短期使用自動胰島素給藥系統以加速第二型糖尿病的基礎胰島素滴定 (AID4BIT)

我是代表 Anas El Fathi 博士、Ralf Nass 醫師以及在場的 Boris Kovatchev 博士來發表這項研究。我們將這個計畫簡稱為 AID4BIT（Automated Insulin Delivery for Basal Insulin Titration），其核心概念是：短期使用自動胰島素給藥系統（AID）幫浦，來加速第二型糖尿病（Type 2 diabetes）患者的胰島素滴定（Titration）過程。

我沒有任何利益衝突需要聲明。

臨床現況的瓶頸：長達 16 週的滴定難題

我們探討的問題，是所有內分泌科醫師幾乎每天都會面臨的挑戰。當你決定讓照護的第二型糖尿病患者轉換至**基礎胰島素療法（Basal insulin therapy）**時，我們面臨的一個主要問題就是：滴定過程耗時太長。

即使我們遵循標準照護流程（例如 ADA 糖尿病照護標準），我們通常會從一個極低的基礎劑量開始，大約是每天 10 單位或 0.1-0.2 U/kg/day。接著，我們會透過每隔幾天的接觸點來逐漸增加劑量，通常是每 3 天增加 2 單位，直到空腹血糖達到 80-130 mg/dL 的目標。

這裡的瓶頸在於，我們用來做決策的數據非常稀疏，患者大多依賴每天一次的自我空腹血糖監測（SMBG）。這導致臨床醫師每週只有 2 到 3 次的決策點，只能採取漸進式、階梯狀的劑量調整。在實際操作中，大多數患者會在這種「亞治療劑量（Subtherapeutic doses）」上停留好幾個月。這意味著患者要花上很長的時間才能達到正確的劑量，甚至很多患者根本永遠達不到目標。

我們可以透過使用**連續葡萄糖監測（CGM）**來增加接觸點，為臨床醫師提供更多數據來做決策，但即便如此，滴定過程仍然大約需要 16 週。近期的研究（如 ONWARDS 9 與 El Fathi 等人的演算法 CGM 滴定研究）雖然能顯著改善結果（TIR 增加 14.6%），但所需時間依然長達 16 週。這實在是太久了。

這為何如此重要？因為這帶來了臨床慣性（Clinical inertia）。許多患者無法達標的原因包括：

醫療量能不足（Provider bandwidth）： 滴定需要很長的時間，每週需要多次決策與接觸，而診所往往沒有足夠的量能來應付。
患者與醫師的恐懼： 患者害怕體重增加，也害怕低血糖（Fear of lows）。這種對低血糖的恐懼同樣存在於臨床醫師心中，導致我們經常「治療不足（Under treat）」。
系統性問題： 由於決策接觸點太多、診所量能受限，我們最常面對的就是「設定後就放任不管（Set-and-forget）」的窘境。雖然現在有數位工具可以將這種慣性數位化，但仍無法徹底消除它。

回顧性證據：AID 能否用於第二型糖尿病？

因此，我們產生了一個想法：既然 AID 系統在第一型糖尿病上運作良好，我們或許能利用它來為第二型糖尿病患者實現更快速、更有效率的滴定。

這個想法源自於 Chiara Fabris 博士與 Boris Kovatchev 博士於 2024 年發表在《J Diabetes Sci Technol》的一項大型回顧性分析。在該分析中，我們觀察了 960 位使用仿單標示外（Off-label）AID 系統（Control-IQ）的第二型糖尿病患者。

我們發現，在導入 AID 後，患者的血糖控制有立即性的改善。在圖表中，以 AID 啟動的時間點為基準（第 0 天），我們能看到顯著的進步，這在那些原本**葡萄糖管理指標（GMI）控制不佳的患者身上最為明顯。這些改善主要來自於高於目標範圍時間（Time Above Range, TAR）的減少，而低於目標範圍時間（Time Below Range, TBR）**則保持在安全範圍內，幾乎沒有變化。

