藥物對 TSH 分泌及甲狀腺素吸收、合成、代謝與作用的影響
Endocrinology

藥物對 TSH 分泌及甲狀腺素吸收、合成、代謝與作用的影響

2025-12-02

第 12 章：藥物對 TSH 分泌及甲狀腺素吸收、合成、代謝與作用的影響

作者：David H Sarne

📌 簡介 (Introduction)

許多藥物會影響甲狀腺素的恆定（Homeostasis）。雖然部分作用被視為副作用，但某些藥物對甲狀腺功能的抑制特性（如鋰鹽、過氯酸鹽、碘）也被臨床應用於治療甲狀腺機能亢進。 藥物影響的層面廣泛（見原圖 12-1）：

  1. 下視丘/腦垂腺層級：改變 TSH 分泌。
  2. 腸道層級：減少甲狀腺素或碘的吸收。
  3. 甲狀腺層級：影響激素的合成與分泌。
  4. 血液運輸與代謝層級：改變血清結合蛋白濃度、競爭結合位點、或改變代謝途徑（如脫碘酶活性）。
  5. 免疫系統層級：透過免疫調節導致甲狀腺功能障礙。

1. 改變血清 TSH 濃度的藥物 (Drugs Altering Serum TSH Levels)

此類藥物主要作用於下視丘或腦垂腺。

A. 多巴胺 (Dopamine) 及其致效劑/拮抗劑

  • 機制：內源性多巴胺透過腦垂腺的 D2 受體 (D2R) 調節 TSH 分泌。
  • 抑制 TSH 的藥物：
    • 多巴胺輸注 (Dopamine infusion)：在重症加護病房使用時，可能導致中樞性甲狀腺功能低下 (Central Hypothyroidism)，或掩蓋原發性甲狀腺功能低下，使診斷困難。
    • 多巴胺致效劑 (Agonists)：如 L-DOPA、溴隱亭 (Bromocriptine)、卡麥角林 (Cabergoline)。雖會抑制 TSH，但在臨床上通常不具顯著意義，除非用於治療高泌乳素血症或帕金森氏症。
  • 增加 TSH 的藥物：
    • 多巴胺拮抗劑 (Antagonists)：如 Metoclopramide（用於腸胃蠕動障礙），可能導致 TSH 升高。

B. 生長抑素 (Somatostatin) 及其類似物

  • 臨床應用：治療 TSH 分泌瘤、肢端肥大症 (Acromegaly)。
  • 作用：減少 TSH 分泌的頻率與幅度。
  • 影響：短期使用（如 Octreotide）會降低 TSH 和對 TRH 的反應，但長期治療後 TSH 和 Free T4 通常維持在正常範圍，不會導致明顯的甲狀腺功能低下。

C. 類視黃醇 X 受體致效劑 (Rexinoids)

  • 藥物：Bexarotene（治療皮膚 T 細胞淋巴瘤）。
  • 機制：結合 RXR 受體，抑制 TSH β\beta 亞基基因的轉錄。
  • 影響：導致可逆性的中樞性甲狀腺功能低下（TSH 下降，T4 下降）。在臨床試驗中，大部分患者出現甲狀腺功能低下症狀。

D. 其他抑制 TSH 分泌的藥物

  • 抗癲癇藥 (Carbamazepine, Valproic acid, Phenytoin)：報告顯示可能降低甲狀腺素水平但 TSH 正常，目前認為多為實驗室檢測干擾，缺乏改變 TSH 分泌的確切證據。
  • Metformin：在甲狀腺功能低下（無論是否治療中）的糖尿病患者中會降低 TSH，但不影響 Free T4；在非甲狀腺功能低下的糖尿病患者中則無此效應。

2. 降低甲狀腺素吸收的藥物 (Drugs Reducing Thyroid Hormone Absorption)

