嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤（PPGL）診治進展
AOCE2026

嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤（PPGL）診治進展

2026-03-23

嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤（PPGL）診治進展

演講者： Akiyo Tanabe (Japan) 專題： 腎上腺副神經節瘤（Adrenal Paraganglioma）

一、 PPGL 管理範式轉變：從「10% 法則」到個人化精準醫療

演講者開場即指出，過去對於嗜鉻細胞瘤（PCC）和副神經節瘤（PGL），合稱為 PPGL，常使用「10% 法則」（Rule of 10s，即 10% 為家族遺傳、10% 為雙側、10% 為惡性、10% 發生於腎上腺外）來描述，但這已無法反映目前對其遺傳背景的深入理解。

1. 遺傳學與惡性潛能的根本性變革

現在已知，高達 30-40% 的 PPGL 患者攜帶生殖系致病變異（germline pathogenic variant），這使得 基因檢測（Genetic testing） 成為所有病例的必要項目。

此外，過去認為僅有一小部分腫瘤是惡性的，但現在的共識是：所有 PPGL 都具有轉移潛能。

  • 2022年 WHO 更新（Paradigm Shift）： 取消了「良性」與「惡性」的區別。所有 PPGL 現在都被視為具有潛在惡性（potentially malignant）。

2. 管理範式的轉移

鑑於 PPGL 具有高度的臨床異質性（Clinical Heterogeneity），疾病行為從惰性、偶發的 PCC 到具侵襲性的轉移性疾病不等，其行為很大程度上取決於遺傳背景，因此管理策略已轉向個人化醫療（Personalized approach）。

  • 綜合決策流程：
    1. 從 基因型（Genotyping） 出發。
    2. 評估表型（Phenotype）。
    3. 根據生殖系突變選擇合適的影像檢查模式（Imaging）（如 DOTATATE vs. FDOPA）。
    4. 最終制定個人化治療（Personalized Treatment）和個人化隨訪策略（Personalized Follow-up）。

二、 流行病學：發病率上升與區域差異

演講者回顧了流行病學數據，顯示近十年來 PPGL 的發病率有所增加。

  • 全球趨勢： 根據文獻，發病率從 2000 年前的每百萬人 2 例，增加到 2010 年後的每百萬人 6 例。這主要是由於廣泛的影像檢查和生物化學篩瘡導致偶發瘤（incidental detection）發現增加。
  • 韓國數據： 發病率約為每百萬人 1.8 例（2003-2014年 KNHIS 數據，n=1,048）。
  • 台灣數據： 較新的數據顯示發病率較高，2017 年後達到每百萬人約 3.14 例（較 2017 年前的 0.5-0.56 例顯著上升，源自台灣癌症登記處）。

三、 分子叢集與基因譜：基因型決定表型

演講者詳細闡述了 PPGL 的分子分類及其對臨床的影響。

1. 三大主要分子叢集（Molecular Clusters）

PPGL 可分為三個主要的分子叢集，每個叢集具有獨特的生物學行為和臨床意義：

  • 叢集 1：偽缺氧通路（Pseudohypoxia Pathway）
    • Legend: 生殖系變異 (黃色), 體細胞變異 (粉紅色)
    • 1A (TCA 循環缺陷)：
      • 相關基因：SDHA/B/C/D, SDHAF2, FH, MDH2, DLST。
      • 特徵：最高的轉移風險；高甲基化表型；HIF 活化導致腫瘤代謝物累積。
    • 1B (VHL/HIF 信號傳導)：
      • 相關基因：VHL, EPAS1 (HIF2A), EGLN1/2。
      • 特徵：高血管腫瘤；主要是 PCC；HIF2α 穩定化。
  • 叢集 2：激酶信號通路（Kinase Signaling）
    • 相關基因：RET, NF1, TMEM127, MAX。
    • 特徵：由激活的激酶信號通路推動（PI3K/AKT, mTOR）；主要是腎上腺素腫瘤表現（PNMT 表達）；雙側 PCC 常見（例如 RET, NF1）。
  • 叢集 3：Wnt 改變（Wnt-Altered）
    • 相關基因：MAML3, CSDE1 重排。
    • 特徵：最近識別的一組，以 Wnt 信號傳導為特徵；與某些亞組的侵略性行為相關；體細胞 MAML3 融合基因由 CSDE1 驅動。

