Insulin Resistance: A Cause or Consequence of Metabolic Dysfunction? — Ceramides and the Lipotoxic Basis of Insulin Resistance

場次定位與講者背景

本場次的主題是 「胰島素阻抗究竟是代謝失能的原因，還是結果？」（Insulin Resistance: A Cause or Consequence of Metabolic Dysfunction?）。主持人 Becky Hoistler 介紹，本場採 panel format：每位講者各 15 分鐘，依序由 Scott Summers、Philipp Scherer、Miriam Udler 發表，最後再回到台上進行 15 分鐘問答。

本段演講由 Scott Summers, PhD 主講，題目為 「Ceramides and the Lipotoxic Basis of Insulin Resistance」。Summers 是 University of Utah 的 distinguished professor、Department of Nutrition and Integrative Physiology 主任、William J. Rutter Presidential Endowed Chair of Biochemistry，也共同主持 University of Utah Center for Metabolic Health。過去二十多年，他推動的一個核心觀念是：鞘脂（sphingolipids），尤其是 ceramides（神經醯胺），不是代謝過程中的被動副產物，而是會主動驅動胰島素阻抗與多器官功能障礙的脂質訊號分子，影響心臟、腎臟、肝臟、骨骼肌等組織。
講者亦揭露其為 Centaurus Therapeutics 的共同創辦人與股東；該公司開發降低 ceramide 的治療策略，目標疾病包含糖尿病、心衰竭與腎臟病。

核心命題：脂質過載、lipotoxicity 與 ceramide

Scott Summers 一開始即提出整場演講的主軸：目前資料已相當支持一個觀點——當脂質被輸送到組織中的量，超過該組織的能量需求或儲存能力時，會驅動胰島素阻抗，也會導致糖尿病及其併發症背後的器官功能障礙，尤其是在心臟、肝臟與腎臟中。

在眾多會累積的脂質中，他認為 ceramides 是最具破壞性、最具毒性的形式之一，而且這條路徑具有臨床可操作性：

可作為 biomarker；
也可能成為 therapeutic target。

換言之，ceramide 不只是反映代謝壓力的指標，而可能是 lipotoxicity 造成胰島素阻抗與器官損傷的關鍵因果節點之一。

為什麼 ceramide 這麼「黏」：從皮膚屏障談起

Summers 用一個日常例子切入：即使聽眾不是專門研究 ceramide，也很可能在日常生活中接觸過「ceramide 宣傳」，因為許多保養品與化妝品都會添加 ceramide。原因很簡單：ceramide 是皮膚屏障的重要脂質成分。

Ceramides 約佔 角質層（stratum corneum）脂質成分的 50%。角質層是皮膚最外層，而 ceramide 的特性是非常「黏」，能與其他脂質形成緊密互動。這種能力使它們能在頂端膜（apical membranes）形成穩定的屏障結構，抵抗污染物進入，也防止水分流失。因此，化妝品公司添加 ceramide，是希望強化皮膚屏障。

皮膚示意圖中，正常 ceramide 含量可維持完整 skin barrier；ceramide 下降時，屏障受損，allergens、pollutants、bacteria、viruses 更容易穿透，並伴隨 moisture loss、dry skin、skin trouble、loss of skin elasticity 與 wrinkle 等表現。

但 Summers 強調，ceramide 不只存在於皮膚。它們也會累積在：

心臟；
肝臟；
β 細胞；
血管；
骨骼肌；
以及其他代謝相關組織。

因此，這種原本對皮膚屏障有益的「黏性脂質」，一旦在代謝組織中過度累積，就可能變成問題，並參與肥胖相關病理變化。

Ceramide 的化學結構：四個造成緊密堆疊與毒性的關鍵特徵

Summers 接著說明 ceramide 為何能如此緊密地與其他分子互動。他整理出四個主要化學與生物物理特徵。

1. 鞘脂骨架含有胺基酸，而非甘油骨架

多數脂質，例如 glycerolipids，是脂肪酸接在 glycerol backbone 上；但 sphingolipids 則是由脂肪酸與胺基酸結合而成，最常見的是 serine。

