糖尿病視網膜病變與懷孕的關聯：來自全國世代研究的結果

非常感謝主持人的介紹，也謝謝今天邀請我來這裡演講。今天我要探討的主題是「糖尿病視網膜病變（Diabetic Retinopathy）與懷孕的關聯」，在演講的後半段，我會把重點放在我們於丹麥 （紐西蘭大學醫院，Zealand University Hospital） 所進行的研究上。

我沒有任何利益衝突需要聲明。

糖尿病視網膜病變基礎回顧

糖尿病視網膜病變是全球勞動人口中，導致失明與視力受損的主要原因之一。因為今天在場的眼科醫師似乎不多，我想先為大家快速複習一下糖尿病視網膜病變的基礎知識。

在視網膜的影像中，我們可以看到視神經（optic nerve）、黃斑部（macula），以及位於正中央的中央窩（fovea）。中央窩是我們中心視力所在的位置，讓我們能夠看清細節與閱讀。在糖尿病視網膜病變的早期階段，你可以在視網膜上看到微小的血管變化，例如微血管瘤（microaneurysm）。

到了糖尿病視網膜病變的晚期，視網膜上會長出新生血管，這被稱為「增生（proliferations）」。當增生性病變出現在視神經前方時，由於中央窩在另一側，患者的視力可能依然是 1.0，擁有完美的視力。然而，這些增生性血管非常容易出血，進而導致視力受損。

此外，這些增生組織容易對視網膜產生牽引力（traction）。在晚期的增生性糖尿病視網膜病變（Proliferative Diabetic Retinopathy, PDR）中，這種牽引力可能會形成巨大的纖維血管複合體（fibrovascular complex），甚至將視網膜從眼底扯下，造成牽引性視網膜剝離（tractional retinal detachment）。如果不進行手術治療，患者的這隻眼睛將會失明。

因此，我們進行糖尿病視網膜病變篩檢的重點，基本上就是要及早揪出這些增生性病變，趁著還能用雷射治療的時候介入。透過在視網膜周邊進行雷射治療，可以降低視網膜的缺血（ischemia）狀況，從而阻止增生性病變繼續惡化。簡而言之，篩檢的目的就是為了在患者發生視網膜剝離之前，及時發現並給予雷射治療。

病程惡化率的演變與黃斑部水腫

與二、三十或四十年前相比，現在惡化成增生性糖尿病視網膜病變的比例已經降低許多。根據 Wong 所進行的統合分析 （發表於 2009 年《Diabetes Care》，包含 27,120 名糖尿病患者），如果我們看 1975 年到 1985 年這段期間，惡化為增生性視網膜病變的五年風險大約是 18.0%。但在 1986 年到 2008 年期間，這個五年風險已經降到了 6.4%。而在丹麥近期的一篇文獻 （Dinesen, Ophthalmology Science 2023） 中，丹麥增生性糖尿病視網膜病變的五年發生率僅為 0.9%。

越來越少人惡化成增生性糖尿病視網膜病變，這是因為這些年來糖尿病的治療方式以及血糖控制技術已經有了大幅度的進步。

另一種導致糖尿病患者視力受損的原因是糖尿病黃斑部水腫（Diabetic Macular Edema, DME）。在正常的中央窩光學同調斷層掃描（OCT）影像中，視網膜層次分明；但在糖尿病黃斑部水腫的患者中，中央窩會出現水腫，導致視力受損。這類患者的視力可能只剩下正常眼睛的 20% 到 30%。目前針對糖尿病黃斑部水腫最常見的治療方式，是眼內注射抗血管內皮生長因子（anti-VEGF）。

懷孕與糖尿病視網膜病變的歷史文獻

現在我們進入懷孕與糖尿病視網膜病變的主題。與懷孕期間糖尿病視網膜病變惡化相關的危險因子包括：糖尿病病史較長、高血糖數值、懷孕初期就已經存在嚴重程度較高的視網膜病變，以及在懷孕初期血糖下降過快 （Morrison, Clin Exp Ophthalmol）。

早期的舊文獻顯示，懷孕與糖尿病視網膜病變的惡化有關。在 1960 年代一個包含 2,000 名糖尿病孕婦的回溯性世代研究 （White P, Medical Clinics of North America 1965） 中，在納入時就已經患有增生性糖尿病視網膜病變的女性裡，有 6% 的人惡化至至少一隻眼睛失明。因此在 1980 年代 （Hercules, British Journal of Ophthalmology 1980），醫師會建議女性在生命早期就完成生育計畫，以預防懷孕期間視網膜病變的惡化；此外，患有增生性病變的女性甚至會被建議不要懷孕，以避免失明的風險。