2. 韓國 PPGL 基因譜與隊列分析

演講者的團隊使用大規模多中心 PPGL 隊列（2000-2023，來自 SNUH, AMC 等主要中心，共有 999 名診斷患者，其中 627 名接受了全面的生殖系檢測），調查了韓國患者的遺傳變異譜並分析了基因型-表型相關性：

  • 生殖系突變比例： 約 40% 的患者攜帶生殖系突變。
  • 最常見基因： 最常被鑑定的基因是 RET (9.16%)、VHL (8.67%) 和 SDHB (7.47%)。

3. 叢集特異性表型特徵（遺傳與臨床表現一致性）

韓國隊列中的表型差異與先前的研究高度一致：

  • Wild-Type (野生型/散發性)： 中位年齡 49 歲，77.5% 為 PCC，兒茶酚胺分泌：腎上腺素型 (EPI) 佔 49.9%，轉移率 7.7%。
  • 叢集 1A (SDHx/FH)：
    • 特徵：較高比例的腎上腺外腫瘤（31.3% 為交感神經 PGL，14.9% 為頭頸部 PGL）。
    • 顯著較高的轉移風險 (38.8%)。
    • 兒茶酚胺分泌：腎上腺素型僅佔 19.0%。
  • 叢集 1B (VHL/EPAS1)：
    • 特徵：較多雙側疾病 (36.6%)。
    • 轉移率 12.5%。
  • 叢集 2 (RET/NF1)：
    • 特徵：多為腎上腺腫瘤 (PCC)；雙側性極高 (91.3%)；多分泌腎上腺素 (75.4%)。
    • 臨床過程傾向於較不具侵襲性，轉移率僅 1.5%。

4. 國際比較（系統性回顧）

演講者團隊進行了系統性回顧（分析 2004-2023 年發表的 45 篇研究），比較不同國家的遺傳變異分佈：

  • 發現： 與西方隊列相比（叢集 1/2 比例在 2.3 到 3.1 之間），韓國隊列（來自兩家醫療中心 n=627）顯示出相對較低比例的叢集 1 變異（Cluster 1/2 比例為 1.7 : 1）。
  • 解讀： 韓國生殖系致病變異頻率為 29.7%（Cluster 1: 18.7%, Cluster 2: 11.0%）。總計 45 篇研究的全球生殖系致病變異頻率為 30.1%（Cluster 1: 21.9%, Cluster 2: 7.6%，比例為 2.9 : 1）。 先前研究曾報導叢集 1 變異在歐洲人中更頻繁，而亞洲人群傾向於有較高流行率的叢集 1B (VHL) 和叢集 2 (RET) 變異。

四、 心臟代謝影響：高皮質醇血症（Hypercortisolemia）的作用

除了遺傳分類，PPGL 具有顯著的全身性影響，心血管疾病是導致死亡的主因。雖然這主要由兒茶酚胺狀態推動，但演講者觀察到部分嗜鉻細胞瘤（PCC）患者同時表現出無法被 1-mg 地塞米松抑制試驗（ODST）抑制的高皮質醇血症（定義為 ODST 後血清皮質醇 > 1.8 µg/dL）。

演講者基於韓國多中心 PCC 註冊登記（KADS Cohort, n=806），納入 389 名具有完整 ODST 數據的患者進行分析，調查高皮質醇血症與代謝風險的關聯。

1. 代謝風險與腫瘤特徵的關聯

在該隊列中，約 37% (n=144) 的患者顯示出高皮質醇血症。與非高皮質醇血症組相比，高皮質醇血症組患者：

  • 代謝指標更差：
    • 高血壓（Hypertension） 患病率更高 (63.1% vs 46.1%, p<0.001)。
    • 糖尿病（Diabetes） 患病率更高 (31.3% vs 17.4%, p=0.026)。
    • 糖化血紅蛋白（HbA1c） 水平更高 (p<0.001)。
  • 腫瘤特徵不同：
    • 更可能有雙側疾病 (9.7% vs 4.1%, p=0.026)。
    • 腫瘤大小（Tumor size）更大 (p=0.021)。
  • 兒茶酚胺水平：
    • 皮質醇與甲氧基腎上腺素（Metanephrine）和去甲甲氧基腎上腺素（Normetanephrine）水平呈現雖然溫和（modest）但具統計學顯著意義的正相關 (Metanephrine r=0.148, p=0.011; Normetanephrine r=0.141, p=0.016)。

