SURPASS-Early 研究：Tirzepatide 早期介入的療效與安全性
非常感謝 Moshe 給我這個絕佳的機會，能在此發表 SURPASS-Early 研究剛出爐的最新結果。我非常榮幸能代表共同作者，以及參與本研究的眾多研究人員，特別是所有願意堅持並留在試驗中的受試者們，來發表這些數據。
在進入 SURPASS-Early 的具體內容前，我想先為大家建立背景脈絡，並再次提醒**早期血糖控制（early glycemic control）的重要性。我們有充分的證據顯示，在第 2 型糖尿病（Type 2 diabetes）確診後，盡快達成並維持良好的血糖甚至代謝控制是非常重要的。我們有很好的例子，首先是 UKPDS 研究。大家可能還記得，UKPDS 確立了遺傳效應（legacy effect）**的概念：在第 2 型糖尿病診斷初期進行早期血糖控制，與長期改善關鍵臨床結果（包括微血管併發症，以及某種程度上的大血管併發症）息息相關。
除了 UKPDS，我們也學到，對於第 2 型糖尿病這種症候群疾病來說，單靠血糖控制雖然重要，但可能還不夠。事實上，DESTINO-2 試驗證明，透過針對血糖控制以及多重風險因子的強化多重因子介入（intensive multifactorial intervention），可以達到降低心血管與微血管併發症風險的最佳效果。這就是我們目前的整體背景與舞台。那麼，Tirzepatide 將在這個藍圖中扮演什麼角色？
Tirzepatide 與 SURPASS-Early 試驗設計
如大家所知，Tirzepatide 是一種長效的雙重 GIP/GLP-1 受體促效劑（receptor agonist），已獲准用於治療第 2 型糖尿病與肥胖。在多項臨床試驗中，與 GLP-1 受體促效劑相比，它在改善血糖控制方面展現了前所未有的效果。特別是在 Tirzepatide 的臨床開發計畫 SURPASS program 中，我們看到 Tirzepatide 能讓更多患者達成正常血糖（normal glycemia）。我所說的正常血糖，是指 A1c 值低於 5.7%（這是 A1c 正常範圍的上限），有超過 50% 的患者達成了這個目標。
此外，Tirzepatide 顯著增加了達成正常血糖的機率，特別是在罹病時間較短的患者中，這暗示著 Tirzepatide 在糖尿病確診初期可能會發揮更好的效果。同時，Tirzepatide 也帶來了具臨床意義的體重減輕，並能降低血壓、三酸甘油酯、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL cholesterol），同時改善第 2 型糖尿病患者的胰島素敏感性與胰島細胞功能（beta cell function）。
基於這些元素，SURPASS-Early 試驗的設計是為了解答一個非常直接且簡單的問題：在第 2 型糖尿病確診初期開始使用 Tirzepatide，與傳統的強化常規照護相比，能在為期四年的計畫研究中，建立多大程度的更好且更持久的血糖控制？
這項研究計畫為期四年，但根據設計，研究也會在最初兩年後報告數據，這就是我今天要為各位呈現的內容。
試驗架構與治療方案
SURPASS-Early 是一項為期 208 週、開放標籤（open label）、多中心、平行分組、雙臂隨機分配的第四期臨床試驗，在 10 個不同國家的 77 個中心進行。
整體設計相對簡單：在最初三週的篩檢後，符合條件的第 2 型糖尿病患者被隨機分配。一組接受 Tirzepatide 治療，並以向上滴定（up-titration）的方式，盡可能達到 15 毫克的最大劑量或最大耐受劑量。另一組則接受強化常規照護（Intensified Conventional Care, ICC）。所有參與 SURPASS-Early 的受試者原本就正在服用 metformin，且 metformin 在整個試驗期間皆持續使用。