早期的研究確實表明懷孕與病程惡化有關。在一份距今 26 年前的丹麥前瞻性研究 （Lauszus, Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 2000，包含 112 名第一型糖尿病孕婦） 中，懷孕期間的惡化率為 6%，而產後的惡化率高達 22%。在法國進行的一項最大型世代研究之一 （Bourry, Diabetes Care 2021），納入了近 500 名患有第一型糖尿病的孕婦，他們發現懷孕期間的惡化率為 22%，而產後約有 4% 發生惡化。不過，也有研究顯示部分視網膜病變在產後期間會有所緩解。

很少有研究直接比較患有糖尿病的孕婦與非孕婦。多年前的一項前瞻性世代研究 （Klein, Diabetes Care 1990） 比較了 133 名 孕婦與 241 名 非孕婦，結果顯示，與非孕婦相比，懷孕與視網膜病變惡化風險增加 2.3 倍有關。

當然，我必須提到糖尿病控制與併發症試驗（DCCT）（發表於 2000 年《Diabetes Care》，包含 680 名第一型糖尿病女性）。在該試驗中，女性被分配到常規血糖控制組或嚴格血糖控制組。在常規組中 （86 名孕婦與 249 名非孕婦），懷孕與惡化風險增加 2.5 (2.48) 倍有關；相較之下，在嚴格控制組中 （94 名孕婦與 251 名非孕婦），懷孕僅與惡化風險增加 1.6 (1.63) 倍有關。

丹麥的國家資料庫與研究設計

在丹麥，糖尿病視網膜病變篩檢是全國性實施的，所有的篩檢結果都會登錄在一個名為 Diabase 的登記系統中。該系統自 2013 年啟用至今，我們已經掌握了超過 26 萬名糖尿病患者的數據。在這個資料庫中，會記錄視網膜病變的等級 （依據 ICDR 嚴重程度量表分為 0 級無病變、1 級輕度、2 級中度、3 級重度、4 級增生性），以及是否存在糖尿病黃斑部水腫。

丹麥是進行基於資料庫的登記研究的絕佳地點，因為我們有許多經過驗證的國家登記系統 （包含丹麥國家處方登記處、研究用實驗室結果登記處、出生與死亡醫學登記處等）。此外，我們有丹麥的公民身分證號碼（社會安全碼），這讓我們能夠在不同資料庫之間進行交叉比對。

舉例來說，我們可以從 Diabase 中找出有視網膜篩檢紀錄的女性，看看其中哪些人已經生了小孩，還能看到生產時的妊娠週數。我們也可以查看「丹麥國家患者登記處（Danish National Patient Register）」，了解她們在醫院收到的所有診斷代碼與接受過的處置。因此，我們可以知道哪些女性接受了針對增生性病變的雷射治療，哪些人接受了黃斑部水腫的抗 VEGF 注射。此外，我們還能看到她們的 HbA1c 檢驗結果、開立了什麼藥物，以及她們從藥局領取了什麼藥物。

當我們決定進行這項世代研究時，我們不僅想關注糖尿病視網膜病變的惡化，我們的目標是：探討患有第一型糖尿病的女性，在懷孕期間及產後，是否比配對的非懷孕對照組，有更高的風險需要接受針對威脅視力的糖尿病視網膜病變治療。

我們從 Diabase 收集篩檢數據（包含病變等級與黃斑部水腫狀況），並從丹麥國家患者登記處收集治療數據（周邊雷射或抗 VEGF 注射）。

我們納入了在 2013 年至 2022 年間分娩的所有第一型糖尿病女性。納入條件是：女性必須在懷孕期間至少有一次篩檢紀錄，且在產後三年內至少有一次篩檢紀錄。如果女性在孕前三年內有篩檢紀錄，也會被納入數據集中。

我們的對照組由處於生育年齡但在研究期間未生育的女性組成。此外，對照組在糖尿病視網膜病變的等級上與病例組進行了 1:1 的配對。也就是說，如果病例組中有一位無視網膜病變的女性，對照組就會納入一位無視網膜病變的女性。

研究基準線特徵

在基準線方面，我們在病例組和對照組各納入了 1,041 名女性。她們的年齡相近，孕婦組稍微年長一點 （中位數 29 歲對 28 歲，p<0.001），且納入時的 HbA1c 稍微低一點 （中位數 57 mmol/mol 對 64 mmol/mol，p<0.001）。孕婦組的糖尿病病史也較長（中位數 13 年對 10 年，p<0.001）。

在糖尿病視網膜病變等級方面，很明顯我們成功完成了配對：病例組和對照組都有 57.3% 的人沒有視網膜病變，28.8% 為輕度，7.7% 為中度，2.0% 為重度，4.2% 患有增生性視網膜病變。兩組在糖尿病黃斑部水腫的比例上也很相似，孕婦組為 5% (5.1%)，非孕婦組約為 4% (4.2%)。

