPase 表達，導致鈉滯留、鉀排泄。

2. 酵素保護機制 (11 $\beta$ -HSD2) (Fig. 15.11, 15.12)

關鍵問題： Cortisol 與 Aldosterone 對 MR 的親和力相同，且血中 Cortisol 濃度遠高於 Aldosterone (1000倍)。為何 MR 不會被 Cortisol 淹沒？
機制： 在礦物皮質素靶細胞（如腎臟）中，表現 $11\beta$ -HSD2。
- 功能： 將有活性的 Cortisol 氧化為無活性的 Cortisone。
- 結果： 保護 MR 僅讓 Aldosterone 結合。
臨床意義：
- AME 症候群 (Apparent Mineralocorticoid Excess)： $11\beta$ -HSD2 基因突變，Cortisol 異常活化 MR $\rightarrow$ 低腎素型高血壓、低血鉀。
- 甘草 (Licorice)： 含有 Glycyrrhetinic acid，抑制 $11\beta$ -HSD2，造成類似效果。
- Cushing Syndrome： 極高量 Cortisol 壓過酵素處理能力，導致礦物皮質素樣作用 (低血鉀)。

3. 代謝與排泄

$11\beta$ -HSD1： 主要在肝臟、脂肪。將 Cortisone 還原回 Cortisol (活化)。
代謝產物：
- A 環還原：THF, allo-THF, THE。
- 主要經尿液排出（Glucuronide conjugates）。

第四部分：庫欣氏症候群 (Cushing Syndrome)

1. 定義與分類 (Classification)

長時間暴露於過量糖皮質素所致的臨床症候群。

外源性 (Exogenous)： 最常見原因 (醫源性，服用類固醇)。
內源性 (Endogenous)：
- ACTH 依賴型 (ACTH-dependent) (80%)：
  - Cushing Disease (70%)： 腦下垂體腺瘤分泌 ACTH。多為微腺瘤 (<1cm)。
  - 異位 ACTH 症候群 (Ectopic ACTH) (10%)： 肺小細胞癌 (SCLC)、支氣管類癌 (Carcinoid)、胸腺瘤等。
- ACTH 非依賴型 (ACTH-independent) (20%)：
  - 腎上腺腺瘤 (Adenoma)。
  - 腎上腺皮質癌 (Carcinoma)。
  - 雙側大結節增生 (AIMAH) 或 PPNAD (Carney complex)。

2. 臨床特徵 (Clinical Features) (Fig. 15.13, 15.16, Table 15.9)

外觀： 向心性肥胖 (Centripetal obesity)、月亮臉 (Moon face)、水牛肩 (Buffalo hump)、鎖骨上脂肪墊。
皮膚： 寬紫色妊娠紋 (Livid striae >1cm) (高度特異性)、皮膚變薄 (Paper-thin skin)、易瘀青、傷口癒合差、色素沈澱 (僅限 Ectopic ACTH)。
肌肉骨骼： 近端肌肉無力 (Proximal myopathy) (無法深蹲起立)、骨質疏鬆 (脊椎壓迫性骨折)、股骨頭缺血性壞死。
代謝/心血管： 葡萄糖耐受不良/糖尿病、高血壓、高血脂、低血鉀 (尤其 Ectopic)。
生殖/精神： 月經不規則、多毛症 (Hirsutism)、性慾降低、憂鬱、精神病 (Psychosis)。

3. 診斷流程 (Diagnosis Algorithm) (Fig. 15.20, 15.21)

第一階段：確立診斷 (Screening)

排除外源性類固醇後，需至少兩項測試異常才能確診：

24小時尿液游離皮質醇 (UFC)： 測量整合性分泌量。需大於正常值上限。
隔夜 1mg Dexamethasone 抑制測試 (ONDST)：
- 方法：23:00 服用 1mg Dex，次日 08:00 測 Cortisol。
- 標準：若 Cortisol > 1.8 $\mu$ g/dL (50 nmol/L) 為異常 (不被抑制)。
深夜唾液皮質醇 (Late-night salivary cortisol)： 測量生理節律的消失。正常應極低，患者會升高。

第二階段：尋找病因 (Differential Diagnosis)

