非糖尿病低血糖的連續血糖監測 (Continuous Glucose Monitoring in Non-Diabetic Hypoglycaemia)

首先，很榮幸能為大家介紹這個主題。我的臨床工作主要在第三級轉診門診（Tier 3 clinic），這意味著我會接收來自一般家醫科醫師及其他專科同行的轉診。我每年大約會收到超過三百名疑似低血糖患者的轉診。因此，在我的臨床實務中，我必須想辦法輕鬆地篩選這些患者，並決定後續的處置。請大家在聆聽接下來的內容時，將這個臨床情境放在心上。

我將簡短地回顧定義，釐清我們討論的是一種完全不同的疾病，這不是糖尿病。接著會談談病因，討論使用連續血糖監測（CGM）的反對意見與支持理由，最後總結我們在門診中實際使用它的方式。

非糖尿病低血糖的定義與診斷挑戰

首先要強調的是，這群患者的低血糖定義是基於惠普爾三聯症（Whipple's triad）。要確立低血糖發作的診斷，患者必須同時具備：第一，明確的低血糖症狀；第二，在出現症狀的同時，血糖值確實偏低；第三，在攝取葡萄糖後症狀能獲得緩解。這與我們在第一型糖尿病患者身上所說的低血糖不同，我們不能只看儀器上的數字。

在診斷標準方面，診斷這些個案的黃金標準是靜脈抽血（Venous blood）。雖然全球尚未完全達成共識，但多數人會以小於 3.0 mmol/L 作為切點。請記住，這個數值必須在患者發作當下取得。在某些指引中（例如我曾參與編寫的減重手術後低血糖指引），我們同意如果無法取得靜脈血，只要使用的是符合 ISO 標準的微血管血糖機，並且有多次確認的讀數（不能只是單一一次），也是可以接受的。

值得一提的是，這些患者與你在一般門診看到的糖尿病患者完全不同。有些患者每週會發生高達 47 次的低血糖，而你平時處理的患者可能每週只有兩三次。我們現在能透過 CGM 設備知道這個驚人的頻率，但以前光是坐在診間裡，我們根本無從得知。

目前，任何指引都不接受將 CGM 作為診斷工具，因為它們在低血糖區間不夠準確，且沒有公認的切點。

非糖尿病低血糖的常見原因 (EXPLAIN)

當我們思考非糖尿病低血糖的病因時，最簡單的記憶方式是 EXPLAIN 口訣：

E (Exogenous)：外源性因素，也就是患者服用了導致低血糖的藥物，如磺醯尿素類（Sulfonylureas）或胰島素。
P (Pituitary)：腦下垂體功能不全（Pituitary insufficiency）。
L (Liver)：肝臟疾病（Liver disease）。
I (Insulin-mediated)：胰島素介導（Insulin-mediated），這部分比較複雜，我稍後會詳細說明。
A (Addison's disease)：愛迪生氏症（Addison's disease）。
N (Neoplasm)：腫瘤（Neoplasm）。

胰島素介導 (Insulin-mediated) 與罕見病因

在胰島素介導的類別中，包含許多不同的狀況。最常見的是特發性反應性低血糖（Idiopathic reactive hypoglycemia），這發生在一個原本完全健康的瘦子身上，通常在進食後兩到四小時出現低血糖，其機轉仍有爭議，可能與 GLP-1 分泌增加或胃排空輕微加速有關。

接下來是我最有經驗的減重手術後低血糖（Post-bariatric hypoglycemia）。這在胃繞道手術（Gastric bypass）後最常見，但也可能在胃袖狀切除術（Sleeve gastrectomy）後出現，這被認為是因為 GLP-1 分泌過度誇張，導致胰島素過度反應。

再來是胰島素瘤（Insulinomas）。這是一種非常罕見的胰臟 β 細胞神經內分泌腫瘤，會自主分泌胰島素，導致空腹甚至餐後低血糖。文獻說發生率是每年每百萬人約 4 例，但我這輩子已經看過至少 40 例了，所以我大概運氣特別差。

