講題：自動胰島素給藥系統（AID）與 SGLT2 抑制劑的合併使用
講者：Ahmad Haidar 博士 (副教授，麥吉爾大學醫學與健康科學學院)
非常感謝大家。我是來自加拿大蒙特婁麥吉爾大學（McGill University）的 Ahmad Haidar。今天我將分享我們在麥吉爾大學所產出的一些數據，主要探討 Empagliflozin（恩排糖）與自動胰島素給藥系統（Automated Insulin Delivery, AID）的合併使用。
首先是我的利益衝突聲明：我曾接受 Eli Lilly、Tandem、Beta Bionics、SiBionics、Dexcom、Ypsomed 以及 Abbott Diabetes Care 的研究贊助，並擔任 Eli Lilly 與 Abbott Diabetes Care 的顧問。
第一項試驗：25 mg Empagliflozin 搭配閉環系統的療效
我們進行的第一個研究，試圖回答一個問題：**25 毫克的 Empagliflozin **（簡報顯示為 Jardiance® 25 mg 口服錠劑）是否能改善第 1 型糖尿病患者在使用閉環治療（Closed-loop therapy）時的血糖控制？
這是一項雙中心試驗，由麥吉爾大學與多倫多的西奈山醫院（Mount Sinai Hospital）共同進行。研究採用隨機交叉試驗（Randomized crossover trial）設計，共包含四種介入模式，每種介入為期四週。我們招募了 27 位第 1 型糖尿病成年患者，他們的平均糖化血色素（A1c）為 7.7%。本研究已發表於《Nature Medicine》 (2022, Haidar, et al.)。
這四種介入模式分別為：
當時，我們使用的是自家的研究用閉環系統，也就是麥吉爾大學自行開發的演算法，搭配 Tandem 胰島素幫浦以及 Dexcom 血糖感測器。（系統架構為：患者佩戴的 CGM 透過藍牙將數據傳輸至智慧型手機，手機再透過藍牙與胰島素幫浦通訊並顯示血糖趨勢）。
主要結果： 如果我們比較「25 毫克 Empagliflozin + 閉環系統」與對照組的「安慰劑 + 閉環系統」：從圖表上可以視覺化地看出，患者一整天的血糖曲線都有所改善，在 24 小時的感測器血糖分佈圖中，用藥組穩定維持在較低的平均血糖濃度（介於 4 至 14 mmol/L 的目標區間），整體目標範圍內時間（Time in Range, TIR）平均改善了 7.2%。
如果我們比較兩個最極端的介入模式，也就是「25 毫克 Empagliflozin + 閉環系統」對比「安慰劑 + SAP 開環治療」：你可以看到更大範圍的改善，在數值上，TIR 的改善幅度高達 17.5%。
第二項試驗：低劑量 Empagliflozin 於血糖控制不佳患者的應用
當初我們設計第一項研究時，是在 EASE 試驗發表之前，也就是我們還未完全了解 Empagliflozin 帶來糖尿病酮酸中毒（DKA）風險的時候。因此，我們隨後針對血糖控制不佳的第 1 型糖尿病患者，進行了低劑量 Empagliflozin 的後續研究。
這項研究的收案條件為：A1c 介於 7.0% 到 10.5% 之間，且更重要的是，他們使用閉環系統時的 TIR 必須低於 70%。也就是說，我們特別挑選了那些儘管已經使用了目前最好的胰島素治療設備，卻仍然無法達到血糖控制目標的病患。
這同樣是一項隨機對照試驗，但這次每種介入期間較短，為期兩週。我們比較了三組：
結果顯示： 在使用「安慰劑 + 閉環系統」時，患者的 TIR 為 59%（請記住，這些患者本來就是被挑選出來控制不佳的族群）。當我們讓他們服用 2.5 毫克或 5 毫克的 Empagliflozin 後，他們的 TIR 提升了約 11% 到 12%，平均 TIR 達到了 70%，且所有差異均具有統計學上的顯著意義。
進行中的六個月大型確認性試驗
完成上述研究後我們很高興，但那畢竟只是一個為期兩週的短期研究。目前，我們正在進行一項較長期的試驗，以確認這項短期研究所發現的結果。
這是一項正在進行中的平行設計試驗，為期六個月，招募了 46 位目前正在使用「商業化 AID 系統」的患者。儘管使用了商業化的 AID，他們的血糖控制依然不理想（定義為過去四週內的 TIR 低於 70%）。