這個差異非常重要，因為 sphingolipid backbone 中的 nitrogenous base 可以提供氫鍵（hydrogen bonds）。也就是說，ceramide 能向鄰近分子提供氫鍵，讓分子之間形成特別緊密的結合。

結構比較中，ceramides 與 sphingomyelins 被歸為 sphingolipids；diacylglycerols 與 phosphatidylcholines 則屬於 glycerolipids。兩類脂質的 backbone 結構差異，是其膜性質差異的基礎。

2. Δ4 位置的 trans double bond 或羥基化促進緊密堆疊

Ceramide 在 Δ4 position 有一個獨特的 trans double bond；在某些頂端膜中，也可能出現 hydroxyl group。這些結構特徵同樣會促進氫鍵形成與脂質緊密排列，使 ceramide 更能與其他脂質，甚至可能與蛋白質，形成高度有序的複合結構。

3. Ceramide 通常是 saturated，而 glycerolipids 常需不飽和鍵

Glycerolipids 通常在 SN2 position 需要不飽和脂肪酸；這些 cis double bonds 會在脂肪酸鏈中產生 kink，影響 lipid bilayer packing。相對地，ceramide 通常是 saturated，不具有這些使膜鬆動的彎折。

即使 ceramide 有 double bond，也常位於脂質鏈更深處、離膜表面較遠的位置；而最常見的變體甚至會促進 ceramide 與 cholesterol 的互動。這使 ceramide 的膜行為與 glycerolipids 大不相同。

4. Ceramide 可帶有很長的 acyl chains

最後一點是目前了解較少的部分：ceramide 可具有非常長的 acyl chains。這些長鏈可能進一步影響其在膜中的排列、厚度匹配與與 cholesterol 的互動。

這四項特徵共同導致一個重要結果：ceramide 能穩定 lipid packing，並與 cholesterol 共同形成 detergent-resistant membranes。Summers 認為，這可能正是細胞製造 ceramide 的原因之一——用來穩定膜結構。

他舉例說，如果把牡蠣養在不同溫度下，牡蠣會改變 sphingolipid composition，以調整 membrane fluidity 與膜性質。換句話說，ceramide 的增加可被視為細胞對 lipid stress 的適應性反應，尤其是面對像 detergent 一樣會破壞膜的脂肪酸時，細胞可上調 ceramide，建立更穩固的膜結構。

從適應到毒性：ceramide-rich platforms 作為代謝壓力感測與訊號樞紐

在生物物理特性之外，細胞也會「讀取」ceramide composition 的變化。Summers 的說法是：細胞似乎知道「我的 ceramide composition 變高了，也許我需要處理過多的脂肪酸負荷」。因此，ceramide-rich platforms 可能成為訊號樞紐（hubs），把膜脂質組成的改變轉換成細胞內代謝與命運決策。

Summers 團隊多年來試圖解析這些平台如何運作。他在此只簡短概述，並提到之後另一場演講會更深入說明。根據他們在多種細胞類型中的觀察，當 ceramide 上升時，細胞會出現一套相當一致的反應。

代謝重編程：關閉葡萄糖利用、轉向脂質儲存

第一個反應是 reprogram fuel choice。Ceramide 上升後，細胞會：

降低 glucose utilization；
增加 lipid storage pathways；
特別是上調 triglyceride storage。

這與胰島素阻抗的核心表型非常吻合：細胞不再有效利用葡萄糖，反而把脂質導向儲存。

Ceramide-rich platform 的概念圖中，代謝程序（metabolic program）包含 altered glucose and lipid utilization；其中 recruitment/activation of PP2A 與 PKCζ 被放在 glucose uptake 下降的上游，暗示 ceramide 可透過這些訊號節點抑制胰島素訊號與葡萄糖攝取。

