Severe Insulin-Deficient Diabetes Elevates Rates of Cardiovascular Disease and Heart Failure

ADA2026：糖尿病亞型相對於無糖尿病成人的心血管疾病與心衰竭發生率

主持人銜接到本場最後一位講者 Dr. Jithin Sam Varghese，主題是 diabetes subtypes 相對於沒有糖尿病的成人，其 cardiovascular disease（CVD） 與 heart failure（HF） 的發生率差異。講者一開始即點出核心訊息：本研究題名雖然強調 severe insulin-deficient diabetes（SIDD） 會提高心血管疾病與心衰竭發生率，但糖尿病亞型本身只是有用的工具，這個領域仍有許多尚待完成的工作，尤其是在如何把亞型真正轉譯到臨床風險預測與照護決策上。

本研究來自 Emory University，題名為 “Severe Insulin Deficient Diabetes Elevates Rates of Cardiovascular Disease and Heart Failure”；作者包含 Jithin Sam Varghese、Jiali Guo、Ruwanthi Ekanayake、Daniel Hua、Theo Hung、Zhongyu Li 等，隸屬 Hubert Department of Global Health 與 Emory Global Diabetes Research Center。

糖尿病亞型研究的背景：從 cluster analysis 到 Ahlqvist 分型

講者回顧糖尿病亞型文獻時指出，他能找到最早與糖尿病異質性分群相關的文獻可追溯到 1992 年。當時研究者已嘗試使用若干臨床或實驗室量測指標，以 cluster analysis 的方式辨識 type 2 diabetes 內部的異質性。

1992 年的代表性方法學文獻為 G. J. McLachlan 發表於 Statistical Methods in Medical Research 的 “Cluster analysis and related techniques in medical research”，該文討論 hierarchical 與 non-hierarchical clustering，特別著重 mixture likelihood-based approach，並以血友病與糖尿病資料作為案例，說明如何以統計模型將病人依臨床或實驗室觀察值分群。

真正對近代成人發病糖尿病亞型研究產生關鍵影響的，是 Emma Ahlqvist 等人的資料驅動分群研究。該研究使用幾個核心變數來定義成人發病糖尿病的亞型，包括：

BMI
糖尿病發病年齡（age at onset）
HbA1c
HOMA2-B：β-cell function 的 homeostasis model assessment 估計
HOMA2-IR：insulin resistance 的 homeostasis model assessment 估計
anti-GAD antibody

這些變數經由 K-means clustering 形成五個 cluster，其中一個是較偏向自體免疫的 SAID（severe autoimmune diabetes），其餘四個則主要落在 type 2 diabetes 的範疇，也是本場演講的重點。

Ahlqvist 等人研究中五個 cluster 包含：Cluster 1 SAID、Cluster 2 SIDD、Cluster 3 SIRD、Cluster 4 MOD、Cluster 5 MARD；原始分群比例約為 SAID 6.4%、SIDD 17.5%、SIRD 15.3%、MOD 21.6%、MARD 39.1%。

四個主要 type 2 diabetes 亞型：MOD、MARD、SIRD、SIDD

講者接著簡要介紹四個常被視為 type 2 diabetes 主要亞型的群組，因為後續研究與本次分析都圍繞這些亞型展開。

Mild Obesity-related Diabetes（MOD）

MOD 的特徵是較早發病、女性比例相對較高，且 BMI 很高。此群可理解為肥胖相關代謝負荷較突出的糖尿病亞型。

在典型分群圖譜中，MOD 的 BMI 分布高於其他亞型，年齡則偏低，符合「較年輕、肥胖程度較高」的臨床輪廓。

Mild Age-related Diabetes（MARD）

MARD 顧名思義，是年齡相關的較溫和糖尿病亞型，常見於年紀較大的成人。它通常帶有某種程度的胰島素分泌不足，但整體表現較不像 SIDD 那樣極端。

分群資料中，MARD 通常具有最高的年齡分布，BMI 相對較低，代謝異常的嚴重度也較不突出。

Severe Insulin-resistant Diabetes（SIRD）

SIRD 的標誌是高度 insulin resistance，原始分型主要依賴 fasting insulin 或 fasting C-peptide 等 fasting measures 所推估的 HOMA2-IR。許多國際複製研究也觀察到，SIRD 在不同 setting 中與較高的 renal failure 或腎臟併發症風險有關。

Severe Insulin-deficient Diabetes（SIDD）

本場演講最希望聽眾帶走的亞型是 SIDD。SIDD 的核心特徵是 insulin secretion 非常低，至少在 fasting 狀態下如此；至於 postprandial setting 中的 insulin secretion 動態，目前仍所知有限。

講者強調，SIDD 可能不只是單純的 β-cell deficiency 生理表型，也可能混合了醫療可近性、社會經濟條件與其他 social determinants of health 的訊號。這一點在後續結果與問答中會再次出現。

