吸入型胰島素於兒科族群的應用：INHALE-1 研究
開場與講者介紹
接下來我們將稍微轉換一下方向，討論吸入型胰島素 (Inhaled Insulin)。這其實是接續上一場演講非常好的主題，因為它提供了另一個進一步改善糖尿病照護的機會。今天我將特別針對吸入型胰島素在兒科的應用進行探討，並總結 INHALE-1 試驗的研究結果。感謝主辦單位安排這個重要的講題，也感謝各位的參與。
我個人沒有任何財務利益衝突需要聲明，但我所屬的研究中心 (JAEB Center for Health Research) 曾接受 MannKind 公司的研究經費贊助，特別是用於我們今天將要討論的這項試驗。
什麼是吸入型胰島素 (Technosphere Insulin)？
對於那些以前沒有見過這項產品的人，我想先向各位展示吸入型胰島素（被稱為 Technosphere Insulin, TI）的使用有多麼簡單。這是一個非常小巧的輕便型吸入器 (Compact inhaler)，裡面裝有粉末狀的人工常規胰島素 (Human regular insulin)。正如示範影片中所見，只需要透過呼吸驅動 (Breath-powered delivery) 快速吸入即可。
它提供的預充填單次使用卡匣分為 4 單位、8 單位和 12 單位三種劑量，並且可以組合使用以達到所需劑量。我們接下來會深入討論「劑量」這個議題，因為了解吸入型胰島素的劑量如何與速效胰島素類似物 (Rapid-Acting Analog, RAA) 的生物等效劑量進行換算，是非常重要的一件事。這是一個非常小的吸入器，只要吸一口，就完成了。
吸入型胰島素的藥物動力學優勢
為什麼要使用吸入型胰島素？從藥物動力學 (PK/PD) 曲線中可以看到，當 Technosphere Insulin 進入血清時，它比注射速效胰島素類似物 (RAA) 能更貼近人體胰臟自然分泌胰島素的模式。
吸入型版本的血清胰島素濃度最大值發生在 12 到 15 分鐘內，而速效胰島素類似物 (RAA) 則需要 45 到 60 分鐘才能達到最大效果。更重要的一點是，吸入型胰島素的作用消退得非常快，大部分在一個小時內就會代謝完畢。這賦予了我們在用餐時採取更積極劑量策略的潛力，同時也因為它作用時間短，能在一定程度上減少餐後低血糖的風險。根據 Michael Haller 等人發表於《Diabetes Ther》 (2023) 的兒科研究，在 4U、8U 與 12U 劑量下，兒童的 PK/PD 表現與成人相似。與 Lispro 相比，吸入型胰島素的峰值出現得更早，下降得也更快。
吸入型胰島素的發展歷史與劑量轉換挑戰
Technosphere Insulin 其實已經問世一段時間了，美國 FDA 早在 2014 年就批准其用於成人。在最初的仿單中，建議從 RAA 轉換為吸入型胰島素的初始劑量比例是 1:1。也就是說，無論你原本打多少單位的 RAA 基礎劑量，建議就吸入多少單位。
然而，隨著時間推移與後續研究數據的累積，我們發現 Technosphere Insulin 的生物等效劑量至少是 RAA 的兩倍 (2:1)，而在經過滴定調整後，許多時候甚至會接近 3:1。這往往是臨床上的一大挑戰——不僅是病患，連臨床醫師都很難轉換思維，意識到這兩者的「單位」並不是等價的，必須把它們視為兩種不同的劑量標準。