粒線體效率下降：從 ATP 產生轉向 ROS 釋放

第二個反應是 mitochondrial efficiency 下降。在脂肪酸與其他 substrate 很多的情況下，細胞並沒有把這些能量高效率轉成大量 ATP，而是開始把電子浪費成 reactive oxygen species（ROS）。

Summers 認為，這在某種程度上可能具有生物學意義。當 substrate 過多時，如果粒線體持續高效率製造 ATP，可能會導致過度能量壓力或 proton gradient 過度極化；產生 ROS 反而可能是避免進一步失衡的一種方式。Ceramide 似乎有數種方式會主動促成這個過程。

概念圖中，ceramide 訊號與 mitochondrial fission、CoQ depletion、MOMP、VDAC1/VDAC2、BAX/BCL-XL 等粒線體與細胞死亡節點相連，提示 ceramide 對粒線體功能不只是間接影響，也可能涉及膜平台與特定蛋白質互動。

累積更高時：啟動死亡程式與纖維化程式

當 ceramide 持續累積，細胞會進入更嚴重的反應：death program。Ceramide 最早在 1990 年代受到廣泛注意，就是因為它能誘導 apoptosis。Summers 把這視為同一套反應的延伸：當脂肪酸負荷太高、膜穩定性受到威脅時，細胞可能選擇「為了整體利益，移除這個細胞」。

最後，ceramide 也可能誘導 fibrotic program，不過 Summers 強調，這部分故事目前還沒有像代謝重編程與 apoptosis 那麼成熟。

概念圖中，ceramide-rich platform 還連到 clustering of death receptors（如 CD95/FAS）、caspase 8、PP1、RIPK1、CTSD、NLRP3 inflammasome，以及 CREB3L1 cleavage 與 pro-fibrotic genes，將外在死亡受體訊號、發炎小體、粒線體內在 apoptosis 與纖維化基因程序整合在同一架構中。

Summers 將這套反應整理成一個疾病進展模型：

早期：ceramide 上升造成 metabolic reprogramming——不使用葡萄糖、上調脂肪儲存、粒線體效率變差。這可以解釋 metabolic syndrome 的許多特徵。
後期：ceramide 進一步上升，啟動 cell death 與可能的 fibrosis。這可解釋從 prediabetes 過渡到終末器官功能障礙的過程，包括 frank diabetes、heart failure、MASH 與 kidney disease。

「two phases of ceramide toxicity」的架構中，第一相 metabolic program 被連結到 insulin resistance、adipose dysfunction、MAFLD/diabetic kidney disease/aging；第二相 apoptotic/fibrotic program 則與 coronary artery disease、heart failure、β-cell failure and diabetes、MASH 等較晚期或較嚴重的器官病變相連。

人類證據：循環 ceramide 可預測 cardiometabolic disease，但血液只是間接窗口

接著 Summers 回到「證據是什麼？」這個問題。第一類證據是 correlation。隨著 lipidomics 技術進步，研究者已能在大量人群中測量血液中的 ceramide 或其他 lipid levels。現在已有超過數十萬名病人的血液脂質資料。

他特別提醒：blood ceramide 並不是 ceramide 真正發揮作用位置的完美測量。Ceramide 可能是在肝臟、心臟、腎臟、肌肉或其他組織中造成病理效應；血液只是反映全身 ceramide accumulation 的窗口。然而，循環 ceramide 與多種疾病過程確實有明顯相關。

Science 文章曾以「circulating ceramides predict cardiometabolic disease」為題材進行報導，引用 Leslie 2023, Science 379:1080–1083，並強調 ceramide blood test 已開始進入臨床與商業應用。

Summers 提到，目前已有 ceramide blood test 可供測量。這也帶來一些尷尬但真實的臨床場景：有人會打電話給他說，「我的 ceramide 很高，我是不是明年就會心臟病發？我能做什麼？」這對病人與他本人都是不容易回答的問題。