2. 多變量分析：代謝條件的獨立預測因子

  • 糖尿病： 高皮質醇血症、男性和年齡較大是相關因素（Hypercortisolemia Odds Ratio 2.1 (演講口述) / Unpublished data 2.07 (95% CI: 1.14 - 3.78) (Slide 11); Age OR: 2.28 (演講口述, Slide 11)）。
  • 高血壓： 尿液去甲甲氧基腎上腺素比率上升、高皮質醇血症、較高 BMI 和年齡較大仍是顯著預測因子（Unpublished data Slide 11: BMI OR 2.91, Age OR 1.03, Hypercortisolemia OR 1.91 (95% CI: 1.08 - 3.36)）。

3. 圍手術期結果與術後代謝變化

  • 圍手術期結果： 高皮質醇血症組與較高的 延長住院（Extended hospitalization >7 days） 需求 (32.4% vs 21.2%, p=0.012) 以及 術後糖皮質激素替代（Post-op glucocorticoid replacement） 需求 (6.3% vs 1.2%, p=0.011) 相關。
  • 術後代謝變化： 嗜鉻細胞瘤切除術後，高皮質醇血症組顯示出更顯著的 HbA1c 水平改善（HbA1c 減少：-0.6% vs -0.2%, p=0.021）。然而，兩組在體重、血壓、空腹血糖（FPG）以及抗高血壓和降糖藥物劑量（DDD）的變化上沒有顯著差異。

4. 總結與可能機制

這項研究表明，37% 的 PCC 患者存在高皮質醇血症，這可能是一個被低估但在臨床上很重要的條件。高皮質醇血症與較大的腫瘤、雙側性、較高的兒茶酚胺、延長住院、術後需糖皮質激素補充以及更顯著的 HbA1c 降低相關。它也與 2 型糖尿病和高血壓的較高患病率相關（風險分別增加約 2.1 倍和 1.9 倍）。

可能機制包括：

  1. 旁分泌刺激（Paracrine stimulation）： 兒茶酚胺作用於帶狀束（zona fasciculata）中的 β-腎上腺素受體，刺激腎上腺皮質。
  2. 中樞機制： 兒茶酚胺可能通過中樞機制間接激活 HPA 軸。

五、 術後隨訪策略：識別「極低風險」群體

除了代謝結果，PPGL 的另一個關鍵挑戰是如何管理手術後的患者。

1. 手術不保證治癒與長期復發風險

雖然 PPGL 的首要治療是手術切除，但手術不能保證治癒。先前的研究（系統性回顧，包含 10 篇研究，總計 n=1,486）顯示，即使手術後：

  • 約 11.3% (n=112/991) 的患者發生轉移性復發。
  • 約 6.2% (n=44) 的患者發展出新腫瘤。
  • 總計 14.0% (n=208) 被診斷為遺傳性綜合徵。