這是一個在加拿大由三個中心共同執行的試驗，合作夥伴包括我們團隊、多倫多的 Bruce Perkins，以及 IRCM 的 Rémi Rabasa-Lhoret。我們正在比較 2.5 毫克 Empagliflozin 與安慰劑的差異，希望透過這六個月的試驗，來證實之前短期兩週試驗的結果。
SGLT2 抑制劑的劑量難題與連續酮體監測（CKM）的引入
最初，我們是從 25 毫克的高劑量 Empagliflozin 開始的。後來隨著我們對 DKA 風險的了解增加，我們開始轉向較低的劑量。
但是，當我與腎臟科醫師交談時，他們卻告訴我：「盡量使用最高劑量。」因為文獻顯示（包含許多大型隨機試驗的次級分析），較高劑量的 Empagliflozin 或其他研究中的 Dapagliflozin，能產生與第 2 型糖尿病患者相當的短期預後或腎臟指標改善。所以我總是開玩笑說：當我跟內分泌科醫師談話時，他們叫我「用最低的 2.5 毫克劑量」；但當我跟腎臟科醫師談話時，他們卻說「直上最高劑量」，因為他們希望能看到腎臟方面的益處。
為了解決這個矛盾，我們想到一個可以安全使用較高劑量 Empagliflozin 的方法：使用「連續酮體感測器」（Continuous Ketone Sensor）。
我們使用 FreeBionics **（簡報畫面顯示為 SiBio CKM 穿戴式感測器，貼附於患者上手臂，並搭配手機 App 顯示即時讀數與圖表）**開始了一項研究。這項研究包含了 16 位使用胰島素幫浦的成人患者。這個設備能每五分鐘連續測量一次酮體濃度，測量範圍介於 0 到 8 mmol/L 之間，精確度（遞增值）為 0.1 mmol/L。這款感測器可以連續佩戴 14 天，且不需要任何校正。
第一階段酮體監測研究：單純飲食改變（無 SGLT2i）
我們購買了這些感測器，並針對 16 位受試者進行了研究。請注意，這是在我們開始探討 SGLT2 抑制劑之前的第一個研究，此階段完全沒有使用 SGLT2 抑制劑。
研究採交叉設計，受試者被隨機分派進入兩種飲食模式：
完成第一階段後，我們會將他們帶到醫院進行「胰島素暫停訪視」**（為期 6-8 小時，期間每 30 分鐘測量一次微血管數值）**以檢查感測器的準確性，然後他們會交叉進入另一個組別（先低碳的改為斷食，先斷食的改為低碳）。
觀察與結果： 當研究開始時，我們驚訝地發現了一些**「短暫性酮酸血症」（Transient ketosis）**。第一位受試者告訴我們他的酮體達到了 0.9 mmol/L，我們開始擔心，並用指尖血（Capillary）進行確認，結果發現這是正常的，而且在一個小時後它就自行消退了。這是我們觀察到的短暫且無症狀的酮酸血症樣本。當然，也有些人的酮體數值一直維持在 0 到 0.1 的「無聊」曲線，整整 24 小時都沒變化。
我們分析了這些數據，首先觀察持續時間超過 15 分鐘的酮酸血症事件：
最重要的一點是，在這總共 80 多次的事件中，除了「一次」例外，其他「所有的事件都是無症狀的（Asymptomatic）」。 這是一種非常短暫、良性的酮體上升，如果我們沒有佩戴酮體感測器，根本就不會發現。
這跟正常飲食相比如何？ 當我們看到這些數據時，我們心想：這是一般人本來就會有的現象，還是真的是極低碳水化合物飲食造成的？
幸運的是，我們有 4 位參與者其實並沒有遵守極低碳水化合物飲食。在我們嘗試發表這篇論文時，一位審查委員質疑：「你怎麼知道你的受試者真的每天只吃 50 克以內的碳水？」我們當時回答：「他們當然有照做，因為我們有交代啊。」結果我們去下載胰島素幫浦的數據一看，發現實際上有 5 個人根本沒照做，他們平均每天攝取了高達 175 克的碳水化合物，遠超過 50 克的限制。
但我們後來很高興，因為這給了我們一組絕佳的對照數據！在這 24 天的「未合規」數據中，酮體超過 1.0 mmol/L 的事件次數是 0；超過 0.6 mmol/L 的事件次數也是 0。這強烈表明，的確是「極低碳水化合物飲食」驅動了我們所看到的這些酮體上升事件。
探討短暫酮體上升的原因：運動假說
那麼，是什麼引發了這些事件？我們檢查了事件發生當下與平時的血糖數值，沒有發現差異。我們試圖尋找日夜節律的影響，發現早晨發生的頻率略高於夜間，但並沒有很強的關聯性。我們也沒有發現之前的胰島素給藥量對酮體事件有任何影響。從數據中，我們無法完全理解為什麼會有人在凌晨三點發生一次持續一小時的酮體上升，或是為什麼午夜會發生。
我們其中一個假設是：這些事件中，至少有一部分可能與「體力活動（Physical activity）」有關。
