經驗豐富的糖尿病醫療服務提供者，對用於第一型糖尿病 MDI 治療的「數位雙生推薦決策支援系統」之評估
講者：Dr. Leah M. Wilson (美國奧勒岡健康與科學大學 OHSU 成人內分泌科醫師)
大家好，我是 Leah Wilson，在俄勒岡州波特蘭的奧勒岡健康與科學大學（OHSU）擔任成人內分泌科醫師。感謝主辦單位邀請我來這裡演講。首先是我的利益衝突聲明。今天我要探討的主題是經驗豐富的糖尿病醫療服務提供者，對用於第一型糖尿病（T1D）每日多次注射（MDI）治療的「數位雙生推薦決策支援系統（DTR-DSS）」的評估結果。
臨床背景與未被滿足的醫療需求
先來談談背景資訊。第一型糖尿病（T1D）患者通常難以達到血糖控制的目標。根據 2023 年的數據（我在投影片上有點筆誤，實際上這是來自 n=497 人的 T1DEXI 數據，由 Stoet G 等人發表），在使用每日多次注射（Multiple Daily Injection, MDI）治療的患者中，只有 28% 的人能夠達成美國糖尿病協會（ADA）與歐洲糖尿病研究學會（EASD）指南中所列出的全部七項血糖控制目標。相較之下，使用混合閉環（Hybrid Closed Loop, HCL）治療的患者則有 56% 能夠達標。
目前在臨床實務上，醫療服務提供者通常只能在患者每三到六個月回診一次時，才進行胰島素劑量的調整。然而，隨著連續血糖監測（CGM）以及具備連線功能的智慧胰島素筆的數據日益普及，我們若將這些數據與**數位雙生（Digital twin）**技術結合，將有望為我們提供優化治療參數的新途徑。
DTR-DSS 系統與 DailyDose 應用程式
為此，我們設計了一個數位雙生推薦決策支援系統（DTR-DSS）。這個系統利用血糖管理數據來偵測患者的血糖模式，大約每七天就能針對碳水化合物比例（Carb ratios）、**胰島素敏感係數（Correction factors）以及長效胰島素劑量（Long-acting insulin doses）**提出調整建議。DTR-DSS 的設計宗旨在於優化 CGM 的各項參數，主要目標是最大化目標範圍內時間（Time-in-Range, TIR，定義為 70-180 mg/dL），並最小化低於目標範圍時間（Time-Below-Range, TBR，定義為小於 70 mg/dL）。
這個演算法被內建在我們 OHSU 開發的一款名為 DailyDose 的智慧型手機應用程式中。這項計畫得到了 Helmsley 慈善信託基金會的支持。介紹一下 DailyDose App 的基礎功能：它包含直觀的圖形化使用者介面、餐前/追加胰島素計算機（Bolus calculator），以及基於臨床指南的運動管理建議，當然還包含我們今天要探討的核心——數位雙生系統。
除了上述功能外，系統底層還配備了預測夜間低血糖的演算法（一種全連接證據神經網絡）、專為預測短期血糖波動設計的長短期記憶（LSTM）神經網路，以及用於評估給藥依從性的進餐偵測功能。該系統能夠接收來自 CGM 系統與藍牙連線胰島素給藥紀錄系統的數據，並在計算建議劑量時，綜合考量當前血糖、校正劑量、進食量、運動扣除量以及體內殘餘胰島素（IOB）等多重變數，進而為使用者提供精準的建議。
先導研究 (Pilot Study) 與資料收集
幾年前，我們針對 25 位第一型糖尿病患者進行了這款 App 初步版本的評估（相關結果已由 Castle 等人發表於 2022 年的 Diab Tech Ther 期刊）。參與者先經歷了兩週的基準導入期（Run-in），接著實際使用了 DailyDose 系統八週。當時系統使用的是我們舊版基於 KNN（K-Nearest Neighbors）演算法的推薦引擎。透過該系統我們發現，當患者遵循系統建議時，其目標範圍內時間（TIR）有所改善（將前兩週的基準線與研究最後兩週相比，平均改善了 6.3%，95% 信賴區間為 2.5 到 10.1）；此外，當患者積極使用內建的追加胰島素計算機時，TIR 更是改善了高達 16.9%。