這說服了我們：AID 非常適合用於滴定。觀察總每日胰島素劑量（Total Daily Insulin, TDI）的變化，在導入幫浦後，TDI 會立即增加。對於那些原本 GMI 控制不佳的患者（例如 GMI > 8.0 的群體），這種改善意味著每天平均增加了 20 單位的胰島素。這是傳統標準照護無法立即達成的，傳統方法需要好幾個月才能達到這個劑量。

這表示 AID 控制器具有「選擇性作用」的能力。對於血糖控制不佳的患者，它會更積極地介入；但即使是控制良好的患者，低血糖時間也維持在非常受控的狀態，甚至有所減少。這保證了將 AID 引入第二型糖尿病是安全的。

另一個重點是，在幫浦運作的最初幾天（約 7 天內）之後，就不再需要額外的滴定改變，演算法會自動收斂（Converge），之後我們只會看到日常的變異性。

如果我們將第一型與第二型糖尿病的 AID 使用結果進行比較，會發現兩者非常相似且結果相當。在 Control-IQ 系統下，第二型糖尿病患者的目標範圍內時間（TIR）可達 71.9%，GMI 為 7.1%，TBR (<70 mg/dL) 僅 0.6%，TAR (>180 mg/dL) 為 27%。唯一的差別是，第二型糖尿病患者（平均 TDI 為 76.7 U）需要的胰島素劑量高於第一型患者（平均 TDI 為 52.3 U）。

前瞻性試驗設計：將 AID 作為短期診斷工具

基於上述「AID 可以在 7 天內於真實世界患者身上收斂至最佳劑量（且無需特別調整系統）」的證據，我們提出了一個前瞻性的問題：「我們能否將 AID 作為一種短期的診斷工具？」

也就是說，只讓患者使用一週的 AID，找出適合該患者的正確劑量，然後移除 AID，將這個劑量轉換回傳統的注射治療，並從那裡繼續追蹤。

為了測試這個概念，我們設計了一項隨機對照試驗（RCT），共招募了 16 位正在使用基礎胰島素的第二型糖尿病成年患者。招募條件為 18 歲以上、血糖控制不佳（HbA1c ≥ 7.5%）且使用穩定的抗糖尿病藥物。

試驗分為三個階段：

基準期（10 天）： 僅使用基礎胰島素，並配戴盲化（Blinded）的 CGM，尚未介入 AID。
滴定期（10 天）：
- 實驗組： 導入 AID 系統 10 天。（剛好是一顆 Dexcom G6 感測器的壽命）。
- 對照組： 採用基於 CGM 的滴定。由我們的臨床醫師（Dr. Nas）遵循標準照護，但他擁有介入的自由。這是一個高度監控的對照組，醫師可以查看非盲化（Unblinded）的 CGM 數據（包括空腹與睡前血糖），並在第 0、3、7、10 天視情況增加劑量。這其實是一種「強化版」的標準照護，因為在一般診所中，醫師通常沒有這麼多時間和量能。我們刻意這樣設計，是為了能與 10 天的 AID 進行公平比較。
觀察期（10 天）： 實驗組會將 AID 建議的總劑量，透過演算法映射（Mapping）轉換為純基礎胰島素注射劑量。接著停止使用 AID，後續 10 天內不再有任何設備干預。對照組也同樣停止臨床醫師的介入。

我們的主要評估指標是目標範圍內時間（TIR, 70-180 mg/dL），比較滴定前後的差異。

AID-BIT 實驗方案：限制幫浦僅作基礎滴定

我們刻意設定幫浦，使其僅作為基礎胰島素的滴定工具。為了確保控制器只能滴定基礎劑量，我們採取了以下設定：

從患者現有的 TDI 開始，設定為平坦的基礎率分佈（TDI / 24）。
實質上停用餐前劑量（Meal boluses）：將碳水化合物比例（Carb ratio）設為極大值 1 U : 300 g。
最小化校正劑量：將胰島素敏感係數（ISF）設為 1 U : 600 mg/dL，並將目標血糖設為 250 mg/dL 來強制系統保守控制。
將最大單次劑量（Max bolus）降至最低的 0.05 U。
開啟 24/7 的睡眠模式，確保系統只給予基礎胰島素。