我們回顧了健康個體的舊文獻，例如 Koeslag 等人發表於《The Journal of physiology》 (1980) 的數據。他們讓健康人（沒有第 1 型或第 2 型糖尿病）進行為期一小時的運動**（早上 8 點到 10 點之間），而這些運動事前分別搭配了：低碳水飲食、正常飲食、高碳水飲食，或者一個對照日。你可以看到，當健康人在「低碳水飲食」後進行運動時，他們的血中酮體濃度在後續會飆升到接近 2 mmol/L（在下午 4 點達到最高峰，而正常/高碳水飲食組則維持平穩低點）**。
如果你查閱更早的文獻，例如 Courtice 與 Douglas 發表於《Series B-Biological Sciences》 (1936) 的研究。他們讓受試者步行約兩小時**（時速 4.5 英里）**。在正常飲食的隔天，他們的酮體數值保持恆定（曲線 A）；但如果在前一天的碳水化合物受到「輕微限制」，運動後的酮體就會顯著升高（曲線 B）。
文獻中有多篇論文一致顯示：**如果你採取極低碳水化合物飲食，然後去運動，那麼在運動後的 2 到 5 小時內，你就會產生酮酸血症。**我們認為，我們觀察到的一些酮體事件，正是與運動有關。
Empagliflozin 結合連續酮體監測的研究
接下來，我們終於進入了今天的核心主題：Empagliflozin。 我們進行了一項針對 24 名成年第 1 型糖尿病患者的觀察性研究，一半使用每日多次注射（MDI），一半使用幫浦。
實驗時間軸如下：
數據圖表觀察：
這些酮體真的「不好」嗎？
問題來了：我們監測到這些酮體，它們真的對身體有害嗎？ 首先，我們必須回顧 EASE 試驗（第 1 型糖尿病使用 Empagliflozin 最大型的研究）。在該試驗中，2.5 毫克的 Empagliflozin 與安慰劑相比，「並沒有」增加 DKA 的風險。這意味著，我們在圖表上看到的這些密集的酮體飆升，並不一定代表該患者處於 DKA 增加的風險中。
隨後我們深入挖掘了心臟病學的文獻。實際上有一堆論文，多數是近期的文獻**（包括發表於《Circulation》、《JACC: Heart Failure》與《Nature Cardiovascular Research》的研究，探討酮體/酮酯療法在慢性心臟衰竭及心因性休克的應用），指出酮體實際上對心臟有益**。這些多半是在心臟衰竭患者身上進行的短期（1 到 2 週）機制性研究，它們一致顯示：給予患者酮體飲品，實際上能夠改善心血管輸出以及一連串的血液動力學指標。
這些早期研究暗示：我們在低劑量 Empagliflozin 中觀察到的這些酮體事件，可能不但無害，反而可能是有益的。它甚至可能解釋了我們在使用 SGLT2 抑制劑時所看到的部分心臟保護效益。
特殊個案探討：利用 CKM 偵測與預防 DKA
讓我分享一位具體病患的圖表**（此案例出自 Lawton, et al. DTT. 2026）**。這是一名 30 歲的女性，BMI 較低，約為 20.8 kg/m ²，每日總胰島素劑量為 32.4 單位（或 0.6 U/kg/day），A1c 為 7.0%。
這是一份稍微極端一點的數據。另一個參與者（第 1 型糖尿病）同樣接受了 10 毫克 Empa 加上低碳水化合物飲食。因為他們沒吃太多碳水，加上服用高劑量 Empagliflozin，在連續六到七天的時間裡，他們的血糖一直維持在偏低但在目標範圍內的數值。然而，他們的酮體濃度連續六天持續攀升，一路飆到了 5 mmol/L！（圖表上的星號代表指尖血酮體測量值，實線是感測器讀數，兩者高度吻合，這證明這不是感測器的偽影，而是真實的高酮體）。因為這位參與者完全沒有症狀（Asymptomatic），所以我們讓他們完成了完整的七天介入。
七天後，介入結束，我們停用了 Empagliflozin，讓他們恢復正常飲食。你可以看到他們的血糖開始變得較不穩定，因為他們吃得更多且停了藥。但有趣的是，酮體下降的過程竟然花費了整整兩天時間！ 在停藥初期，酮體依然維持在 2 到 3 mmol/L 的高檔，過了兩天後，才慢慢降回我所謂的 0 或 0.1 mmol/L 的「無聊」曲線。
目前的一些初步數據顯示（這項研究其實幾乎已經完成了，我們只剩三位參與者還沒完成最後的介入），在這近乎完整的數據集中，我們可以看到各個介入階段的事件發生率。在導入期中，超過 0.6 的事件率... (音訊於此結束)