有時候我會覺得很納悶，為什麼大家在處理劑量差異時會有這麼多障礙？當我們開立 2.5 毫克的 Tirzepatide 時，不會覺得有什麼問題；當 Semaglutide 的劑量是 0.25 毫克時，你也不會多想，你可能會覺得它效果更好，但你不會去想「這是十倍的劑量」。血壓藥也是一樣，有些血壓藥是 5 毫克，有些是 100 毫克，但它們的臨床效果是相當的。可是，要讓人們建立起「吸入型胰島素的單位與 RAA 的單位不同」這種心態，一直是個挑戰。
在美國，吸入型胰島素目前尚未獲准用於兒科。我們執行了 INHALE-1 試驗（今天將展示其結果），該試驗已經完成，並於去年十月提交給 FDA 且被接受審查，我們預計今年內會完成審查。
值得一提的是，正如我剛才提到等效劑量其實是 2:1 到 3:1，FDA 也認為成人 INHALE-3 試驗及其他數據非常有說服力，因此在幾個月前（今年一月）正式更改了仿單標示。現在，仿單上的初始建議劑量大約就是 2:1。
成人數據回顧：INHALE-3 試驗
這是去年發表在《Diabetes Care》上的成人 INHALE-3 試驗數據。這是一個非常有趣的隨機對照試驗，為期 17 週，共納入 123 名受試者，比較了「Technosphere Insulin 搭配 Degludec (長效胰島素)」與「常規照護 (Usual Care)」的效果。
常規照護組中，大約有一半是使用多項每日注射 (MDI)，另一半是使用自動胰島素給藥系統 (AID)。有趣的是，有一半進入試驗的 AID 使用者願意為了嘗試吸入型胰島素而停用他們的 AID 系統。這告訴我們，即使是使用 AID 控制得還不錯的病患，許多人也會覺得：「我已經被幫浦綁住好幾年了，我想嘗試一些不同的東西。」
結果顯示，TI/Degludec 組與常規照護組的整體表現相當（HbA1c 差異 0.11%，非劣性檢定 P=0.01）。如果觀察 24 小時的平均血糖變化，在白天時段，TI/Degludec 方案的表現與 AID 一樣好，兩條曲線幾乎重疊；而 AID 真正發揮優勢的地方是在夜間，夜間的平均血糖控制得更好。
在針對成人的標準化餐後血糖挑戰 (Meal Challenge) 中，我們比較了 RAA 與吸入型胰島素。在 MDI 使用者中，吸入型胰島素顯著抑制了餐後高血糖，這與 PK/PD 曲線顯示的結果一致。而在 AID 使用者中（無論是瞞著幫浦偷偷吸入胰島素，還是透過幫浦給予常規 RAA 劑量），吸入型胰島素造成的血糖上升幅度，依然小於透過幫浦給予的 RAA 劑量。
進入兒科領域：INHALE-1 試驗設計
現在我們進入兒科的 INHALE-1 試驗。這是一個為期 26 週的隨機對照試驗，隨後有 26 週的延伸階段。對象是 4 到 17 歲的兒童與青少年，涵蓋 38 個美國臨床試驗中心。雖然他們可以是第 1 型或第 2 型糖尿病，但 98% 的參與者是第 1 型，所以這本質上是一個第 1 型糖尿病的研究。
參與者以 1:1 的比例隨機分配到 TI 組或 RAA 組。兩組都使用基礎胰島素，並配戴即時連續血糖監測儀 (Dexcom G6)。主要評估指標是 26 週時的糖化血色素 (HbA1c)。
這是一個純 MDI (多項每日注射) 的世代。在美國的糖尿病門診中，這可能已經是少數族群，因為現在大多數病患都已經使用 AID。基線 HbA1c 篩選標準為 7% 到 11%，且平均餐前劑量需大於 2 單位。排除條件包括過去 12 個月內接受氣喘治療、過去 6 個月內有吸菸史、FEV1 <80% 預測值，以及過去 3 個月內發生過 DKA 或嚴重低血糖。