正常情況下，Levothyroxine (L-T4) 約有 80% 在空腸和迴腸被吸收。以下藥物若與甲狀腺素同服，會顯著降低吸收率。

💡 臨床建議：應將甲狀腺素與這些藥物間隔數小時服用。

  • 膽酸結合樹脂 (Bile Acid Sequestrants)：
    • 藥物：Cholestyramine, Colestipol, Colesevelam。
    • 機制：在腸道內結合甲狀腺素，大幅降低吸收（大鼠實驗顯示吸收率從 74% 降至 2.3%）。
    • 應用：可用於治療嚴重的甲狀腺毒症或誤食過量甲狀腺素。
  • 硫酸亞鐵 (Ferrous Sulfate)：
    • 機制：鐵離子與 T4 形成不可溶的複合物。
    • 結果：導致 TSH 升高。
  • Sucralfate 與含鋁制酸劑 (Aluminum-containing Antacids)：
    • 機制：鋁離子與 T4 形成複合物或抑制腸道運輸。
  • 碳酸鈣 (Calcium Carbonate) 與磷酸鹽結合劑：
    • 藥物：鈣片、Sevelamer。
    • 影響：顯著降低 T4 吸收，長期同服會導致 TSH 上升。
  • 質子幫浦抑制劑 (PPIs)：
    • 藥物：Omeprazole, Lansoprazole。
    • 機制：改變胃酸 pH 值，影響藥錠溶解。
    • 對策：使用液態或軟膠囊劑型的 T4 可避免此問題。
  • 其他藥物：Raloxifene（SERM）、Orlistat（減肥藥）、Ciprofloxacin（抗生素）均有案例報告指出會影響吸收。

3. 降低甲狀腺素合成與分泌的藥物 (Drugs Reducing Synthesis and Secretion)

A. 硫醯胺類 (Thionamides - 抗甲狀腺藥物)

  • 藥物：Propylthiouracil (PTU), Methimazole, Carbimazole。
  • 機制：競爭性抑制甲狀腺過氧化酶 (TPO)。
    1. 阻斷甲狀腺球蛋白 (TG) 上酪胺酸的碘化 (Iodination)。
    2. 阻斷碘化酪胺酸的偶合 (Coupling)。
  • 特殊作用：高劑量 PTU 能額外抑制第 1 型脫碘酶 (DIO1)，減少周邊 T4 轉化為 T3（對甲狀腺風暴治療有利）。

B. 離子抑制劑 (Ionic Inhibitors)

  • 藥物：過氯酸鹽 (Perchlorate), 硫氰酸鹽 (Thiocyanate)。
  • 機制：與碘離子競爭 Na+/I- 同向轉運體 (NIS)，阻斷碘進入甲狀腺細胞。
    • Perchlorate 亦可使未有機化的碘從甲狀腺中釋出（Perchlorate discharge test 的原理）。
  • 風險：Perchlorate 曾用於治療甲亢，但因再生不良性貧血與腎病症候群風險而被棄用，現僅用於治療 Amiodarone 引起的甲亢或顯影劑過量。

C. 鋰鹽 (Lithium)

  • 用途：雙極性疾患治療。
  • 機制：主要抑制甲狀腺素的分泌 (Secretion)，亦影響碘的攝取與偶合。
  • 臨床影響：
    • 可能導致甲狀腺腫 (Goiter) 和甲狀腺功能低下（約 15% 患者，亞臨床則高達 1/3）。
    • 這項副作用被利用於嚴重甲狀腺毒症的輔助治療，或用於增加放射性碘治療在甲狀腺癌/葛瑞夫茲氏病中的滯留時間。

4. 改變甲狀腺素代謝的藥物 (Drugs Altering Metabolism)