將糖尿病亞型帶入電子健康紀錄：EHR 中缺少 fasting insulin 的挑戰

接下來的關鍵問題是：這些亞型能否被重建於真實世界的 electronic health records（EHR） 中？

Ahlqvist 原始分型依賴 fasting glucose、fasting insulin 或 C-peptide 推估 HOMA 指標，但在美國日常臨床資料中，幾乎不會對新診斷糖尿病病人常規收集 fasting glucose 與 fasting insulin。講者指出，美國新診斷糖尿病案例中，幾乎 99% 沒有完整的 fasting glucose 與 fasting insulin 資料。因此研究團隊必須在沒有 HOMA 指標的情況下，嘗試使用 routine clinical data 重建四個主要糖尿病亞型。

這項前期工作由講者合作的 PhD student Zhongyu Li 領導。研究發現，EHR 中可辨識的糖尿病亞型在 microvascular 與 macrovascular complications 的發生率上確實不同；然而，若用於預測併發症風險，這些亞型並不如既有風險工具，例如 SCORE2 或 PREVENT risk score 來得有用。

前期研究設計是先在六個美國 cohort 中，針對 newly diagnosed type 2 diabetes 病人建立亞型對應模型，樣本數 n = 3,377；原始分型所需的 HOMA2-IR、HOMA2-%B、age、BMI、HbA1c，被轉譯為 EHR 中較常見的變數，包括 age、BMI、HbA1c、systolic BP、diastolic BP、LDL-C、HDL-C、triglycerides、TG:HDL-C ratio 等。接著將模型應用於 Epic Cosmos 中 newly diagnosed type 2 diabetes，n = 727,076，平均年齡 64.4 歲，52% 為女性，69% 為 non-Hispanic White。

在該 EHR 轉譯研究中，亞型比例約為 SIDD 21.6%、MARD 40.9%、MOD 23.8%、Mixed 13.7%。SIDD 與 MOD 在 Hispanic 與 non-Hispanic Black 族群以及 South Carolina、Utah 等州更常見。相對於 MOD，SIDD 的 microvascular complications hazard 高 34–183%，macrovascular complications hazard 高 17–49%。該研究發表於 Li Z et al., Diabetologia, 2026。

這些前期成果留下了一個重要未知：亞型之間的併發症率不同是一回事，但它們相對於沒有糖尿病、但其他方面可比的成人，是否也具有預後意義？也就是說，這些亞型是否能幫助我們理解「糖尿病本身」以外的風險差異？

本研究目標：亞型相對於無糖尿病成人的 ASCVD 與 HF 風險

本研究有兩個主要目標。

第一，研究四個可在 EHR 中辨識的 type 2 diabetes 亞型，其 ASCVD 與 heart failure 發生率相對於沒有糖尿病成人的差異。

第二，評估這些亞型是否能在 PREVENT risk score 之外提供額外 prognostic value。講者選擇 PREVENT，是因為它在美國有廣泛測試與應用，且目前可視為心血管風險預測的重要基準工具。

研究明確聚焦於 severe atherosclerotic cardiovascular disease（ASCVD）與 heart failure（HF），並比較 “PREVENT only” 與 “PREVENT + subtype” 兩種模型是否改善 total CVD 風險預測。

資料來源與研究族群：Epic Cosmos 大型 EHR 資料庫

研究使用大型資料庫 Epic Cosmos。Epic Cosmos 由使用 Epic 軟體作為 electronic medical record 的醫療系統所組成，因此能提供龐大的臨床紀錄資料。

起始樣本約包含：

約 220 萬名沒有糖尿病的成人
約 45.8 萬名 newly diagnosed diabetes 成人

接著研究團隊限制樣本為：

沒有既往 ASCVD 病史
沒有既往 heart failure 病史
至少有一次 follow-up clinical encounter
在過去期間內有足夠的 in-person visits，以增加資料完整度與事件偵測可信度

經過條件篩選後，最後分析樣本約為 一百萬人。

具體納入條件為 index visit 介於 2014–2023 年，年齡 40–79 歲。資料庫規模涵蓋 Epic Cosmos 中 2,067 家 hospitals、約 300 million patients、47.1K clinics。使用 SUPREME-DM 定義 incident type 2 diabetes。篩選後樣本為 407,985 名 T2D 與 616,842 名 no diabetes，總 n = 1,024,827。

在 newly diagnosed diabetes 樣本中套用 Zhongyu Li 的 EHR 亞型演算法後，得到大致分布：

SIDD：約 22%
MARD：約 36%
MOD：約 26%
Mixed：約 16%

值得注意的是，這裡出現了一個原始 Ahlqvist 分型中沒有的 Mixed 類別。原因是研究團隊無法可靠地在 EHR 中辨識 SIRD。講者直言，無論採取何種方式，只要缺少 fasting insulin 或 fasting C-peptide，就幾乎不可能準確辨識 severe insulin-resistant subtype。因此在 EHR 轉譯版本中，SIRD 被排除或無法獨立識別，而形成 Mixed 類別。