他也在現場詢問是否有人測過自己的 ceramide。這是他大約第 30 次問這個問題，而每次得到的反應都差不多：幾乎沒有人舉手。也就是說，雖然檢測存在，且 Mayo Clinic 正在提供並推廣，已有數千人接受測量，但整體而言，這項檢測仍未被廣泛使用。

介入證據：用小鼠模型直接調高或調低 ceramide

第二類、也是 Summers 團隊最重要的證據，來自 mouse interventional studies。過去約 15 年，他們建立了許多 gain-of-ceramide 與 loss-of-ceramide 小鼠模型，並在多種組織中操控 ceramide。

基本策略非常直接：

讓 ceramide 上升或下降；
觀察表型；
再追問機制。

小鼠平台涵蓋多個 ceramide 代謝節點：palmitate + serine 經 serine palmitoyltransferase（SPT）生成 3-ketosphinganine，經 3-ketoreductase（3KR）形成 sphinganine，再由 ceramide synthases（CerS）生成 dihydroceramide，最後由 dihydroceramide desaturase（DES1）轉成 ceramide；ceramide 也可由 ASAH1 等 ceramidase 分解為 sphingosine。相關模型包括 fSPT-stop-fl、Degs1 flox、CERS6 transgene、TRE-ASAH1 與 Asah1 flox 等。

組織特異性操控則涵蓋 whole body（Rosa26-Cre）、heart（αMHC-MerCreMer）、liver（AAV8-TBG-Cre 或 Albumin-Cre）、adipose（Adiponectin-Cre）、BAT（UCP1-CreER）、myeloid（LysM-Cre）、muscle（MCK-Cre）、β cell（Ins1-Cre）、vasculature（VE-cadherin-Cre）、gut/intestine（Villin-Cre、Olfm4-Cre、Lgr5-Cre）、kidney（Pax8-Cre、Podo-Cre）與 CNS（GFAP-Cre、CX3CR-Cre）等。

DES1 knockout：只拿掉 Δ4 double bond，就能改善代謝與器官損傷

Summers 特別聚焦在一個他「非常著迷」的小鼠模型：刪除負責在 Δ4 位置插入 double bond 的酵素，也就是 dihydroceramide desaturase 1（DES1；gene Degs1）。

這個操作並不是完全阻斷 sphingolipid 合成，而是讓細胞仍可產生 dihydroceramides，只是不能有效轉成具有 Δ4 trans double bond 的 ceramides。換句話說，這個模型只是讓 ceramide 變得「比較不黏」：脂質骨架還在，但少了使其緊密堆疊的重要 double bond。

DES1 是廣泛表現的 dihydroceramide desaturase；DES2 則較偏向 gut 與 skin。DES1 將 dihydroceramides 轉成 ceramides，並連帶影響 downstream sphingolipid pools，例如從 dihydrosphingomyelins、dihydroglucosylceramides、sphinganine-1-phosphate 等，轉向 sphingomyelins、glucosylceramides、sphingosine 與 sphingosine-1-phosphate 等。

令人意外的是，在成年動物中敲除 DES1 後，小鼠基本上是健康的。牠們可活到兩歲，看起來狀況良好，甚至似乎比對照組更健康。Summers 團隊也正在進行正式的 aging study。

全身、脂肪組織或肝臟 DES1 knockout：改善 glucose tolerance

在 whole body、adipose tissue 或 liver 中敲除 DES1，都可改善 insulin sensitivity。Summers 展示的 glucose tolerance test 來自一個長期高負荷飲食模型：小鼠接受會造成明顯肝損傷的 NASH diet 約 10 個月，變得肥胖，且 glucose tolerance 受損。

對照組在這種 diet 下出現明顯 impaired glucose tolerance；但只要去掉 Δ4 double bond，不論是全身、肝臟或脂肪組織敲除，都能大幅接近正常 glucose tolerance，接近控制飲食小鼠的表現。