主要涉及肝臟的代謝（脫碘、硫酸化、葡萄糖醛酸化）。

A. 誘導 CYP3A 酵素的藥物 (Hepatic Enzyme Inducers)

此類藥物加速 T4/T3 的代謝清除。

  • 藥物：
    • 抗癲癇藥：Phenytoin, Carbamazepine, Phenobarbital。
    • 抗生素：Rifampin (結核病用藥)。
    • 抗愛滋藥物：Ritonavir。
    • 抗憂鬱藥：Sertraline。
  • 臨床影響：
    • 正常人：T4 生產增加以補償清除率，TSH 保持正常。
    • 甲狀腺功能低下患者：服用替代療法者，需顯著增加 Levothyroxine 劑量。若停用上述藥物但未調降 T4 劑量，可能導致醫源性甲亢。

B. 抑制脫碘作用 (Deiodination) 的藥物

阻斷 T4 轉化為活性 T3 (5'-deiodination)，通常導致 血清 T3 下降，rT3 (反式 T3) 上升，T4 正常或微升。

  1. Propylthiouracil (PTU)：抑制 DIO1。
  2. Beta-blockers (Propranolol, Nadolol)：
    • 僅在高劑量（Propranolol > 160 mg/day）下抑制 DIO1。
    • 此作用與膜穩定效應有關，而非 beta 阻斷作用（Atenolol 無此效果）。
  3. Amiodarone 與 碘化顯影劑（詳見後述）。
  4. 糖皮質素 (Glucocorticoids)。

5. 改變甲狀腺素運輸或作用的藥物 (Drugs Altering Transport or Action)

此類藥物改變血清結合蛋白（TBG, TTR, Albumin）的結合力或濃度。

重點：通常會改變總 (Total) T4/T3 濃度，但 游離 (Free) T4/T3 濃度維持正常（除非在急性期或患者本身有甲狀腺功能異常）。

A. 競爭結合位點 (Displacement from Binding Proteins)

藥物將 T4 從蛋白上置換下來，導致暫時性的 Free T4 上升。

  • 非類固醇消炎藥 (NSAIDs)：水楊酸鹽 (Salicylates, Salsalate)、Fenclofenac。
  • Furosemide：大劑量靜脈注射 (>80-100 mg) 時發生。
  • 肝素 (Heparin)：
    • 機制：活化脂蛋白脂酶 (Lipoprotein lipase)，釋出非酯化脂肪酸 (NEFA)，NEFA 競爭 T4 結合位。
    • 注意：這通常是實驗室檢測干擾（試管內效應），患者體內未必呈現甲亢。

B. 改變甲狀腺素結合球蛋白 (TBG) 濃度

  • 增加 TBG (Total T4 上升，Free T4 正常)：
    • 雌激素 (Estrogen)：懷孕、口服避孕藥、荷爾蒙替代療法。
    • SERMs：Tamoxifen（治療乳癌）。
    • Methadone、Heroin。
    • Fluorouracil (5-FU)。
  • 減少 TBG (Total T4 下降，Free T4 正常)：
    • 雄性素 (Androgens)。
    • 糖皮質素 (Glucocorticoids)。
    • L-Asparaginase。

6. 多重機制影響的藥物 (Drugs Acting at Multiple Sites)

A. 碘化放射顯影劑 (Iodinated Radiographic Contrast Agents)

  • 特性：含碘量極高。
  • 影響：
    • 甲狀腺機能亢進 (Hyperthyroidism)：尤其在有結節性甲狀腺腫或潛在 Graves' disease 的老年人。
    • 甲狀腺機能低下 (Hypothyroidism)：Wolff-Chaikoff 效應無法逃脫，常見於兒童或已有自體免疫抗體的成人。

B. Amiodarone (心律不整藥物)

含碘量高（每 200mg 含 75mg 碘），親脂性，半衰期極長（數月）。

  • 藥理作用：
    1. 抑制 DIO1 和 DIO2：導致 T3 顯著下降，rT3 上升，T4 和 Free T4 初期上升，TSH 初期上升後恢復。
    2. 阻斷 T3 進入細胞及結合核受體。
    3. 碘負荷效應。
  • Amiodarone 誘發甲狀腺功能低下 (AIH)：
    • 機制：無法逃脫 Wolff-Chaikoff 效應。
    • 治療：補充 Levothyroxine，不需停藥。
  • Amiodarone 誘發甲狀腺毒症 (AIT)：
    • Type 1 (AIT 1)：基礎病變為 Graves' disease 或結節。碘引發合成增加。治療：抗甲狀腺藥物 + 過氯酸鹽 (Perchlorate)。
    • Type 2 (AIT 2)：破壞性甲狀腺炎 (Destructive thyroiditis)。治療：糖皮質素 (Glucocorticoids)。
    • 混合型：兩者特徵兼具。