實驗流程如下：

第 1 天： 從既有的 TDI 開始，裝設 CGM 與幫浦輸注套組。
第 3 天： 更換輸注套組。我們確保程式設定的 TDI 處於保守範圍，不允許 TDI 增加超過 50%。方案的最高原則是確保沒有低血糖發生。如果發生任何低血糖或 TBR ≥ 1%，臨床醫師會將設定的 TDI 與基礎率降至原來的 0.8 倍；若無低血糖且 TBR < 1%，則更新為系統計算出的新 TDI。雖然在試驗後期幾乎沒有發生低血糖，但這是我們的安全機制。
第 5 天： 僅更換輸注套組。
第 7 天： 與第 3 天相同，更新設定的 TDI。
第 10 天： 實驗期結束，移除 CGM 與幫浦。我們使用 AID 最後 3 天的平均 TDI，透過演算法映射為患者後續注射用的基礎劑量。（若有低血糖風險則打八折，若無則直接採用新 TDI 作為基礎劑量）。

試驗結果：全自動化媲美專家級照護

在**實驗組（全自動 AID 滴定，無臨床醫師介入調整）**中：從基準期（灰線）到 AID 滴定期（藍線），我們看到了與回顧性分析中相同的跳躍式進步。TIR 顯著提升了將近 20%（具體而言，從 55.0% 提升至 74.6%）。主要的瓶頸 TAR 大幅減少（>180 mg/dL 的比例從 44.9% 降至 25.2%），而 TBR 保持在極低水準（0.1%），沒有增加低血糖風險，非常安全。最重要的是，在移除 AID 並僅依賴轉換後的基礎劑量注射（紫線，觀察期）後，這些益處大部分都保留了下來（TIR 維持在 67.3%）。這正是我們想要的結果，證明演算法確實收斂到了正確的劑量。

在**對照組（專家引導的每日 CGM 滴定）**中：我們同樣看到了立即的進步，TIR 增加了約 13%（從 43.5% 提升至 54.1%，觀察期為 58.5%）。但必須再次強調，這是一個「強化版」的標準照護，我們的臨床醫師投入了大量的時間與決策點。

比較這兩組，我們發現結果非常相似。10 天的 AID 全自動滴定，與臨床醫師密集介入的標準照護相比，兩者達到了相當的合理滴定水準。即使在移除 AID 後，兩組保留下來的益處也大致相同（實驗組 TIR 67.3% / TAR 32.3%；對照組 TIR 58.5% / TAR 41.2%）。雖然這是一個小型研究，尚未達到統計學上的顯著差異，但效果是明確存在的。

結論與未來方向

總結來說：

滴定缺口是真實存在的： 即使我們盡力而為，標準照護仍需要 16 到 18 週。臨床慣性、患者負擔以及有限的醫療量能，讓數百萬名患者長期處於亞治療劑量。
AID 可以在幾天內找出正確劑量： 透過 960 人的真實世界數據與 16 人的前瞻性試驗證實，閉環滴定可以在 7 到 10 天內全自動收斂，且不會增加低血糖風險。
自動化效果等同於每日專家照護： 對於那些沒有足夠量能的診所來說，這是一個極佳的替代方案。它能達到由專家每天檢視完整 CGM 數據才能實現的結果。
這是一個診斷工具，而不是永久性設備： 患者只需要借用幫浦配戴 10 天來進行診斷，然後歸還設備。患者離開診所時帶走的是一張正確劑量的處方箋——而不是一台設備、一項訂閱服務，或是一套全新的生活負擔。

最後，我要感謝我們的臨床團隊（名單在此），以及維吉尼亞大學糖尿病科技中心（UVA Center for Diabetes Technology）。我的時間到了，謝謝大家。