同一模型中，肝損傷也被保護

這個模型不只改善胰島素敏感性，也改善肝損傷。AST、ALT 與 alkaline phosphatase 在接受 NASH diet 的小鼠中明顯升高，代表肝細胞損傷與膽道/肝功能壓力；但若刪除 DES1、拿掉 ceramide 的 double bond，這些因 caloric excess 所造成的肝損傷大幅消失。

這是 Summers 要傳達的關鍵訊息：不是只要脂肪多就一定造成同樣的病理；ceramide 的特定化學型態，尤其 Δ4 double bond 所賦予的結構與訊號功能，對病理結果非常重要。

心臟與腎臟：組織特異性 ceramide 毒性可造成器官自主性病變

Summers 接著問：其他併發症呢？

心臟 DES1 knockout 保護 HFpEF 模型

他們使用相同 DES1 knockout 概念，但只在心臟中刪除該酵素。所用模型是 Joe Hill 的 heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF） 模型：小鼠接受 high-fat diet，再合併 nitric oxide synthase inhibitor，以誘發 hypertensive stress。

在這個模型中，心臟會變大，出現 diastolic function 下降與 cardiac output 下降。但如果只在心臟拿掉 ceramide 的 Δ4 double bond，這些心臟異常可被正常化。

更重要的是，這些心臟保護效果發生時，小鼠仍然有 impaired glucose tolerance，也仍然有 fatty liver。也就是說，即使全身代謝狀態尚未完全改善，心臟局部 ceramide 訊號仍可作為心臟功能障礙的組織自主性驅動因子。

腎臟：急性腎損傷模型也有類似保護

Summers 簡短提到，在腎臟中也看到類似保護效果，特別是在 acute kidney injury 模型中。這進一步支持 ceramide 不是單一組織現象，而是可在多個代謝與血管相關器官中驅動功能障礙。

Gain-of-ceramide：急性推高 ceramide 可在數日內造成器官衰竭

為了從另一方向測試因果關係，Summers 團隊也建立 gain-of-ceramide 模型。他們過度表現一個促進 palmitate 與 serine condensation 的基因組合，也就是 sphingolipid de novo synthesis 的起始步驟。這個酵素系統很複雜，包含三個 subunits；他們將三個 subunits 放在同一個 message 中過度表現，藉此急性推高 ceramide synthesis。

此步驟對應 de novo sphingolipid pathway 的 SPT 反應：palmitate + serine → 3-ketosphinganine，之後經 3KR、CerS、DES1 逐步形成 ceramide。

在心臟推高 ceramide：快速心臟功能惡化與纖維化

當這個系統在心臟中表現時，動物在短短數日內死亡。心臟功能已可見明顯惡化，包括 cardiac output 與 stroke volume 下降；心臟也變大並出現 fibrosis。

心臟 gain-of-ceramide 模型中，功能讀值包括 cardiac output、stroke volume、ejection fraction 與 left ventricular posterior wall diastole 等；組織染色包含 H&E 與 fibrosis 相關染色，顯示結構性心肌損傷。

在肝臟推高 ceramide：肝纖維化與肝損傷

若在肝臟中表現，動物稍微耐受一些，但仍在數日內死亡。Summers 也提到這裡存在有趣的 sexual dimorphism。這些動物會發展出明顯 liver fibrosis 與 liver damage。

他對此結果的直觀反應是「非常驚人」：只要把 sphingolipid production 推進某個組織，就能在極短時間內造成如此嚴重的功能障礙。這強化了他對 ceramide 作為 organ dysfunction 主動驅動因子的看法。

尋找 ceramide 的感測器與效應蛋白：thermal proteome profiling 的突破

Summers 團隊多年來一直試圖回答一個核心機制問題：究竟哪些蛋白質能偵測 ceramide composition 的變化？也就是說，ceramide 如何從膜脂質累積轉換成代謝重編程、粒線體異常、細胞死亡與纖維化？