還有胰島素自體免疫症候群（Insulin autoimmune syndrome，又稱 Hirata disease）。我從未見過這種病例，它通常發生在東亞族群，患者體內有對抗胰島素或胰島素受體的自體抗體，這會導致低血糖問題，但也可能引發非常高的血糖。最後還有消化道性低血糖（Alimentary hypoglycemia），例如因幽門螺旋桿菌引起的胃病或特發性胃排空加速，導致腸泌素反應過度。

除了上述原因，還有更罕見的病因，例如遺傳性果糖不耐症（Hereditary fructose intolerance），患者在處理果糖上有缺陷，導致攝取果糖後出現低血糖及其他症狀，這通常在嬰兒斷奶期就會被發現。另一種是肝醣儲積症（Glycogen storage disease），理論上因為糖質新生受損，應該在早期就會被發現。這類患者常在運動時發生低血糖，但有時也會在成年人身上看到較輕微的變異型，僅在運動時出現問題。

臨床診斷的現實困境

在調查這些疾病時，核心基礎是確認他們確實有低血糖發作、有症狀、且能被葡萄糖緩解。在低血糖發作當下（自發或誘發），我們需要測量胰島素、C-胜肽（C-peptide）、前胰島素（proinsulin）、β-羥基丁酸（βOHB）、胰島素抗體以及進行磺醯尿素類藥物篩檢，藉此區分病因。

但我坐在診間面臨的最大困難是流程的最前端。當患者來到我面前時，他們可能已經被三四位醫療人員告知「你可能有低血糖」。我必須在他們出現症狀的當下測量，而且必須是靜脈抽血。考慮到我負責整個英格蘭西南部的病患，有些人得跋涉三百英里來看我。要他們在家裡發作時聯絡實驗室抽血，或是嘗試用微血管採血放進試管再送檢，是非常困難的。

等我好不容易確認了低血糖，我還得進行刺激測試（Stimulation test）來取得其他無法在居家環境測量的數據（如胰島素、C-胜肽）。而這項測試的黃金標準是讓患者住院進行 72 小時飢餓測試。雖然這項測試很昂貴，但如果我們能給予特定的誘發物或許會有幫助。我不知道你們醫院的情況如何，但在我們這裡，要讓一個沒有急性不適的人住院進行常規檢查，幾乎是不可能的任務。

在我們中心，我們已經執行了超過 8,000 到 9,000 台減重手術，而三分之一的減重手術患者曾在某些時候抱怨有低血糖症狀。面對如此龐大的病患量，試圖透過安排靜脈抽血來管理是不切實際的。如果我能知道低血糖發生在一天中的哪個時間點，或者是什麼原因誘發的，我就能在門診重現那個情境，他們就不必住院 72 小時了。這就是 CGM 設備可能幫上忙的地方。

反對使用 CGM 的理由與數據解讀

那麼，無糖尿病者使用 CGM 的數據顯示了什麼？我們觀察了幾項針對正常人的大型 CGM 研究，例如 Spartano 2025 (Dexcom G6 Pro) 和 Shah 2019 (Dexcom G6) 等。數據顯示，正常人在低血糖區間（<3.9 mmol/L 或 <3.0 mmol/L）的時間比例其實非常小（例如 <3.9 mmol/L 的時間僅約 0.91% 到 2.4%）。

但問題是：一個正常的 CGM 結果能排除疾病嗎？這很難回答。因為要在正常人中測試並確認低血糖的準確性非常困難。

醫療機構反對使用 CGM 的理由很明確：

在低血糖區間不準確：毫無疑問，它在低數值時確實不準確。
缺乏經過驗證的閾值：在非糖尿病族群中缺乏準確性數據。
過度或診斷不足的風險：因為偽低值（Artifacts）可能導致不必要的檢查，或者如果數據不實，可能給予錯誤的安心感。
無法作為確診工具：目前沒有研究證明它能用來下診斷。
缺乏專業學會或指引背書。
成本考量。即使 CGM 顯示有低血糖，你最終還是得抽靜脈血並確認惠普爾三聯症。