C. 糖皮質素 (Glucocorticoids)

  • 生理劑量：戒斷時 TSH 升高。
  • 藥理劑量：
    1. 抑制 TSH 分泌（中樞作用）。
    2. 降低 TBG。
    3. 抑制 T4 轉 T3 (抑制 DIO1)。
    4. 免疫抑制：可改善 Graves' disease 的抗體或甲狀腺炎。

D. 酪胺酸激酶抑制劑 (Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs)

  • 藥物：Sunitinib, Sorafenib, Imatinib (用於腎癌、GIST、甲狀腺癌)。
  • 主要副作用：甲狀腺功能低下。
    • 機制：破壞性甲狀腺炎（短暫甲亢後甲低）、微血管退化（抗血管新生作用）、加速 T4/T3 代謝（誘導 DIO3）。
  • 建議：治療期間需密切監測 TSH。

7. 透過免疫調節影響甲狀腺的藥物 (Drugs Altering Immunity)

近年來新型抗癌藥物與免疫療法常見此類副作用。

A. 免疫重建症候群 (Immune Reconstitution Syndrome, IRIS)

  • 情境：HIV 患者接受 HAART 治療後，或骨髓移植後。
  • 表現：免疫系統恢復後攻擊甲狀腺，導致 Graves' disease（通常發生在治療後 1 年以上）。

B. Alemtuzumab (Anti-CD52)

  • 用途：多發性硬化症 (MS)。
  • 表現：約 30% 患者發生 Graves' disease，亦可能發生甲狀腺低下。特點是病情波動大。

C. 免疫檢查點抑制劑 (Checkpoint Inhibitors)

透過活化 T 細胞攻擊腫瘤，但也引發自體免疫反應。

  1. CTLA-4 抑制劑 (Ipilimumab)：
    • 最常見副作用：腦垂腺炎 (Hypophysitis)，導致中樞性甲狀腺功能低下。
  2. PD-1 / PD-L1 抑制劑 (Pembrolizumab, Nivolumab)：
    • 最常見副作用：甲狀腺功能低下。
    • 亦常見：無痛性甲狀腺炎（短暫甲亢 →\rightarrow 永久性甲低）。
  3. 合併療法 (Ipilimumab + Nivolumab)：
    • 內分泌副作用風險顯著高於單藥治療（甲狀腺功能低下發生率可達 17%）。

📝 總結表：藥物作用機轉速查

作用部位/機轉代表藥物臨床結果
下視丘/腦垂腺Dopamine, Steroids, BexaroteneTSH ↓\downarrow (中樞性甲低)
腸道吸收鈣片, 鐵劑, 胃藥, 膽酸結合劑T4 吸收 ↓\downarrow, TSH ↑\uparrow
甲狀腺合成/分泌Thionamides, Lithium, Amiodarone甲狀腺素合成/釋放 ↓\downarrow
肝臟代謝 (清除)Phenytoin, Rifampin, CarbamazepineT4 清除 ↑\uparrow, 需增加劑量
脫碘作用 (T4→\toT3)PTU, Propranolol, Amiodarone, SteroidsT3 ↓\downarrow, rT3 ↑\uparrow
結合蛋白 (TBG)Estrogen (↑\uparrow), Androgen (↓\downarrow)Total T4 改變, Free T4 正常
免疫反應Interferon, Checkpoint Inhibitors (PD-1/CTLA-4)Autoimmune Thyroiditis, Graves', Hypophysitis