他們使用各種 omics 方法，花了 15 到 20 年慢慢推進。最近似乎出現突破：他們使用 thermal proteome profiling（TPP），尋找在急性 ceramide treatment 後 thermal stability 發生改變的蛋白質。原理是，如果某蛋白與 ceramide 或 ceramide-induced complex 互動，其折疊穩定性、變性溫度或可溶性蛋白量可能隨處理而改變。

TPP 實驗比較 ceramide 與 dihydroceramide 對 protein thermal stability 的影響：蛋白在不同溫度下由 folded、partially denatured 到 denatured，若 treatment 改變 melting temperature（Tm），即可推測該蛋白可能是 ceramide-sensitive effector 或位於其近端訊號網路。

令人相當驚訝的是，這項分析已在六種組織中進行；Summers 展示的腎臟資料中，大約三分之一的 hits 是與 mitochondrial energetics 有關的基因，另約三分之一與 lipid and glucose handling 有關。這與他們長期假說高度一致：ceramide 的主要作用正是改變 fuel selection、glucose/lipid metabolism 與 mitochondrial efficiency。

腎臟 TPP 圖中被標記的蛋白群包括 lipid metabolism 與 mitochondria 相關分子，例如 PLIN2/PLIN3、ELOVL family、PTDSS2、SAMM50、CHCHD6、CPT2、PRELID3B、APOA1、SGPL1 等；資料標註為 Rebekah Nicholson et al., Cell Metabolism, 2026。

Summers 表示，他們正在逐一解析 ceramide 如何與這些共同 target 互動。他也說，這個問題長期以來非常困難，但現在他們可能終於「cracked that nut」。

治療轉譯：以 DES1 inhibitor 降低 ceramide 毒性

最後，Summers 介紹他們嘗試開發藥物來靶向這條路徑。Ceramide 代謝途徑中有多個酵素可能作為 therapeutic targets，但他特別看好 DES1 / dihydroceramide desaturase，原因是它似乎兼具：

druggability；
safety；
以及容易監測 target engagement 的 biomarker。

DES1 的優點之一是：它催化的就是 ceramide 與 dihydroceramide 之間那個 double bond 的形成。因此，只要測量 ceramides / dihydroceramides ratio，就可評估藥物是否真正抑制 target。Summers 說，在動物模型中，給藥後一小時內就能看到這個 ratio 的變化；他們也在大鼠中做過 24 小時不同劑量 inhibitor 的 dose response。

候選藥 CNT2130 在臨床前資料中可 potently inhibit DES1，降低 ceramide production；單次 1 mg/kg oral dose 在大鼠可維持約 24 小時 robust enzyme inhibition，並支持 once-daily oral dosing。以 allometric scaling 估算，70 kg 成人的人體劑量約為 40 mg/day。

DES1 inhibitor 在 ischemia-reperfusion kidney injury 中的保護效果

Summers 接著展示一個 kidney injury 實驗：bilateral ischemia-reperfusion injury。在這個模型中，手術後約 6 小時內 ceramide 會上升。

他描述三組動物的行為差異：

sham surgery 動物活動狀況較好；
vehicle-treated ischemia-reperfusion injury 動物活動差，縮在籠子中間，明顯受到手術與腎損傷影響；
接受同樣 injury 但給予 drug 的動物，行為表現明顯改善。

這個實驗讓他印象深刻。他回憶說，這是在星期六看到資料；學生在星期五晚上、動物夜行活躍時完成實驗，隔天回來做 biochemistry。他原本很期待生化數據，而結果顯示：藥物在生化層面也 phenocopy 了 knockout 模型的保護效果。

DES1 inhibitor 腎臟 injury 實驗中，CNT2198 用於 ischemia-reperfusion injury；給藥設計為術前 7 天開始處理，高脂飲食術前以 100 mg/kg 給藥，並在手術前 1 小時與術後 12 小時以 20 mg/kg intraperitoneal dosing；腎損傷在 14 週齡小鼠進行，每組 N=5 male mice。