在劑量方面，我們採用了前面提到的約 2:1 的初始轉換比例：將原本的 RAA 劑量乘以兩倍，然後無條件捨去至最接近的 4 的倍數（例如：RAA ≤3U 轉換為 4U TI；4-5U 轉換為 8U TI；6-7U 轉換為 12U TI；8-9U 及 >10U 初始轉換為 16U TI）。第一劑是在診所內搭配標準化餐點給予，初始劑量上限為 16 單位，但隨後可以無上限地向上滴定。
吸入型胰島素的給藥指示與 RAA 不同：它必須在用餐開始時吸入，或者最遲在用餐開始後 20 分鐘內吸入。另一個非常關鍵的重點是，為了讓吸入型胰島素發揮最佳效果，給予校正劑量 (Correction doses) 是非常重要的。與 RAA 通常建議 4 小時內不要重複給藥（因為藥效還在）不同，吸入型胰島素在一小時後就可以重新給藥（若 1 小時後血糖 >160 mg/dL，可給予 4 單位校正）。那些血糖控制得最好的人，就是嚴格遵守這點，在一小時後追加吸入劑量。
對照組則維持常規指示，在餐前約 15 分鐘注射 RAA，並在試驗期間進行劑量滴定。
試驗共隨機分配了 230 人，TI 組有 105 人完成，RAA 組有 108 人完成。需要指出的是，在 TI 組中，除了 12 人退出試驗外，還有 15 人因為各種原因在試驗結束前停止使用吸入型胰島素（但仍完成 26 週訪視）。
參與者基線特徵
觀察基線特徵，這是一個幾乎全為第 1 型糖尿病的群體，但在社經地位和種族/族裔上有很好的多樣性（77% 白人、10% 非裔、20% 西班牙裔），是一個具代表性的樣本。平均年齡為 12.6 歲，38% 為女性。
在 BMI 方面，平均 BMI 百分位數為 74，有 23% 的參與者處於肥胖範圍，這不幸地與目前美國兒科人口的現況相似。基線平均 HbA1c 為 8.2%，目標範圍內時間 (Time in Range, 70-180 mg/dL) 約為 42%，且基線時幾乎沒有低血糖問題（低於 54 mg/dL 的時間僅佔 0.4%）。
主要指標結果：HbA1c 與血糖控制
我們在主要分析中沒有看到 TI 組的 HbA1c 有所改善。這項試驗最初設計為非劣性試驗 (Non-inferiority study)，預設的非劣性邊界 (Margin) 為 0.4%。
當我們進行非劣性檢定時，我們看的不是兩組平均值的差異（此處為 0.18%），而是信賴區間的上限。這裡的上限是 0.43%，超過了預設的 0.4%，因此 p 值為 0.091。所以，在主要分析（意向治療分析, ITT）中，它沒有達到預設的非劣性標準。（TI 組從 8.22% 升至 8.41%；RAA 組維持在 8.21%）。
然而，在預先指定的符合計畫書分析 (Per protocol analysis) 中，它達到了非劣性標準（差異 0.10%，p=0.016）。更進一步來說，如果我們進行敏感性分析，僅僅從 ITT 中剔除「一名」極度不依從的參與者（儘管試驗中心盡了一切努力，該名患者仍極度不配合），試驗結果就能達到非劣性標準（差異 0.14%，p=0.026）。
有趣的是，當我們根據年齡和基線 HbA1c 將群體進行次群組分析時：
- 大於等於 13 歲（青少年）且基線 HbA1c <8.5% 的群體：他們在介入組的 HbA1c 實際上有所下降（差異 -0.17%）。也許他們喜歡這種有點像在吸電子菸的感覺？我不知道。
- 小於 13 歲且基線 HbA1c ≥8.5% 的極端群體：他們的 HbA1c 出現了顯著的上升（差異 +0.58%）。
我們稍後會探討導致這種情況的因素，但這很可能與父母的恐懼有關——他們不敢給予一個在數字上看起來比他們習慣的 RAA 高出許多的劑量，而且可能在白天也較無法進行頻繁的追加給藥。
