Microbiome on the Menu: Yes, it has a role to play in cardiometabolic health — Rebuttal

Henrik Munch Roager, PhD；University of Copenhagen，Department of Nutrition, Exercise and Sports；本段為 ADA Scientific Sessions 的 rebuttal，主張 microbiome 在 cardiometabolic health 中確實有角色，但必須從「組成描述」轉向「功能輸出與因果驗證」。

從「誰在那裡」到「健康／失衡 microbiome」：這個領域的起點與限制

這個領域之所以誕生，是因為我們突然有能力對 microbiome 進行定序：可以研究腸道裡「誰在那裡」（who is there），可以描述 microbial composition 是什麼樣子。因此，早期 microbiome 研究很自然地走向一個核心問題：健康的 microbiome 長什麼樣？失衡的、dysbiotic microbiome 又長什麼樣？

但隨著研究累積，這個問題被證明非常難回答。所謂 dysbiotic microbiome 有時並不是疾病的原因，而可能只是反映了宿主腸道中的另一個狀態。例如在腸道發炎時，microbiome composition 會改變；這種改變可能是 inflammation 的結果，而不一定是 inflammation 的起因。若只看一般 composition metrics、diversity 指標，確實很難得出穩固結論。

這也提醒我們：若期待用一個固定的 microbiome composition 來定義「健康」或「dysbiosis」，這可能本身就是錯誤期待。microbiome 並不是一個在所有人、所有情境、所有疾病中都有一致標準答案的生態系；它受到飲食、腸道環境、宿主生理、疾病狀態、藥物與腸道通過時間等多重因素影響。

被低估的指標：total bacterial cell count 與 microbiome ecosystem 的「負載」

在傳統 composition 與 diversity 之外，有一個相對被忽略、但非常值得重視的指標：total bacterial cell count，也就是整體 bacterial load 或 bacterial cell counts。這個指標問的不是「哪一種菌相對多、哪一種菌相對少」，而是：這個 microbiome ecosystem 是否能夠維持生長？整個細菌生態系的負載有多高？

如果從這個角度看，某些訊號其實相當一致。例如在 inflammatory bowel diseases（IBD）中，當腸道持續處於 inflammation 狀態時，常可觀察到較低的 bacterial cell count。換言之，正在發炎的腸道環境可能不利於 microbiome ecosystem 的維持與擴張，導致低 bacterial load，並常伴隨較低 diversity。

相關資料將 bacterial cell counts 放在約 3 × 10^9 到 3 × 10^11 的量級範圍中比較，並指出「low bacterial cell count 加上 low diversity」與多種疾病狀態相關；圖中列出的低負載相關疾病包括 Crohn’s disease、C. difficile infection、ulcerative colitis、liver cirrhosis、breast cancer、urinary tract infection、pancreatic cancer、IBS-D、ankylosing spondylitis、HIV infection、COVID-19、Alzheimer’s disease、cardiovascular disease、rheumatoid arthritis、dyslipidemia、type 1 diabetes、Parkinson’s disease、hypertension、schizophrenia、end-stage renal disease 等。此脈絡引用 Vandeputte et al., 2017, Nature，以及 Nishijima et al., 2025, Cell。

但這個指標也絕非簡單。最大的混雜因素之一是 transit time。如果一個人便祕，腸道通過時間變慢，糞便中常會看到較高 bacterial load，也常看到較高 alpha diversity；但這不一定代表更健康，而可能只是因為 transit time 變慢，使細菌有更多時間增殖、糞便水分與濃縮狀態不同，因而造成表面上的高負載與高多樣性。

在 bacterial load 的疾病分佈中，IBS-C 與 slow-transit constipation 位於較高 load 的方向，圖中也特別標示「confounded by transit time」。這強調 bacterial cell count 雖然比單純相對豐度更接近 ecosystem biomass，但仍必須放在腸道通過時間、便祕／腹瀉狀態與宿主腸道環境中解讀。

因此，microbiome 指標的困難不只是「composition 太複雜」，而是所有觀察到的 pattern 都深受生理情境影響。把 dysbiosis 當作一個可被單一定義捕捉的狀態，會低估 microbiome 與宿主之間的動態關係。