最重要的是，復發可能在首次腫瘤切除幾十年後（ दशकों after surgery）才顯現。

2. 現行隨訪指南與建議路徑

基於上述風險，目前的 PPGL 指南強調即使在手術治療後也需要長期隨訪。

  • European Society of Endocrinology (ESE) (2016) 建議：
    • 所有手術治療的 PPGL 患者至少進行 10 年的隨訪，以篩查局部或轉移性復發。
    • 高風險患者（年轻诊断、携带遗传突变、巨大肿瘤或 PGL）應接受終身年度隨訪。
  • 其他組織建議：
    • AACE/AAES (2009): 長期跟進是必要的，因為 10% 到 15% 可能會復發。
    • Endocrine Society (ES) (2014): 建議測量血漿或尿液中的甲氧基腎上腺素類物質來檢查持續性疾病，建議終身每年進行生化測試。
  • 結構化隨訪路徑圖（Slide 16/21）：
    1. 手術後 2-6 週： 測試甲氧基腎上腺素類（metanephrines, 3-methoxytyramine, (CgA)）。
      • 若正常/非功能性，進行疾病教育及隨訪重要性。
    2. 每年隨訪，持續 10 年： 檢查症狀、血壓、生化指標；影像學（3個月時 CT/MRI，10年內每2年一次）。
    3. 10 年後無病變：
      • 若有高風險因素（年輕、突變、大腫瘤、PGL），進行終身隨訪。
      • 問題在於：對於 散發性、小嗜鉻細胞瘤（sporadic and small PCC） 患者，10 年後是否可以安全地停止隨訪？

3. 識別可停止隨訪的「極低風險」群體

為了填補這一指南缺口，演講者研究旨在確定一個非常低風險的群體，其在 10 年後無復發，可以安全停止隨訪。

研究方法： 分析多中心約 1,000 名 PPGL 患者數據。排除短期隨訪、基線轉移、不完全切除以及 已知胚系致病變異（no germline pathogenic variant） 的散發性患者（n=703），比較 10 年後無復發組（n=83）與隨時復發組（n=50）的臨床差異。

復發組臨床差異（未在演講詳述，但見於 Slide 18）：

  • 年齡： 復發組明顯較年輕（中位 42 歲 vs 50 歲, p=0.001）。
  • 大小： PGL 大小與復發顯著相關（中位 6.1 cm vs 4.5 cm, p=0.012），PCC 大小則未達統計顯著 (6.0 cm vs 4.7 cm, p=0.150)。
  • 病理評分： 較低比例的優良病理特徵（PASS < 4 或 GAPP < 3）與復發相關。

極低風險標準的制定： 演講者團隊進行了 ROC 曲線分析以確定切點（cutoff values），演講口述切點為年齡 37 歲、腫瘤大小 5.7 cm，但為了臨床實用性（clinical applicability），演講者及投影片將切點圓整化（rounded）為：

  • 年齡 > 40 歲。
  • 腫瘤大小（PCC Size）< 6 cm。
  • 此外投影片列出病理標準：PASS < 4 或 GAPP < 3。

多變量 Cox 回歸分析 (Slide 19)： 符合這些圓整後的標準獨立地與顯著降低的復發風險相關：

  • 診斷時年齡 > 40 歲：HR 0.36 (p=0.008)。
  • PCC 大小 < 6 cm：HR 0.43 (p=0.046)。
  • PASS < 4 或 GAPP < 3：HR 0.37 (p=0.026)。

標準驗證與結論：

  • 內部驗證（Internal validation）： 分析約 450 名數據完整的內部隊列患者（符合條件 N=446），其中 114 名 (25.5%) 患者符合上述極低風險標準，且沒有任何人發生復發。這表明大約四分之一的患者可能不需要終身隨訪。
  • 外部驗證（External validation）： 與 NIH PPGM 研究團隊合作，在包含體細胞突變數據的 NIH 隊列中，儘管該隊列本身具有較高風險性質，僅 18 名患者符合標準，但這 18 名患者同樣沒有發生復發。
  • 結論路徑：
    • 無 PPGL 相關突變、無基線轉移、完全切除的患者。
    • 判斷條件：年齡 > 40 歲 AND PCC 大小 < 6 cm AND (投影片列入) PASS < 4 或 GAPP < 3。
    • 若為 "Yes"：考慮在 10 年後停止隨訪（Consider discontinuation of follow-up after 10 years）。
    • 若為 "No"：進行終身隨訪。