有一項針對先天性高胰島素血症（Congenital hyperinsulinaemia，這類患者會頻繁低血糖）的研究，比較了 CGM 與微血管血糖測試。結果發現，當 CGM 顯示血糖小於 3 時，它只抓到了十分之四的真實低血糖（敏感度差）；但當 CGM 顯示血糖沒有低於 3 時，它的準確度高達 96%（特異度極高）。

這代表它沒用嗎？讓我們想想驗孕棒。現代驗孕棒的敏感度和特異度接近 99%。如果 Alex 驗孕呈現陽性，你大概會說她懷孕了。但如果我告訴你 Alex 已經 43 歲了呢？你可能會開始有些懷疑。如果我再告訴你 Alex 是個男人呢？你的處置會完全不同。

這告訴我們，事前機率（Prior probability）會影響我們如何解讀一項檢測結果。身為診斷醫師，我們有時在系統中迷失了這一點。醫師的「直覺」很難在隨機對照試驗中解釋，但通常你的直覺是對的。詳細詢問病史是當醫生非常重要的一部分，它能幫你進行風險管理。

臨床案例：高風險與低風險的判斷

案例一：高風險的 John John 是 62 歲男性，四年來有夜間心悸、盜汗、頭暈的症狀，多吃東西能緩解。他沒有糖尿病史、沒有過度飲酒、也沒有腸胃道手術史。我給他裝了 Libre 監測器。結果顯示，他有高達 66% 的時間處於低血糖狀態，幾乎無時無刻都在低血糖。我需要費盡心思去追蹤他的靜脈抽血嗎？不用。這項監測的好處是，它顯示他總是在早晨發生低血糖。所以我讓他早上來到日間病房，入院三小時後，他就在清晨發生了低血糖。我們立刻抽血，隨後 CT 確認了胰島素瘤。他接受了手術並完全痊癒。

案例二：低風險的 Izzy Izzy 28 歲，在 Asda 超市負責商品上架。她每週有幾次在補貨時會感到頭暈、盜汗。吃糖稍微有幫助，但有時不吃糖症狀也會自己消失。我給她裝了 Libre 並請她寫日記。結果顯示，她 100% 的時間（24小時）都處於 3.9-10.0 mmol/L 的目標範圍內。對照她的日記，當她出現症狀時，血糖完全沒有變化。所以我向她保證沒事，並讓她出院。我做對了嗎？雖然指引會說這不能當作診斷依據，但從我的角度來看，她的病史風險極低，我的直覺告訴我她沒有病，所以我不需要進一步檢查。

CGM 幫助辨識發作時機與模式

CGM 的另一個巨大優勢是，它能告訴我們低血糖何時發生。如果患者在夜間發作，他們自己根本不會知道，但這對診斷至關重要。

空腹低血糖：通常是藥物、腫瘤（胰島素瘤）或肝/腦下垂體疾病引起。
餐後低血糖：通常是胰島素誘發的原因（如減重手術後、特發性反應性低血糖）。
運動時低血糖：通常傾向於肝醣儲積症或胰島素瘤。

案例三：Matt Matt 32 歲（或 33 歲），曾在屋頂工作時昏倒過一次。他也注意到跑步時會疲勞，且早上醒來會頭痛。最引起我注意的是，六個月前，他才以 3 小時 10 分鐘的成績跑完倫敦馬拉松。這是一個非常優秀的成績。但六個月後，他卻在運動時感到疲勞。對我來說，這絕對是高風險，一定有什麼問題。我們給他裝了 CGM，發現他主要在早晨發生低血糖。我安排他早上 6 點來日間病房（病房人員對此不太高興），但他到院 30 分鐘內就發作了。我們抽了血，確認是胰島素瘤並進行了切除手術。

CGM 也能非常有效地幫助我們辨識血糖波動模式（Patterns）：

胰島素自體免疫症候群：呈現非常典型的劇烈波動，極低與極高交替循環。這光靠問診是問不出來的。
特發性反應性低血糖：我會給患者裝上盲測（blinded）設備並記錄。回顧數據時會發現，他們在餐後血糖確實有一個高峰，然後非常快速地下降，這個「快速下降」引發了他們的症狀，但他們實際上並沒有跌入低血糖區間。
減重手術後低血糖：患者進食後，血糖會飆升，並且在隨後相當長的一段時間內處於高血糖狀態，之後才發生低血糖。