觀察 HbA1c 的變化趨勢，孕婦的 HbA1c 本來就比較低，在懷孕期間更是進一步下降；在產後大約一年，數值又回到了孕前的水準。相對地，對照組的 HbA1c 在整個研究期間都保持相當穩定。

研究結果：病程惡化與治療需求

接著來看關於糖尿病視網膜病變與黃斑部水腫惡化的結果。

增生性糖尿病視網膜病變： 有 26 名孕婦與 20 名非孕婦惡化為增生性病變。兩組的風險人年數（person-years of risk）相似。在粗算與校正後 （校正了 HbA1c、糖尿病病史與黃斑部水腫，Adjusted HR 0.64，95% CI 0.32-1.31） 的風險比（Hazard Ratio）中，我們沒有看到孕婦與非孕婦之間有任何差異。
視網膜病變惡化兩個等級以上： 孕婦組 62 人，對照組 37 人。 我們看到了相同的結果，孕婦與非孕婦之間沒有差異 （Adjusted HR 1.04，95% CI 0.66-1.65）。
糖尿病黃斑部水腫： 孕婦組 41 人，對照組 30 人。 同樣沒有差異 （校正了 HbA1c 與糖尿病病史，Adjusted HR 0.91，95% CI 0.52-1.61）。

因此，我們所有的惡化結果在統計上均不顯著。

如果單獨聚焦於病例組（也就是孕婦），在懷孕初期，較高的視網膜病變等級 （OR 7.87；95% CI 3.56-17.39）、較長的糖尿病病史 （OR 1.13；95% CI 1.06-1.21），以及存在糖尿病黃斑部水腫 （OR 8.30；95% CI 3.29-20.91），與糖尿病視網膜病變的惡化具有相關性。

接下來探討針對威脅視力的病變所進行的治療。我們觀察了針對增生性病變的全視網膜雷射（pan-retinal laser）以及針對黃斑部水腫的抗 VEGF 注射。

我們將數據按時間段進行了劃分：對於孕婦組，分為孕前三年、懷孕期間 （9 個月） 以及產後三年。對於非懷孕的對照組，我們創建了一個虛構的 9 個月觀察期，並觀察這個期間及其前後的狀況。在數據分析中，我們比較了孕前、孕期與產後的差異。

增生性病變的雷射治療： 我們發現病例組與對照組在孕前 （2.3% 對 1.2%，OR 1.87）、孕期 （1.2% 對 1.1%，OR 1.18） 或產後 （2.7% 對 2.9%，OR 0.93） 都沒有差異。結果再次全數不顯著。
黃斑部水腫的抗 VEGF 治療： 同樣地，孕婦與非孕婦在孕前 （0.8% 對 <0.5%，OR 2.68）、孕期 （<0.5% 對 <0.5%，OR 1.00） 或產後 （1.4% 對 1.2%，OR 1.25） 也都沒有差異。

如果我們把焦點放在孕婦身上，有 33 名女性在孕期或產後接受了全視網膜雷射治療，而有 1,008 名女性沒有接受雷射。接受雷射的女性年齡較大、糖尿病病史較長 （中位數 20 年對 13 年，p<0.001），且這群人中有較高比例患有高等級的視網膜病變 （等級 2-4 者佔 48.5% 對 12.8%，p<0.001）。此外，接受雷射的組別中，黃斑部水腫的發生率也較高 （21.9% 對 4.5%，p<0.001）。

因此，在探討孕期篩檢時，我們必須注意一個重點：在患有「無」或「輕度」糖尿病視網膜病變的女性中，只有 2% 在孕期或產後接受了雷射治療；相比之下，在患有「中度」到「增生性」病變的女性中，有 11% 接受了雷射治療。

研究影響與結論

我們的研究產生了什麼影響？它影響了丹麥國家關於懷孕期間糖尿病視網膜病變篩檢的指南，並減少了孕期的篩檢次數。

現在，所有女性都會在第一孕期接受一次篩檢。對於沒有視網膜病變的女性（這佔了孕婦的將近 60%），她們在懷孕期間不需要再進行額外的篩檢，下一次篩檢將安排在產後 3 到 6 個月。而對於視網膜有病變變化的女性，則會在懷孕期間接受更多次的篩檢。

總結我的研究：我們進行了一項全國性的登記研究，納入了 1,041 名患有第一型糖尿病的孕婦，這些女性中「無」或「輕度」視網膜病變的盛行率很高。我們同時納入了一組配對的非懷孕女性對照組。結果發現，兩組在增生性糖尿病視網膜病變的發展、糖尿病黃斑部水腫的發展，以及需要治療的視網膜病變發展上，均沒有差異。