在治療細節方面，Tirzepatide 組滴定至最高 15 毫克；而強化常規照護組則可利用各國核准用於治療第 2 型糖尿病的各種藥物。這些藥物的選擇與劑量必須是**個體化（individualized）**的，目標是達成最佳的血糖控制。試驗的建議是盡可能讓患者的血糖數值達到非糖尿病範圍內的正常水準，因此目標是真正在這些患者身上建立非常良好的血糖控制。
收案條件與病患特徵
我們為 SURPASS-Early 招募的對象，是年滿 18 歲、第 2 型糖尿病確診時間不超過四年的患者。這真正鎖定了疾病的最早期階段。他們的 A1c 介於 7% 到 9.5% 之間，並且已經穩定接受 metformin 治療一段時間。
在排除條件方面，除了典型的標準外，我們排除了那些被認為不適合將 A1c 降至 6.5% 以下的患者。此外，正在使用任何注射型 GLP-1 受體促效劑或胰島素的患者，以及有視網膜病變、慢性或急性胰臟炎病史、第 1 型糖尿病病史、心血管疾病病史及心血管疾病高風險的患者皆被排除。因此，疾病的早期階段確實是 SURPASS-Early 的核心目標。
本試驗的**主要終點（primary endpoint）**是 A1c 的變化。最初設定的非劣性（non-inferiority）邊界為 0.3% A1c，一旦達到非劣性，我們也設定了多項關鍵次要終點來探索優越性（superiority），包括 A1c 相較於基線的變化、體重與腰圍的變化，以及其他附加指標。
在病患臨床特徵方面，總共收案了 794 名受試者，其中 398 人分配至 Tirzepatide 組，對照組人數也大致相等。兩組在年齡、性別、A1c、罹病時間、空腹血漿血糖、體重、BMI 及腰圍等方面都非常均衡，沒有重大差異。
試驗完成率與實際用藥情形
在接近 800 名隨機分配的患者中，到了第 104 週（即第二年年底），Tirzepatide 組最初的 398 名患者中，有 90% 完成了試驗，其中 85% 完成了治療。在傳統常規治療組中也能看到相似的數字，有 88% 完成了試驗，87% 完成了治療。
那麼實際的治療情況如何？在第二年年底，Tirzepatide 組有 84% 的患者達到了 15 毫克的目標劑量。在常規治療組方面，GLP-1 受體促效劑是最常被選擇的治療方式。在這些使用 GLP-1 的患者中，55% 使用注射型 semaglutide，11% 使用注射型 dulaglutide，其餘則使用口服 semaglutide。此外，絕大多數患者是在 metformin 的基礎上加上一種藥物，少數人加上兩種，加上三種藥物的比例則更低。
療效結果：血糖控制與體重減輕
這是在罹病時間較短、使用 metformin 的患者中，早期介入 Tirzepatide 或常規治療的結果。
在最初的 24 週後，常規治療組的 A1c 有顯著下降，並在第二年年底達到 6.3%；而早期使用 Tirzepatide 則帶來了更大幅度的 A1c 下降，最終達到 5.56%，這已經低於正常範圍上限的 5.7%。若從基線變化來看，無論使用哪種統計分析方法，Tirzepatide 組的 A1c 下降幅度接近 2%，顯著優於常規治療組的 1.3% 到 1.4%。
這也反映在達成預設 A1c 目標（<7%、<6.5%、<5.7%）的患者比例上。對於每一個目標，Tirzepatide 組都有更高比例的患者達成。特別值得強調的是達成**正常 A1c（<5.7%）**的比例：早期使用 Tirzepatide 的組別接近 70%，而對照組僅有 26%。
在體重變化方面，常規治療組（請記住，該組有 85% 的患者接受 GLP-1 治療）體重微幅下降了 6.5 公斤。而 Tirzepatide 組則達成了 16 公斤的體重減輕，兩者在體重減輕上的差距達到了兩到三倍。我沒有展示腰圍的數據，但腰圍也觀察到了類似的結果。