不該只尋找「健康菌相」：真正應該關注的是 microbial metabolites

與其追尋一個普世的「健康 microbiome composition」或「dysbiotic microbiome composition」，更有前景的方向是看 microbial metabolites。真正有能力影響宿主腸道生理的，不只是「哪些 bacteria 在那裡」，而是這些 bacteria 產生了哪些分子；這些分子才是能與 gut physiology 互動的輸出。

最終我們在乎的是宿主 physiology：腸道屏障功能、腸道荷爾蒙、免疫系統、神經系統、代謝調控等。microbes 的身份本身不是終點；重點是它們產生的 molecules 如何作用於人體。換言之，microbiome 的意義應從「分類學組成」轉向「功能性輸出」。

microbiome 可將飲食來源的 substrates 轉換為多種 signalling molecules。例子包括：dietary fibres 經 saccharolytic metabolism 產生 short-chain fatty acids（SCFAs，如 acetate 等）與 succinate；primary bile acids 經 bacteria 轉換為 secondary bile acids；phosphatidylcholine 與 L-carnitine 可被轉換為 trimethylamine（TMA），再經宿主肝臟 flavin-containing monooxygenase（FMO）形成 TMAO；amino acids 與蛋白質相關代謝可產生 BCAAs、indole derivatives、imidazole propionate 等。其他 microbiome-derived 或 bacteria-associated molecules 還包括 LPS、ClpB、Amuc_1100、N-acyl amides、MECO-1 等。

這些 molecules 可經由多種受體與生理軸線影響宿主：SCFAs 可透過 GPCRs 影響 enteroendocrine cells 與 gut peptide secretion；secondary bile acids 可作用於 TGR5、FXR；indole derivatives 可透過 AhR；LPS 可透過 TLR2 等 innate immune pathways；此外還涉及 MC1R、intestinal barrier、goblet cells、cytokines、vagus nerve、GLP-1、PYY、ghrelin 等。最終可能影響 satiety、energy harvest、fatty acid metabolism、inflammation、glucose intolerance、insulin resistance、fat storage、adipose inflammation、body weight gain、fat mass gain，以及 TMAO 相關的 atherosclerosis 風險。此概念脈絡可見 Fan and Pedersen, 2021, Nature Reviews Microbiology。

這種代謝物導向的觀點也更符合 cardiometabolic health 的需求。心血管與代謝疾病並非只由一種菌造成，而是由飲食、宿主代謝、免疫狀態、腸道屏障、肝臟代謝與 microbial metabolism 交織而成。若要理解 microbiome 如何參與 cardiometabolic disease，就必須研究哪些 microbial outputs 能實際推動或調節 physiology。

診斷不是 cardiometabolic microbiome 研究的主要目標：colorectal cancer 是較清楚的例外

談到 diagnostics，目前並不適合把 microbiome 作為 cardiometabolic diseases 的診斷工具。microbiome 在診斷上最有希望的領域，是 colorectal cancer。因為在 colorectal cancer 中，似乎有一些 microbes 會非常一致地升高，這讓 microbiome-based screening 具有一定可行性。

colorectal cancer 相關證據包括 Nature Medicine 2019 的 fecal metagenome meta-analysis，指出全球性的 microbial signatures 可相對特異地對應 colorectal cancer；以及 Nature Medicine 2025 的 pooled analysis，整合 18 個 cohorts、3,741 個 stool metagenomes，尋找跨疾病階段與 strain-level 可重現的 colorectal cancer microbial biomarkers。

但這種邏輯不能直接套用到 cardiovascular health 或 cardiometabolic health。心血管代謝疾病不是單一腫瘤微環境，也不是一定由固定 microbial signatures 所定義。microbiome 的訊號高度 context-dependent；單靠 microbiome composition 來預測心血管健康，並不是那麼簡單。

因此，在 cardiometabolic diseases 中，microbiome diagnostics 並不是主要目標。更合理的框架是把 microbiome 視為可被調控的生理介面，目標是改善 gut health 與 cardiometabolic physiology，而不只是建立一個 stool-based diagnostic classifier。

context-dependent：飲食、microbiome、metabolites 與宿主生理的互動迴路

microbiome 與 cardiometabolic health 的關係必須放在 context 中理解。飲食提供 nutrients、energy 與 microbial substrates；這些 substrates 會選擇特定 bacteria，進一步改變 microbiome diversity 與 composition。接著，microbiome 透過 saccharolytic 或 proteolytic metabolism 產生 microbial metabolites，這些 metabolites 再作用於宿主腸道與全身生理。