藥物 phenocopy 遺傳模型：跨疾病模型的保護

Summers 表示，他們已將這類 drug 放入多種疾病模型測試，包括：

insulin resistance；
glucose intolerance；
heart failure；
kidney dysfunction；
MASH。

結果在這些情境中都呈現保護效果。也就是說，藥物抑制 DES1 的效果，能在相當程度上 phenocopy 前面提到的 DES1 knockout 小鼠結果。

Centaurus therapeutic candidate 的臨床前開發重點包括：kidney protection（acute kidney injury protection、reduced urine albumin-creatinine ratio）、liver fibrosis reduction/histological improvement、improved ventricular diastolic function、reduced blood glucose/triglycerides、pancreatic islet protection；同時強調 oral once-daily administration、well-tolerated profile 與 substantial safety margins。

最後，Summers 提到，這項藥物開發已完成 phase 1a trials，時間是在前一年 12 月。他們終於進入人體研究階段，並對後續發展非常期待。

致謝與研究團隊

Summers 以致謝作結，感謝大量共同完成此工作的團隊成員與合作夥伴。

Summers-Holland investigational team 包括 Donald Atkinson、Amiel Belangdal、Dave Dumaguit、Ran Hee Choi、Morgana Contini、Sophie Hochhauser、Ying Li、Eleanor Manson、Marie Norris、Annelise Poss、Md. Mobin Siddique、Mariah Stout、Sean Tatum、Trevor Tippets、Li-Ping Wang、Rebekah Nicholson、Joe Wilkerson 等。

合作單位與合作者包括 NYU、University of Utah、Harvard、BYU、University of Iowa、University of Michigan、Mayo Clinic、Germany、UTSW、NIH、Vanderbilt、Centaurus Therapeutics 等機構的研究者；支持來源包含多項 NIH R01/U01/SBIR、ADA、AHA、Centaurus Therapeutics、Margolis Foundation 與 William J. Rutter, PhD 等。

Take-home Summary

脂質過載是胰島素阻抗與器官失能的重要驅動因素；當脂質輸送超過組織能量需求與儲存能力，就會形成 lipotoxic stress。
Ceramides 是 lipotoxicity 中特別具破壞性的脂質類別，不是單純代謝副產物，而可能主動驅動 insulin resistance、mitochondrial dysfunction、cell death 與 fibrosis。
Ceramide 的毒性與其結構有關：含 nitrogenous backbone、可形成 hydrogen bonds、具有 Δ4 trans double bond、常為 saturated、可與 cholesterol 緊密互動並穩定 detergent-resistant membrane domains。
Ceramide-rich platforms 可作為訊號樞紐，先造成 fuel choice reprogramming：降低 glucose utilization、提高 triglyceride storage、降低 mitochondrial efficiency；持續累積後進一步啟動 apoptosis 與可能的 fibrotic program。
人類 lipidomics 資料顯示 circulating ceramides 可預測 cardiometabolic disease，但血液 ceramide 只是全身累積的間接反映，真正作用可能發生在組織內。
遺傳模型支持因果性：刪除 DES1、移除 ceramide 的 Δ4 double bond，即使仍產生 dihydroceramide，也可改善 glucose tolerance、肝損傷、HFpEF 樣心臟功能障礙與腎損傷。
反向 gain-of-ceramide 模型顯示，只要在心臟或肝臟急性提高 ceramide synthesis，即可在數日內導致嚴重器官功能障礙、纖維化甚至死亡。
Thermal proteome profiling 開始揭示 ceramide-sensitive effectors，hits 高度集中於 mitochondrial energetics 與 lipid/glucose handling，支持其代謝重編程模型。
DES1 inhibitor 是重要轉譯方向，可用 ceramide/dihydroceramide ratio 監測 target engagement；臨床前模型中對 insulin resistance、heart failure、kidney dysfunction、MASH 等具有保護效果，且已進入並完成 phase 1a 人體試驗。