血漿 ACTH 濃度 (Plasma ACTH)：
- < 10 pg/mL (被抑制)： ACTH 非依賴型 (腎上腺腫瘤)。 $\rightarrow$ 做 Adrenal CT。
- > 20 pg/mL (未被抑制)： ACTH 依賴型。 $\rightarrow$ 需區分 Pituitary vs. Ectopic。
區分 Cushing Disease 與 Ectopic ACTH：
- 高劑量 DST (8mg)： Cushing Disease 保留部分回饋機制，Cortisol 會被抑制 (>50%)；Ectopic 通常不會。
- CRH 刺激測試： Cushing Disease 反應誇張 (ACTH $\uparrow$ >50%, Cortisol $\uparrow$ >20%)；Ectopic 無反應。
- 岩下竇採樣 (IPSS, Inferior Petrosal Sinus Sampling)： 黃金標準。
  - 測量岩下竇 (垂體引流) 與周邊靜脈 ACTH 比值。
  - 基礎比值 >2 或 CRH 刺激後 >3 $\rightarrow$ Cushing Disease。
  - 比值 <2 $\rightarrow$ Ectopic ACTH。
- 影像學： MRI Pituitary (約40%微腺瘤可能看不到), CT Thorax/Abdomen, DOTATATE PET。

4. 治療 (Treatment)

Cushing Disease： 首選經蝶骨顯微手術 (Transsphenoidal surgery)。復發或失敗可考慮放射治療、藥物或雙側腎上腺切除 (需注意 Nelson syndrome)。
Adrenal Tumor： 腹腔鏡腎上腺切除術。
Ectopic ACTH： 切除原發腫瘤。
藥物治療 (用於手術前或無法手術者)：
- 類固醇合成抑制劑： Metyrapone, Ketoconazole (抑制 CYP 酵素)、Etomidate (靜脈注射急救用)。
- 受體拮抗劑： Mifepristone (GR 拮抗劑)。
- Adrenolytic： Mitotane (殺死皮質細胞，主要用於 ACC)。
- Somatostatin analogues： Pasireotide (針對垂體瘤)。

第五部分：腎上腺功能不全 (Adrenal Insufficiency)

1. 分類與病因 (Etiology)

A. 原發性 (Primary Adrenal Insufficiency) - Addison Disease

腎上腺皮質全層被破壞，導致 Glucocorticoid, Mineralocorticoid, Androgen 皆缺乏。

自體免疫 (Autoimmune Adrenalitis)： 最常見 (>70-90%)。
- 血液中可測得 21-Hydroxylase 抗體。
- 常合併其他自體免疫病 (APS I, APS II)。
感染： 結核病 (TB) (全球常見原因)、HIV/AIDS (CMV, MAC)、黴菌。
出血/梗塞： 腦膜炎雙球菌敗血症 (Waterhouse-Friderichsen syndrome)、抗凝血治療。
遺傳： 腎上腺腦白質失養症 (ALD, ABCD1 突變)、先天性腎上腺增生 (CAH)、Adrenal hypoplasia congenita (DAX1, SF1)。
轉移癌： 肺癌、乳癌轉移。

B. 次發性 (Secondary/Central Adrenal Insufficiency)

ACTH 分泌不足，僅導致 Cortisol 缺乏 (RAAS 系統完整，Aldosterone 正常)。

長期外源性類固醇驟停 (最常見，HPA 軸被長期壓抑)。
垂體/下視丘腫瘤、手術、放射治療。
垂體中風 (Sheehan syndrome, Apoplexy)。
基因突變 (TPIT, POMC)。

2. 臨床表現比較 (Clinical Features)

特徵	原發性 (Addison Disease)	次發性 (Central AI)
關鍵缺乏	Cortisol + Aldosterone + Androgen	Cortisol + Androgen (Aldo 正常)
皮膚色素	Hyperpigmentation (因 ACTH $\uparrow$ )	無 (蒼白)
電解質	低鈉 (Hyponatremia), 高鉀 (Hyperkalemia)	可能低鈉 (稀釋性), 鉀正常
血壓	低血壓, 姿勢性低血壓	較輕微
其他症狀	鹽渴 (Salt craving), 腹痛, 噁心	合併其他垂體荷爾蒙缺乏

3. 腎上腺危象 (Adrenal Crisis)

定義： 危及生命的急症，常因感染、創傷、手術或突然停藥誘發。
症狀： 休克 (Shock) 與病情不符、嚴重腹痛 (Acute abdomen)、發燒、無法解釋的低血糖、意識改變。
治療 (Emergency)：
1. 液體復甦： 立即靜脈輸注大量 Normal Saline (或含糖水)。
2. 類固醇： 立即 IV Hydrocortisone 100mg，隨後每 6 小時一次。
3. 不需等待檢驗結果！

4. 診斷 (Investigation)

早晨 Cortisol： < 3 $\mu$ g/dL 強烈提示不足；> 15-18 $\mu$ g/dL 排除。
快速 ACTH 刺激測試 (Short Synacthen Test, SST)：
- 給予 250 $\mu$ g ACTH (IV/IM)。
- 30 或 60 分鐘後 Cortisol < 18 $\mu$ g/dL (500 nmol/L) 確診。
ACTH 濃度： 原發性顯著升高 (>100 pg/mL)；次發性低或不適當的正常。
其他： 測 21-OH 抗體、Renin/Aldosterone、影像學。