如果您有興趣了解更多細節，這項研究已經發表在《Diabetes Care》期刊上 （發表於 2025 年 8 月，標題為《Sight-Threatening Diabetic Retinopathy During and After Pregnancy—A Nationwide Matched-Cohort Study》）。

感謝大家的聆聽。

Q&A 問答時間

主持人： 謝謝 Janni，感謝這場精彩的演講，這些驚人的數據實際上挑戰了我們過去對懷孕期間視網膜病變惡化的認知。所以我可以這樣下結論嗎：妳是在告訴我們，懷孕不應該再被視為視網膜病變惡化的危險因子？

Janni Ezban Larsson： 在我們的世代研究中，大多數女性在懷孕初期都是輕度或沒有視網膜病變。所以針對這個患者群體，我們可能可以減少一些篩檢。但是，如果在一個存在更嚴重形式視網膜病變的母體人群中，這個結論可能就不那麼適用了。

主持人： 謝謝。現場有任何問題嗎？

Ian Blumer (來自多倫多)： 妳好，我覺得你們正在遵循的新指南非常令人擔憂（terrifying）。我不想只談軼事，但我們所有人都有過這樣的臨床經驗：患者初次篩檢是陰性的，但到了下一個孕期，卻出現了相當嚴重的視網膜病變，甚至在懷孕期間就惡化到需要治療的程度。不過，這可能過於偏向個人經驗。如果從比較客觀的角度來看，既然你們採用了這些指南，它們實施的時間是否已經夠長，讓你們累積了足夠的患者數據，來確認這些指南是否真的成功證明了「不需要那麼高頻率的篩檢」？

Janni Ezban Larsson： 這項指南大約是從 2024 年開始實施的。在我們的篩檢流程中，是否要在懷孕期間安排更多次篩檢，始終是由醫師來做決定的。所以如果一位女性的 HbA1c 非常高，我們可以為她安排額外的門診。

Ian Blumer： 嗯。

Janni Ezban Larsson： 而且我們有權限可以進系統查看 HbA1c 的數據。

Ian Blumer： 好的。我非常期待看到你們未來幾年能根據 2024 年指南發布後的觀察結果發表數據，因為這絕對會直接且大幅度地改變我目前的臨床篩檢做法。謝謝妳提供的資訊。

Janni Ezban Larsson： 謝謝。

主持人： 在妳結束之前，我可以問一個類似方向的問題嗎？

Janni Ezban Larsson： 當然可以。

主持人： 妳展示的數據反映了第一型糖尿病管理的巨大成功，這似乎表明現在的眼部併發症比以前少了很多。但是，目前在「混合閉環系統（hybrid closed loop）」的應用中，經常被提出的一個擔憂是：如果你需要快速優化母體的血糖，這是否更有可能與病變的惡化有關？妳願意對此發表評論嗎？

Janni Ezban Larsson： 在我們的數據分析中，納入時的 HbA1c 與糖尿病視網膜病變的惡化並沒有關聯。在我們的組別中，很可能有一些女性在懷孕初期血糖被快速地降下來，但這並沒有對我們在分析中發現的數據結果產生影響。

主持人： 這讓人非常安心。謝謝妳。

Janni Ezban Larsson： 不客氣。

主持人： 還有其他人對 Janni 有任何問題嗎？

現場觀眾： 很棒的演講。我想請問，除了 HbA1c 之外，你們是否有其他關於血糖指標的數據，來探討其與視網膜病變進一步惡化的關係？我不只是指連續血糖監測（CGM）的指標，或許還包括低血糖的次數等等……

Janni Ezban Larsson： 這項研究是基於登記資料庫的研究，所以我們只能提取實驗室登記系統裡的血液樣本數據。我們或許可以提取懷孕期間的血糖數值，但我們選擇了聚焦在 HbA1c 上。

現場觀眾： 好的。我的重點是關於低血糖、血糖變異度（glucose variability）及其對視網膜病變的影響，不僅僅是在懷孕期間，也包括非懷孕狀態下的病變惡化。

Janni Ezban Larsson： 哦，我想我剛才沒完全理解你的問題。

現場觀眾： 如果你有更多的低血糖事件……

Janni Ezban Larsson： 是的。

現場觀眾： ……那麼你就有進一步惡化視網膜病變的風險；或者是血糖變異度，也會帶來惡化的風險。

Janni Ezban Larsson： 是的。（同意此觀點，但重申本研究受限於資料庫性質未涵蓋此部分）。

Janni E. Larsson｜DIABETIC RETINOPATHY IN RELATION TO PREGNANCY