在目標範圍內時間 (TIR) 方面，兩組都沒有太大變化，皆有輕微下降（TI 組降至 39%，RAA 組降至 41%，治療差異 -2.2%，p=0.38），組間沒有顯著差異。
在胰島素用量方面，正如我一開始所說，我們以大約 2:1 的比例開始，而在滴定結束後，TI 劑量與基線 RAA 劑量的比例接近 3:1 (準確來說是 2.96)。這與我們在成人研究中看到的趨勢一致，即吸入型胰島素的生物等效劑量通常介於 RAA 的 2 到 3 倍之間。
次要指標：體重變化與治療滿意度
我們在 TI 組觀察到了幾個正面的結果：
- 體重增加較少：這是具有統計學意義的。TI 組的 BMI 沒有增加（維持在 73.3），而 RAA 組隨著試驗進行與劑量滴定，BMI 出現了顯著增加（從 75.5 升至 79.1，治療差異 -4.2，p=0.009）。
- 更高的治療滿意度：儘管整體 HbA1c 沒有改善，但當我們使用糖尿病治療滿意度問卷 (DTSQ) 評估青少年和家長時，TI 組的滿意度顯著較高（青少年與家長合併計算 p=0.004）。
安全性結果與不良反應
安全性是本試驗的重點，我們必須確認它在兒童身上使用是否安全。
試驗中嚴重不良事件 (SAE) 很少：TI 組有 2 次嚴重低血糖，RAA 組有 1 次；RAA 組有 1 次 DKA。（其他非糖尿病相關的 SAE 包括：TI 組 1 例脊椎手術；RAA 組 1 例骨髓炎及自殺未遂）。低血糖發生率在基線時就很低，在試驗期間也保持在低水平，兩組之間沒有太大差異（小於 70 mg/dL 的時間約佔 2%）。
在潛在的肺部副作用方面，我們進行了非常仔細的觀察。使用者在吸入時通常會出現非常短暫的咳嗽，這通常發生在剛開始使用的幾天，之後就會消失。這感覺就像是在清喉嚨一樣，而且如果在吸入前先喝一口水，就能有效緩解。對於大多數兒童和成人來說，使用一段時間後這就不再是個問題。只有極少數人會因為咳嗽而停用。
報告出現咳嗽不良反應的比例為 17% (20/117 人)，這與在成人研究中看到的比例相當。其他可能與吸入相關的症狀包括口咽痛 (9 人)、味覺障礙 (2 人) 等。沒有出現任何肺部相關的嚴重不良事件 (SAE)。我們在整個試驗過程中進行了肺功能測試 (FEV1)，兩組的結果相似，沒有看到肺功能退化的跡象（治療差異 +0.7，p=0.53）。
至於停用 TI 的情況，共有 26 人退出或停用 (佔 22%)，其中最常見的原因是對血糖控制（高血糖）感到不滿意 (10 人)，其次才是因為咳嗽 (5 人) 或非咳嗽的不良反應 (5 人)。
INHALE-1 延伸階段 (Extension Phase) 觀察
在 26 週的 RCT 結束後，兩組都有機會繼續參與額外 26 週的延伸試驗。TI 組繼續使用 TI (N=88)，而原本的 RAA 組則轉換開始使用 TI (N=104)。
在這個階段，我們觀察到 HbA1c 隨著試驗進行出現了一些上升（TI 組從 8.2% 升至 8.6%；RAA 轉換組從 8.1% 升至 8.4%）。這比我們在 RCT 中看到的上升幅度略大，除了長期參與試驗可能產生的「試驗疲勞 (Study fatigue)」之外，我們目前沒有更好的解釋。此階段的劑量比例中位數，TI 組在 52 週時達到 2.9，RAA 轉換組則為 2.4。
在 SAE 方面依然很少：每組各有 1 名參與者發生嚴重低血糖，RAA 轉換組發生了 2 次 DKA。（其他 SAE 包括盲腸炎、脊椎骨折和腿部骨折的住院）。