CGM 在監測治療上的應用

案例四：Mary Mary 48 歲，接受胃繞道手術（RYGB）兩年後開始出現頻繁的低血糖，甚至因此丟了工作。她的 CGM 顯示有 24% 的時間處於低血糖，發生了 46 次低血糖事件，平均持續時間長達 147 分鐘，目標範圍（3.9-10.0 mmol/L）僅佔 70%。

我們嘗試了無數種治療方法都無法控制，最後決定透過殘留胃（remnant stomach）給予餵食。在胃繞道手術中，我們改變了解剖結構，讓食物不經過十二指腸和空腸的第一部分，這導致 GLP-1 突然大量釋放並引發胰島素激增。如果我給她一根直接進入殘留胃的餵食管，讓食物重新繞經十二指腸和空腸，她的低血糖瞬間就消失了。這證明了病因確實與手術結構有關。在考慮進行任何修正手術前，我們必須先這樣做，因為你絕對不想重新開刀接管後，才發現患者還是有低血糖。透過這個治療，她的低血糖事件大幅降至 9 次，平均持續時間縮短為 110 分鐘，目標範圍時間提升至 90%。她現在已經重返工作崗位了。

我們診所的 CGM 使用流程 (Protocol)

總結來說，我們團隊是這樣使用 CGM 的：

低風險患者：我們進行 10-14 天的盲測 CGM。如果日記顯示症狀與血糖下降無關，且沒有低於 3.0 mmol/L 的紀錄，我們就給予生活方式建議、衛教安全網，讓他們安心回家。
中風險患者：我們利用 CGM 的模式來引導選擇後續檢查（例如混合餐測試、監督下禁食），如果發作不頻繁則重複 CGM，並利用它來精準抓取靜脈抽血的時機。
高風險患者：我們無論 CGM 結果如何，都會直接進行標準的低血糖檢查流程，但在確診後，我們仍會使用 CGM 來識別模式並優化治療。

在我們過去的減重手術後低血糖治療指引中，內分泌學會建議的順序是：飲食控制、Acarbose、皮下注射 Octreotide，最後是手術。但當你給患者裝上設備，看到每週 47 次低血糖時，你會發現 Acarbose 根本毫無作用，所以我現在完全不用 Acarbose。

我們現在的新流程（Current Protocol）加入了 CGM：

第一步：飲食建議。採取少量多餐的低升糖指數（low-GI）飲食，每餐碳水化合物控制在 30 克以下（每天最多 6 餐）。
第二步：飲食建議 + CGM。如果單純飲食無效，我們加入 CGM 讓患者獲得即時回饋。如果他們能透過回饋管理飲食，避免血糖飆升，我們就能阻止後續的低血糖。
第三步：Octreotide。隨餐皮下注射，若有效則改為肌肉注射儲存型（IM depot），並持續監測血糖。
第四步：GLP-1 / Tirzepatide。使用 GLP-1 促效劑或 GIP/GLP-1 雙重促效劑。
第五步：殘留胃餵食（Feeding to gastric remnant）。
第六步：修正手術（Surgery）。

自從我們在流程中加入 CGM 後，越來越少患者需要往上晉級到更後面的治療階段。我們沒有任何患者需要走到開刀這一步，也只有一個人需要使用餵食管。這種減少使用昂貴藥物與手術所帶來的成本節省，讓我成功說服了當地衛生單位，為我們診所的 CGM 使用提供經費。

結論

未來還有很多研究需要進行：

我們需要結合足夠的數據與機器學習，找出能協助診斷不同非糖尿病低血糖病因的 CGM 模式，並達成參數共識。
我們需要提升 CGM 在低血糖區間的準確度（目前的設備主要是為正常血糖範圍設計的）。

但在這同時，我堅信 CGM 絕對有其用武之地。它可以簡化診斷流程，迅速讓病史上看似低風險的患者安心；同時，在這些疾病的治療管理與監測上，CGM 也扮演著不可或缺的角色。