糖化血色素應繼續作為評估血糖控制的主要指標

大家好。早安。非常感謝各位的參與。我很高興來到這裡。我會盡量簡短快速地完成這場演講，因為我非常高興能站在這場辯論的這一方。首先，我有一些利益衝突聲明，包含擔任《Diabetes Care》副主編、參與《UpToDate》撰寫，以及獲得美國國家衛生院（NIH）、美國心臟協會（AHA）、亞培（Abbott）與西門子醫療（Siemens Healthineers）等機構的相關支持。

接下來，我想先確認我們都完全理解今天要在這裡探討的真正問題。真正的問題是：糖化血色素（Hemoglobin A1C）是否應該繼續作為評估血糖控制的主要指標？還是應該由連續血糖監測（Continuous Glucose Monitoring, CGM）的指標（例如目標範圍內時間，Time in Range）來取代糖化血色素？這就是我們今天要討論的主題，而我認為這個問題的唯一答案是「是的」。糖化血色素應該繼續作為評估糖尿病血糖控制的主要指標。

糖化血色素的優勢與核心價值

好的，讓我們從糖化血色素的一些優勢開始說起。糖化血色素非常便宜，而且作為一種實驗室檢測，它被廣泛使用。它是整體血糖暴露的指標，並且擁有嚴格的標準化（例如 NGSP 全球檢測方法的協調）。它免除了任何空腹或定時採樣的需求，並且相對不受急性因素的影響，再次強調，它反映的是長期的血糖暴露狀況。幾十年來，它一直被我們用來作為指引和調整糖尿病治療的標準指標。我也想特別強調，它與長期的巨觀及微觀血管結果之間，有著非常強烈的關聯性。

所以我的第一點是，糖化血色素是糖尿病患者照護的基礎，它應該繼續作為評估血糖控制的主要指標。它是監測和指導治療的基礎。在第 1 型和第 2 型糖尿病的降血糖療法臨床試驗中，它是一個替代終點（Surrogate endpoint），例如符合美國食品藥物管理局（US FDA）與歐洲藥品管理局（EMA）的標準。它經過臨床驗證，能強烈預測併發症的發生。它是標準化的、可擴展的，並且在全球範圍內都可以取得。在醫學領域以及糖尿病患者的照護中，它確實是我們最重要的一項常規檢測。

什麼是「黃金標準」？

好的，讓我們退一步來思考。什麼才能構成一個「黃金標準（Gold standard）」指標？一個黃金標準的測量方法應該要能預測臨床結果；它應該在隨機臨床試驗中被驗證過；它應該是標準化且具備可重複性的；它必須在各個醫療體系中都能輕易取得；而且它應該能允許進行群體層級的監測。糖化血色素完美符合了這全部五項標準。

接著，我們來看看將糖化血色素與長期結果連結在一起的證據。我們有數十年的臨床試驗證據，將糖化血色素與併發症連結起來。大家都很熟悉 DCCT 試驗、UKPDS、ACCORD 以及 ADVANCE 試驗。這些研究的關鍵發現是，降低糖化血色素可以降低微血管併發症的風險，包含視網膜病變、腎病變以及神經病變。 例如在 DCCT 試驗中，隨著糖化血色素數值上升，視網膜病變、腎病變、神經病變與微量白蛋白尿的相對風險都會隨之增加。我們還有大量的觀察性研究，同樣將糖化血色素與長期併發症連結在一起。目前沒有任何一項 CGM 指標擁有這種程度的長期結果驗證。

糖化血色素已經是全球臨床指引的基礎。我們的指引制定組織，包含美國糖尿病協會（ADA）、世界衛生組織（WHO）、國際糖尿病聯盟（IDF）以及英國國家健康與照顧卓越研究院（NICE）等，都依賴糖化血色素，這正是基於它與臨床結果連結的證據、它的廣泛普及性，以及它的全球標準化。

全球標準化與群體監測

國家糖化血色素標準化計畫（National Glycohemoglobin Standardization Program, NGSP）與國際臨床化學與檢驗醫學聯盟（International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, IFCC）已經花了數十年的時間，確保糖化血色素在全球各地具有高度的標準化。我們擁有一個實驗室網絡與一套複雜的認證系統，用來協調全球的檢測結果。這種標準化確保了各個實驗室之間的報告與數值是一致的。這也讓我們能夠在世界各地使用糖化血色素來準確地監測和管理糖尿病。