這項研究提供了證據，解決了隨訪算法中的缺口。

六、 生物學新洞見：免疫、基因組特徵與個人化治療

在臨床方法之外，演講者強調最近的進展已開始提供更深入的生物學洞見，這些進展正在重塑 PPGL 的風險分層和治療。

1. 免疫景觀（Immune landscape）

  • 免疫亞型： 基於 TCGA 對超過 10,000 種腫瘤的免疫遺傳學分析（Thorsson et al., Immunity, 2018），在 PPGL 中鑑定了六種免疫亞型（C1 到 C6）。其中 叢集 3（C3，炎症性/Inflammatory） 和 叢集 4（C4，淋巴細胞耗竭/Lymphocyte depleted） 是 PPGL 中的主要免疫亞型。
  • 臨床意義：
    • C3 型多見於非轉移性 PPGL。
    • C4 型在轉移性疾病中更普遍。
    • C4 型腫瘤缺乏細胞毒性 T 細胞，表現出免疫學上相當冷（Immologically quiet / cold）的特徵，豐富的 M2 如巨噬細胞。因此，這些患者不太可能對免疫檢查點抑制劑（ICI）有反應。
    • 相比之下，MAML3 相關腫瘤已被證明表達 PD-L1 和 CD8 細胞毒性 T 細胞，可能代表一個更有希望的免疫治療目標。

2. 染色質重塑與端粒（Chromatic remodeling & telomere）

  • TERT 激活： PPGL TERT 上調主要是由基因組重排（genomic rearrangements）驅動，而非像其他腫瘤一樣的啟動子突變（promoter mutations）。常見於轉移性 PPGL。
  • 端粒延長： ATRX 緻病變異驅動替代端粒酶維持（Alternative telomere maintenance）。主要發現在 SDHB/FH 突變的轉移性腫瘤中。
  • 預後意義： 這些改變（TERT 激活、ATRX 緻病變異）可能作為風險分層的重要標記，用於個體化預後預測（Individualized prognosis）。

3. 轉移性 PPGL 的風險分層重塑 (Slide 24)

傳統風險分層依賴於腫瘤大小、位置、生化概況和病理評分。演講者引用文獻指出，新興證據建議應將免疫景觀和額外的基因組特徵也視為風險分層的重要組成部分：

  • 惰性（Indolent）轉移性 PPGL 特徵： 分子叢集 C2、腎上腺素 (EPI/MN)、小腫瘤 (0-2 cm)、Intra-adrenal (非 SDHB)、ATRX-TERT 未改變、免疫熱 (CD8 浸潤、PD-L1 表達)。
  • 侵襲性（Aggressive）轉移性 PPGL 特徵： 分子叢集 C3, C1b, C1a (Pseudohypoxia)、去甲腎上腺素/多巴胺 (Ne/DA/3MT)、大腫瘤 (> 4, 6 cm)、Extra-adrenal (SDHB)、ATRX-TERT 改變、免疫冷 (淋巴細胞耗竭)。

4. 個人化治療（Individualized treatment）

演講者最後總結，當考慮轉移性 PPGL 的治療選擇時，分子叢集和遺傳背景在指導療法選擇方面發揮著關鍵作用。投影片具體列出了不同治療方法及其適應症：

  • 酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）（舒尼替尼、卡博替尼、阿昔替尼、安羅替尼）：
    • 適用於叢集 1 腫瘤。
    • 作用：針對 VEGF 驅動的血管生成（VEGF-driven angiogenesis）。
  • 貝佐替凡（Belzutifan）：
    • 適用於 VHL 相關腫瘤。
    • 作用：HIF-2α（缺氧誘導因子 2a）的有效小分子抑制劑。
  • 替莫唑胺（Temozolomide）：
    • 適用於 SDHB 相關 PPGL。
    • 作用：針對具有 MGMT 啟動子甲基化的腫瘤。
  • 塞爾帕替尼（Selpercatinib）：
    • 適用於 RET 相關疾病。
    • 作用：選擇性 RET 激酶抑制劑。

七、 結論

演講者最後總結出四點關鍵訊息：

  1. PPGL 不再是一種簡單的罕見腫瘤，而是一種遺傳上複雜且臨床上異質的疾病。
  2. 基因型驅動的生物學關鍵性地決定了表型、預後和治療策略。
  3. 新興的洞見（代謝、免疫和基因組特徵）正在改變風險分層。
  4. 個性化的綜合方法（Personalized, integrated approach）對於最佳管理和長期隨訪是必不可少的。
嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤（PPGL）診治進展