5. 長期治療 (Replacement)

Glucocorticoid： 終身補充。
- Hydrocortisone： 每日 15-25mg，分 2-3 次給予 (早多晚少，模擬生理節律)。
- Sick Day Rule： 發燒或生病時劑量需 加倍 (x2 或 x3)；嚴重無法進食需注射。
Mineralocorticoid：
- Fludrocortisone： 僅原發性患者需要。劑量依血壓、血鉀、Renin 調整。

第六部分：先天性腎上腺增生症 (CAH)

1. 機制與概論

遺傳： 自體隱性遺傳 (Autosomal Recessive)。
病理： 類固醇合成酵素 (最常見 CYP21A2) 缺陷 $\rightarrow$ Cortisol 合成 $\downarrow$ $\rightarrow$ ACTH $\uparrow$ (負回饋消失) $\rightarrow$ 腎上腺皮質增生 $\rightarrow$ 前驅物堆積並轉向合成 Androgens。

2. 21-Hydroxylase Deficiency (CYP21A2 缺陷)

佔 CAH 的 95%。

生化特徵：
- 17-OH Progesterone (17-OHP) 顯著升高 (篩檢指標)。
- Cortisol 不足。
- Androgens (DHEA, Androstenedione) 過量。

臨床分型：

失鹽型 (Classic Salt-wasting, 75%)：
- 酵素活性 <1%。
- 缺乏 Aldosterone： 新生兒期 (1-2週大) 出現低鈉、高鉀、酸中毒、脫水休克。
- Androgen 過量： 女性嬰兒外生殖器男性化 (Ambiguous genitalia)；男性嬰兒外觀正常但危象致命。
單純男性化型 (Classic Simple Virilizing, 25%)：
- 酵素活性 1-2%。
- Aldosterone 足以維持電解質平衡 (無失鹽危象)。
- Androgen 過量： 女性生殖器模糊；兒童期生長加速、骨齡超前、性早熟、但最終成人身高矮小 (Epiphysis 早癒合)。
非典型/遲發型 (Non-classic/Late-onset)：
- 酵素活性 20-50%。
- 出生時無症狀。青春期或成年女性出現多毛症、月經失調、不孕。類似多囊性卵巢 (PCOS)。

治療：

Glucocorticoid (Hydrocortisone)： 補充 Cortisol 並抑制 ACTH (減少雄性素)。
Mineralocorticoid (Fludrocortisone)： 失鹽型必用。
手術： 矯正女性外生殖器。

3. 其他罕見型 CAH (鑑別診斷)

型別	酵素缺陷	血壓	鉀	性徵表現	關鍵生化
21-OHD	CYP21A2	低/正常	高	女男性化	17-OHP $\uparrow$
11 $\beta$ -OHD	CYP11B1	高	低	女男性化	DOC $\uparrow$ , 11-Deoxycortisol $\uparrow$
17 $\alpha$ -OHD	CYP17A1	高	低	性幼稚 (女), 男假陰陽	Corticosterone $\uparrow$ , Progesterone $\uparrow$ , Sex steroids $\downarrow$

11 $\beta$ -OHD： DOC (強礦物皮質素) 堆積導致高血壓。
17 $\alpha$ -OHD： 無法合成性激素 (性幼稚)；DOC 堆積導致高血壓。

第七部分：腎上腺腫瘤

1. 腎上腺偶發瘤 (Incidentaloma)

定義： 影像檢查意外發現的腫瘤。約 4% 的 CT 掃描會發現。
評估三原則：
1. 是惡性嗎？
  - 大小：>4cm 風險高。
  - 影像特徵：< 10 HU (富含脂質) = 良性腺瘤。密度高、邊緣不規則、Washout < 50% 提示惡性或嗜鉻細胞瘤。
2. 有功能嗎？ 即使無症狀也要篩檢：
  - Cushing (1mg DST)。
  - Pheochromocytoma (Plasma Metanephrines)。
  - Primary Aldosteronism (若有高血壓，測 ARR)。
3. Subclinical Cushing Syndrome： 最常見的功能異常，與代謝症候群、骨質疏鬆有關。

2. 腎上腺皮質癌 (Adrenocortical Carcinoma, ACC)

特徵： 罕見但極惡性。常 >6cm。
表現： 多數 (60%) 為功能性，常見混合分泌 (Cortisol + Androgens)，導致快速進展的 Cushing 症狀與男性化。
治療： 根治性手術切除。
藥物： Mitotane (o,p'-DDD)，為腎上腺毒殺劑，可控制症狀並延長存活，但毒性大。