在達成預設體重減輕目標（>5%、>10%、>15%）的比例上，也複製了 A1c 的趨勢，Tirzepatide 組有更高比例的患者達成這些減重目標。在體重減輕的預設目標上，Tirzepatide 組有 84.98% 的患者體重減輕 ≥5%（對照組為 52.90%），67.62% 減輕 ≥10%（對照組 28.06%），更有 49.23% 減輕 ≥15%（對照組僅 12.80%），兩者差距達統計顯著意義。
心血管風險因子與胰島細胞功能改善
接下來是脂質參數的影響。同樣地，在疾病早期使用 Tirzepatide，對於高密度脂蛋白（HDL）、特別是極低密度脂蛋白（VLDL）與三酸甘油酯，都有更好的改善效果。具體而言，Tirzepatide 組在低密度脂蛋白（LDL）與極低密度脂蛋白（VLDL）的估計治療差異（ETD）分別顯著下降了 18.6% 與 18.9%，三酸甘油酯也顯著下降；在總膽固醇方面則有 7.7% 的 ETD 增加。
同時，Tirzepatide 的使用也與收縮壓的顯著下降相關，舒張壓在數值上也有下降趨勢。數據顯示，Tirzepatide 組的收縮壓 ETD 顯著下降了 2.15 mmHg，舒張壓 ETD 則下降 0.86 mmHg。
我們也探討了第 2 型糖尿病高血糖潛在的潛在因素。因為血糖降低，C-peptide 與胰島素的數值理所當然地跟著下降。在第 104 週的口服葡萄糖耐受試驗（OGTT）評估中，Tirzepatide 組的 C-peptide 下降 17.6%、前胰島素（Proinsulin）下降 43.6%、胰島素下降 32.7%（對照組則分別下降 5.1%、31.7%、17.8%）。
我們進一步利用 HOMA-B 與 HOMA-IR 來探索這是否與基礎胰島素分泌及胰島素阻抗的改善有關。結果顯示，Tirzepatide 顯著改善了以 C-peptide 或胰島素濃度計算的 HOMA-B 以及胰島素阻抗（HOMA-IR）。數據指出，以 C-peptide 計算的 HOMA2-B 顯著提升 115.6%（對照組為 82.1%），而以胰島素計算的 HOMA2-IR 則顯著改善了 38.9%（對照組為 20.5%）。
安全性與不良事件
在不良事件（Adverse events）方面，整體重大不良事件沒有出現失衡現象。在安全性分析中，Tirzepatide 組有 74.6% 發生治療相關不良事件（TEAEs），對照組為 68.6%；嚴重不良事件（SAEs）發生率分別為 5.5% 與 6.8%，因不良事件導致停止治療的比例則為 4.5% 與 0.3%。
當我們檢視發生率大於 5% 的不良事件時，可以發現整體而言，在疾病早期接受 Tirzepatide 治療的患者中，並沒有出現重大的副作用失衡。最常見的不良事件主要為腸胃道反應，包括噁心（22.7% 對 17.5%）、腹瀉（21.9% 對 13.4%）、消化不良（17.1% 對 6.3%）、便秘（14.4% 對 11.6%）與嘔吐（13.9% 對 10.4%）。
結論
我的結論非常簡單：與傳統常規治療方法相比，早期使用 Tirzepatide 治療第 2 型糖尿病，能帶來 A1c、體重與腰圍的顯著下降，且這些效果在整個觀察期內皆持續維持；同時伴隨 HDL/VLDL 膽固醇、三酸甘油酯與收縮壓的改善。兩年後，有更高比例的受試者達成了正常血糖（A1c 低於 5.7%）。
我相信這些發現支持了一個概念：早期介入 Tirzepatide 可以建立更好、且潛在更持久的早期血糖控制（我們在 SURPASS 試驗中還有另外兩年的觀察期要走），並改善多重心血管風險因子，這有助於實現目前對第 2 型糖尿病採取全人照護（holistic approach）的治療建議。非常感謝大家的聆聽。
Moshe (主持人): 非常感謝你，Stefano。所以這對糖尿病專家來說是個極好的消息，但對心臟科醫師來說卻是個非常壞的消息，對吧？謝謝你。非常感謝。現在，我們非常榮幸能邀請來自加州的 Jeremy Pettus，與我們分享 PROGRESS 研究的數據，我認為這是一種治療第 1 型糖尿病超級令人興奮的方式。Jeremy，謝謝你。