糖化血色素同時也賦予我們進行群體層次監測（Population-level surveillance）的能力。它促進了國內與國際間對糖尿病控制的監測，它允許對人群進行風險分層，也允許在不同的醫療保健系統之間進行基準比較（Benchmarking）。相比之下，連續血糖監測在群體監測方面是存在問題的。它的群體滲透率有限，我們在國家級調查中沒有標準化的 CGM 評估方式，而且我們面臨著很大的設備異質性（Device heterogeneity），關於這一點我稍後會再多談一些。

糖化血色素與 CGM 的實務比較

好的。我為大家整理了一張比較表，總結來說，糖化血色素是簡單、經濟實惠且全球通用的，這些關鍵點都支持它應該繼續作為我們評估血糖控制的標準指標。當我們比較兩者的成本（Cost）時，糖化血色素非常低，而 CGM 則相對高昂；而在基礎設施（Infrastructure）需求方面，使用糖化血色素我們只需要基本的實驗室儀器，但對於連續血糖監測，你需要設備、感測器以及數據系統。在全球普及度（Global availability）上，糖化血色素已經在世界各地廣泛取得，而連續血糖監測在許多國家仍然受限。關於醫療保險給付（Insurance coverage），糖化血色素檢測是保險公司的常規給付項目，但連續血糖監測的給付狀況則存在極大的差異。最後，在實施的便利性（Ease of implementation）方面，糖化血色素只是一個簡單的抽血檢查，而連續血糖監測則需要病患衛教訓練、設備管理以及數據監控。

糖化血色素反映的是長期的血糖暴露狀況。 這是它作為血糖控制指標的主要優勢之一。它測量的是大約兩到三個月期間的平均血糖控制情況。因此，它實際上平滑了每天的波動。它是慢性血糖暴露的測量標準，捕捉了整體的血糖負擔，並且與長期併發症的發展一致，這很可能是因為它反映了糖化作用（Glycation），也就是連結高血糖與糖尿病併發症的潛在病理生理過程。另一方面，CGM 指標反映的是短期的模式，它們反映了血糖的日常波動，並且能呈現血糖的偏移（Glycemic excursions），也就是高點與低點。

CGM 的價值與目前的限制

我知道在一個糖尿病科技研討會上批評連續血糖監測是有風險的，所以我必須承認，連續血糖監測是一項革命性的技術，極大地改善了許多人的生活。它擁有巨大的優勢，但是，在將 CGM 指標與長期臨床結果連結起來這方面，我們仍然缺乏關鍵的證據。我們沒有明確的併發症閾值。而且非常重要的一點是，如果我們要考慮使用單一指標來監測血糖控制，目前 CGM 的結果仍然非常依賴於設備本身。我們在第 1 型糖尿病以外的數據也相當有限。我們還沒有大型的隨機臨床試驗，能將諸如目標範圍內時間等 CGM 指標與長期併發症連結起來。我們沒有結果的標準化與協調機制，也沒有標準化的目標值。

相比之下，糖化血色素適用於整個糖尿病光譜。它被用於糖尿病前期與糖尿病的篩檢；它被用作標準的治療目標；我們用它來進行風險分層，將它作為醫療品質指標，也將它作為替代終點。目前，連續血糖監測還無法滿足所有這些目標。

好的。正如我所說，連續血糖監測是非常有價值的。我並不否認這是一項革命性的技術，極大地改善了糖尿病患者的健康與生活，而且它可以被用來改善血糖控制。CGM 提供了許多糖化血色素所沒有的特點與優勢：它有警報功能，能幫助預防低血糖，提供了一個觀察日常血糖波動的視窗，還能協助指導胰島素的劑量調整。這正是 CGM 如此有價值的原因。但我今天的論點是：CGM 應該是糖化血色素的輔助工具（Complement），而不是用來取代它。 從我的觀點來看，最好的模式是「糖化血色素加上連續血糖監測」。糖化血色素是一個長期血糖控制的指標，也是一個長期血糖控制的風險指標，它與臨床結果有著強烈的連結。而連續血糖監測感測器，則是短期的管理工具。