肺部症狀的表現非常有趣：原本的 TI 組（已經使用了六個月）在第二個六個月裡，幾乎沒有人報告咳嗽 (僅 1 人，佔 1%)，這證明了它沒有累積效應，也沒有新的不良事件發生。而剛開始使用 TI 的 RAA 轉換組，其咳嗽報告率 (17%) 與我們在 RCT 第一階段看到的比例非常相似。肺功能測試 (FEV1) 同樣沒有引起任何擔憂（兩組合併平均變化 -0.5%，p=0.52）。停用的最常見原因依然是對血糖控制不滿意。
標準化餐後血糖挑戰 (Meal Challenge)
最後來看一組數據。在試驗中，第一劑 Technosphere Insulin 是在診所內搭配標準化餐點給予的。
雖然在兒科試驗中我們沒有對照的 RAA 餐後挑戰數據，但我們將 INHALE-1（兒科）的吸入型胰島素數據，與 INHALE-3（成人）的數據進行了比較。結果顯示，兒科與成人的吸入型胰島素表現非常相似（p=0.29），這再次印證了 PK/PD 的結果。
如果我們間接假設成人的 RAA 效果與兒科相似，並將兒科 TI 數據與成人 RAA 數據對比，我們會看到一個非常顯著的效果（p<0.001）。這證明了從生理學角度來看，只要正確使用，吸入型胰島素確實能有效發揮作用，顯著降低餐後血糖波動。
探討：為何兒科群體的血糖改善不如預期？
既然在診所內的標準化餐後挑戰中表現這麼好，為什麼在整體試驗中，我們沒有在兒科族群看到像成人那樣的血糖改善益處？我認為有以下幾個可能的原因：
- 漏打餐前胰島素 (Missed boluses)：因為吸入型胰島素的作用時間較短，一旦漏打，對血糖的負面影響會比長效的 RAA 更大。
- 未能及時追加劑量：正如我強調的，要讓這個療法有效，你必須具備在發現高血糖時，於前次給藥後 1 到 2 小時內重新追加劑量的能力與意願。雖然我們沒有正式收集數據，但我們懷疑因為種種原因，兒科患者很少這麼做。
- 劑量給予不足 (Underdosing)：這可能是最重要的一點。孩子或家長可能無法接受吸入型胰島素的劑量數字必須是 RAA 的 2 到 3 倍。即使我們在試驗中沒有看到低血糖增加，但對於給予高單位劑量的「恐懼」，導致了餐前、校正和睡前劑量的不足。
- 病患群體特性：這是一個純 MDI (每日多次注射) 的群體。在現今大多數診所病患都已使用 AID 幫浦的時代，你必須思考：「這群仍然堅持使用 MDI 的病患有什麼獨特之處？」也許他們本身就是一個在治療依從性上相對較弱的群體。
結論與未來方向 (結合 AID 系統的潛力)
總結來說，INHALE-1 試驗的結果支持吸入型胰島素在第 1 型糖尿病青少年中使用的安全性。它與較少的體重增加以及較高的病患與家長滿意度有關。對於特定使用 MDI 的兒科病患來說，吸入型胰島素絕對應該被視為一種安全的治療選項。
最後，我經常被問到一個問題：可以將吸入型胰島素與 AID (自動胰島素給藥系統) 結合使用嗎？
我個人有一個 45 歲的兒子，他這樣做已經好幾年了，而且很多人也都在這麼做。我們在這次試驗中沒有研究這一點，它確實需要被正式研究。但我個人是這種療法的堅定信仰者。我們知道 AID 系統在處理餐後高血糖時仍然有其極限，而吸入型胰島素正是解決這個問題的絕佳方法。但因為目前缺乏正式研究，我們無法從本次結果中對其在 AID 使用者中的角色下定論。
最後，我要感謝參與本研究的全美 38 個試驗中心與主要研究者 (PIs)，但比 PI 更重要的是所有的研究協調員，是他們完成了所有實際的工作並確保了研究的成功。謝謝大家。