我之所以特別介紹這項前期的先導研究，是因為我們正是利用了該研究收集到的數據，來評估我們全新的推薦引擎 DTR-DSS。這些數據包含了來自這 25 位參與者、共計 123 週的 CGM、胰島素與運動紀錄。我們將這些歷史數據輸入到新的演算法中，觀察系統會如何針對各項參數給出調整建議。舉例來說，針對受試者 026 某一週的數據，系統分析後給出的具體建議包含：將早、中、晚的碳水化合物比例皆提高 10%，並將夜間校正係數提高 10%。隨後，我們邀請了三位經驗豐富的糖尿病醫療服務提供者，來審查這些由系統自動生成的建議之安全性，並評估他們對這些建議的同意程度。
什麼是代謝數位雙生 (Metabolic Digital Twins)？
讓我們稍微退一步，先來介紹什麼是數位雙生（Digital Twins）。今天在醫學會不同場次大家可能已經聽過這個概念，基本上，它是實際物理設備、系統或流程的虛擬複製品。其設計目的是透過執行模擬，來偵測並預防問題發生、預測效能，以及優化整個流程。
具體而言，我們所使用的是代謝數位雙生（Metabolic digital twin），這包含了人體新陳代謝的數學表達式，通常由一組常微分方程式組成，用以模擬營養物質與藥物在體內的運作動態（例如皮下注射的胰島素與升糖素如何進入血漿，進而影響葡萄糖動力學模型）。它涵蓋了食物和胰島素將如何影響血糖濃度的模型。雖然它也能用來模擬升糖素（Glucagon）或普蘭林肽（Pramlintide）等其他藥物對血糖動態的影響，但在我們目前的系統中，只使用了胰島素的參數，暫未使用其他藥物系統。這項技術目前被廣泛用於設計與評估藥物遞送系統（如自動胰島素遞送 AID 或 MDI 劑量調整），以及用於我們這種協助糖尿病患者管理血糖的決策支援系統中。
系統運作機制：匹配與重播 (Match & Replay)
那麼，為什麼我們要使用數位雙生呢？因為我們能夠在電腦模擬（in silico）環境中，找到最貼近該患者當下狀態的代謝表現型，將其作為個人的數位雙生。接著，我們可以「重播（replay）」過去一週的劑量調整、飲食與運動選擇，藉此觀察如果在當時採用了不同的建議劑量，患者的血糖控制會發生什麼改變。
我們還能以圖形化的方式，將這些預測結果直接展示給使用者。透過 App 的介面（例如「關於此建議」的畫面），系統會顯示「建議減少晨間餐前胰島素，約減少給藥 9%」的指引，並畫出「維持現狀」與「採用建議」在未來四小時內的預測血糖軌跡對比。使用者甚至可以進行互動，按下畫面上的加號或減號按鈕，自訂調整碳水化合物比例（例如從 1:8 調整至 1:8.8），並即時看到這會如何改變他們早晨的預測血糖曲線。
在系統後端，我們的運作邏輯是針對進餐與空腹事件進行數位雙生的比對。我們會考慮多種不同的數位雙生候選模型（每個模型具有不同的參數設定），在所有呈現為大範圍陰影軌跡的候選模型中，挑選出與患者**實際 CGM 數據（Actual CGM）**擬合度最高的模型作為「最佳雙生（Best twin）」。
選定最佳模型後，我們就能針對同一個進餐事件，測試給予更多、更少或相同劑量的胰島素，並從中挑選出最能達成預期結果的軌跡。在目前的系統設定中，我們會針對患者的現有設定，進行 90%、95%、100%、105% 與 110% 胰島素劑量的多重模擬情境（即增減 5% 與 10%），來尋找哪一種設定能最完美地將最佳雙生的血糖拉回基準線或目標值（約定為 120 mg/dL 的水平虛線）。系統會獨立考量大約一週時間範圍內的每一個事件。
針對長效胰島素的調整也採用了類似的處理流程：我們配對出最佳的數位雙生候選模型，然後套用不同的劑量變更（如 -10% 到 +10%）進行重播，優化夜間至清晨（例如凌晨 1 點到早上 7 點）的血糖軌跡，並確保不會觸發低血糖的閾值底線，藉此決定是否選擇需要減少或增加長效胰島素劑量的最佳方案。
電腦模擬 (In Silico) 評估結果
在實際交由醫師評估之前，我們（包含 Neville Mehta 博士等人）先在電腦模擬（In Silico）環境中對系統進行了評估測試。我們刻意在基準情境中，設定了帶有胰島素給藥時間與劑量錯誤的難題。
結果顯示：