概念上，diet 提供 nutrients/energy 與 substrates for microbes；substrates selection 會形塑 bacteria selection、microbiome diversity and composition；microbiome 再經 microbial metabolites 與宿主互動。宿主端的關鍵系統包括 intestinal barrier function、gut hormones、enteric nervous system、immune system。這個路徑被明確標示為「CONTEXT-DEPENDENT」，並連結到 targeting gut health for prevention > treatment 的方向；相關概念可見 Procházková … Roager, 2023, Gut。

這裡的重點是：同一個 microbial species 或 metabolite，在不同飲食、不同宿主狀態、不同腸道通過時間、不同發炎背景下，可能具有不同意義。microbiome 不應被理解為靜態的疾病標籤，而是宿主與環境互動中的一個動態代謝器官。

推動領域前進的關鍵：從關聯走向因果

要讓這個領域真正前進，最需要的是更嚴謹的 trial 來證明 causality。過去大量研究建立了 associations：某些菌在某些疾病中升高或降低，某些 metabolites 與某些臨床表現相關。但 association 不足以證明 microbiome 能否被作為治療或預防介入點。

真正重要的問題是：我們能不能透過特定 microbes 或特定 microbial metabolites，實際推動宿主 physiology 朝有利方向改變？能不能在病人族群中，以臨床 outcome 證明這件事？

這也是 Microbiome Health Initiative（MHI）的核心任務：在 cardiometabolic diseases 中證明 gut microbiome 的因果角色。

Microbiome Health Initiative（MHI）由 Novo Nordisk Foundation 支持，規模約 24 million dollars，期間為 2025–2029；mission 是「demonstrate causality of the gut microbiome in cardiometabolic diseases」。參與者／合作網絡包括 Fredrik Bäckhed（DTU/UGOT）、Tine Rask Licht（DTU）、Aleksander Kragh（OUH）與 Trine Nielsen（SDCC）、Henrik Roager（UCPH）、Max Nieuwdorp（Amsterdam-AMC）、Eran Elinav（Weizmann Institute）等。

MHI 的策略不是只做觀察性 microbiome profiling，而是要測試 microbial metabolites、測試 next-generation probiotics，並且在 patient groups 中以 clinical outcomes 取得 proof-of-concept data。也就是說，研究必須回答：給予或改變某些 microbial products、或引入特定下一代 probiotic organisms，是否能在真實患者中改變代謝與心血管相關生理？

這不是容易的任務，原因正是前面所討論的那些困難：microbiome 組成難以用單一定義解讀；bacterial load 受到 transit time 混雜；metabolites 的效果依賴宿主與飲食背景；cardiometabolic outcomes 又受多重因素控制。但如果不嘗試建立因果證據，如果不嘗試證明我們能夠透過 microbes 或 microbial metabolites 來推動 physiology，這個領域就很難真正起飛。

Take-home Summary

microbiome 研究最初來自定序技術的突破，因此早期焦點放在「誰在那裡」與 composition；但「健康 microbiome」或「dysbiotic microbiome」很難被普遍定義。
total bacterial cell count 是相對被低估的重要指標；IBD 等腸道發炎狀態常伴隨 low bacterial cell count，但解讀必須考慮 transit time，因為便祕可造成 high bacterial load 與 high alpha diversity 的假象。
cardiometabolic microbiome 研究的重點不應只是 composition，而應轉向 microbial metabolites，因為這些 molecules 才能直接與 gut physiology、immune system、hormonal system、nervous system 與 metabolism 互動。
microbiome-based diagnostics 在 colorectal cancer 中較有希望，但不應簡單外推到 cardiovascular 或 cardiometabolic diseases；這些疾病的 microbiome 訊號高度 context-dependent。
未來的關鍵是從 association 走向 causality：透過 microbial metabolites、next-generation probiotics 與 rigorous clinical trials，在病人族群中證明 microbiome 可以被用來推動有意義的生理與臨床改變。