糖化血色素的限制不足以推翻其地位

我知道你們一定在想：「但是、但是、但是，糖化血色素也有它的限制啊！」絕對是這樣。就像任何實驗室檢驗一樣，糖化血色素確實有其限制。我會是第一個承認這一點的人。就定義上來說，糖化血色素是慢性血糖暴露的指標，它無法反映低血糖或血糖變異度。在任何會改變紅血球週轉率的疾病（例如溶血性貧血）中，它的使用是受限的。我們也不在懷孕期間使用它。在導致大量失血或需要輸血的情況下，它的使用也受到限制。此外，血紅素變異體可能會干擾某些糖化血色素的檢測方法，當然，如果你沒有正常的血紅素 A，例如在鐮刀型紅血球疾病（Sickle cell disease）中，我們就無法使用它。

然而，這些限制並不足以讓我們去取代一個經過驗證的黃金標準。 正如我所說的，糖化血色素的限制，並沒有比我們在臨床實務中常用的任何其他實驗室檢驗來得多。我的論點是，連續血糖監測可以增強我們對糖化血色素的解讀，但不應該被用來取代糖化血色素。

為什麼 GMI 無法取代糖化血色素？

好的。我知道 Rich 接下來要發言，我也知道你們都在想：「但是、但是、但是，那血糖管理指標（Glucose Management Indicator, GMI）呢？」GMI 並沒有解決上述的任何問題，而且我相信它實際上還有可能讓情況變得更糟。GMI 是糖化血色素的一種估算值，但事實證明，它並不是一個很好的估算值。如果你看兩種不同的設備，你會得到兩個不同的 GMI 數值。GMI 存在著巨大的差異，即使是同一個人同時（simultaneously）配戴兩台不同的 CGM 也是如此。

我們進行過一項研究（Selvin 等人，2024 年發表於《Diabetes Care》），讓 200 人每人配戴兩台不同的 CGM 設備（例如比較 Abbott 與 Dexcom 設備）。我們計算了這兩台設備的 GMI，結果在個體之間差異非常大。在這項為期兩週的研究中，有 26% 的參與者在兩台 CGM 設備之間出現了臨床上顯著的差異（差異大於等於 0.5%）。這在許多研究中都已經被證實。相比之下，當你比較不同的儀器或設備時，糖化血色素的數值幾乎沒有差異。這是因為 NGSP 和 IFCC 已經確保了令人讚嘆的標準化與協調，而我們在 CGM 設備之間卻缺乏這樣的協調與標準化。

因此，我想向各位說明的是，雖然你可以計算出 GMI，也可以把它當作 A1C 的可能估算值，但它實際上並沒有解決任何問題。GMI 與糖化血色素經常是不一致的。這會導致病患的困惑、臨床上的誤判，並可能導致治療目標不一致，甚至有處置不當的潛在風險。再者，GMI 並沒有與臨床結果建立穩健的連結。它只是平均血糖的數學轉換，並不反映糖化作用。各家 CGM 設備之間沒有標準化，不同的設備會給出不同的 GMI。這是因為不同設備有著不同的校正方法與專利演算法。它們之間沒有協調機制。我的論點是，一個黃金標準應該要減少模糊地帶，而不是引入相互競爭的指標與新的測量方法。

結論：改變黃金標準需要更強的證據

所以，我在思考這個議題時的核心指導原則是：改變一個黃金標準，需要比當初建立它時更強而有力的證據。 我們知道糖化血色素擁有超過 30 年的臨床試驗驗證。它在全球擁有令人印象深刻的標準化，且是一個被證實的結果指標。CGM 指標很有前景，但其證據力尚未達到與糖化血色素同等的地位。我們缺乏標準化，缺乏將 CGM 與長期結果連結的穩健證據，且對於風險閾值也沒有共識。

總結來說，我認為糖化血色素應該繼續作為黃金標準，因為它經過驗證，與長期結果有強烈連結，在全球範圍內已標準化，容易取得，對於流行病學、政策制定以及群體監測至關重要，而且在臨床上具有可解釋性與可操作性。我認為 CGM 是一個強大的輔助工具，但它尚未達到取代糖化血色素所需的門檻。糖化血色素應該繼續作為糖尿病臨床實務中評估血糖控制的黃金標準。 非常感謝各位。