統計方法：cause-specific Cox models、negative controls 與 PREVENT 比較

針對第一個目標，研究使用 cause-specific Cox proportional hazards models。模型包含：

未調整模型
多變項調整模型

調整變項涵蓋人口學、臨床用藥、生活型態、社會脆弱性、共病與醫療利用程度等因素。

Model 1 以 diabetes subtype 作為主要暴露，no diabetes 為 reference group，其他類別包含 SIDD、MARD、MOD、Mixed。Model 2 進一步調整 age、sex、BMI、statin、antihypertensives、other lipid-lowering medications、alcohol use、smoking、race and ethnicity、ZIP code Social Vulnerability Index、age-adjusted Charlson comorbidity index（ACCI）、以及 healthcare utilization，包括 encounters 數量、有就醫月份數、平均每月 encounters 數。

講者也強調，EHR 研究有許多固有限制，因此團隊希望對自己盡可能保守。為了偵測 residual confounding、selection bias 或其他 EHR 資料偏差，他們使用 negative control outcomes。理論上，negative control outcome 應該不會受到糖尿病影響；若糖尿病亞型與這些結果仍然相關，表示模型可能仍有殘餘偏差。

團隊選擇兩類 negative controls：

Traumatic injuries，特別是 shoulder 與 hand fractures
Allergic rhinitis

但講者也坦言，這兩個 negative controls 後來看起來並不理想。Allergic rhinitis 與糖尿病呈現顯著正相關，可能反映 inflammation 或 immune function 的共同生物路徑；traumatic injury 也與某些亞型存在殘餘關聯，可能透過 neuropathy、hypoglycemia、cognition 或跌倒風險等路徑與糖尿病間接相連。因此它們未必是真正「不受糖尿病影響」的 negative controls。研究團隊目前仍在探索其他更合適的 negative control outcomes。

研究使用的 bias correction 方法為 COCA（Control Outcome Calibration Approach），由 Tchetgen Tchetgen 於 2014 年在 American Journal of Epidemiology 提出。此方法在特定假設成立時，可利用 negative control outcome 進行偏差校正；但其有效性依賴於偏差方向與因果圖結構等假設。

針對第二個目標，研究比較 PREVENT only 與 PREVENT + diabetes subtype 的模型表現。

Objective 2 使用 Cox proportional hazards model 預測 total CVD：Model 1 為 PREVENT only，Model 2 為 subtype + PREVENT，並以 likelihood ratio test 比較模型。

研究族群特徵：MARD 最年長，MOD BMI 最高，EHR 追蹤時間偏短

描述性分析包含四個糖尿病亞型與無糖尿病族群。講者指出，表格中以顏色標示各項 biomarker 或特徵的高低：紅色代表最高，黃色次高，綠色最低。

整體上，MARD 是年齡相關亞型，因此平均年齡最高。MOD 則呈現最高 BMI。無糖尿病者的 statin 使用與 blood pressure medication 使用最低，符合預期。

完整描述性資料如下：總樣本 n = 1,024,827。No diabetes 平均年齡 59.8 歲、女性 57%、BMI 31.7 kg/m²、statin 使用 23%、BP medication 使用 28%、追蹤中位數 4.1 年。整體 T2D 平均年齡 62.2 歲、女性 54%、BMI 33.9、statin 44%、BP medication 49%、追蹤中位數 3.1 年。

各亞型中，SIDD 平均年齡 59.6 歲、女性 40%、BMI 34.2、statin 34%、BP medication 43%、追蹤中位數 2.7 年；MARD 平均年齡 70.8 歲、女性 51%、BMI 29.8、statin 51%、BP medication 53%、追蹤中位數 2.4 年；MOD 平均年齡 53.8 歲、女性 58%、BMI 38.8、statin 40%、BP medication 47%、追蹤中位數 3.2 年；Mixed 平均年齡 62.8 歲、女性 50%、BMI 33.7、statin 47%、BP medication 49%、追蹤中位數 2.9 年。

講者特別指出，美國 EHR 系統的一個重大挑戰是 care fragmentation。病人可能在 Epic 系統外就醫，因此在 Epic Cosmos 中能看到的追蹤時間、就醫紀錄與事件紀錄可能不完整。相較於許多歐洲國家的 registry 或整合型醫療資料，美國 EHR 的 follow-up years 通常較短，也更容易受到 missing information 與 selection bias 影響。

心血管事件的累積發生率與 outcome 定義挑戰

在觀察 CVD events 的 cumulative incidence 時，事件分布大致符合既有模式：stroke 與 heart failure combined 的發生率呈現相近趨勢。不過，heart failure 分類中有很大一部分落在 other combined and unspecified heart failure。

講者解釋，這主要是因為研究使用 first instance of billed diagnosis codes 來定義 outcome。若第一個 billing code 並未清楚區分 HFpEF 或 HFrEF，就會被歸入其他或未分類 heart failure。

因此，這些 baseline rates 不應直接被解讀為一般人群中的真實世界發生率。EHR 樣本往往更容易捕捉病況較重、醫療接觸較多的人，因此事件率可能受到醫療利用型態與資料可見性的影響。

主要結果：調整後只有 SIDD 持續與多種 CVD/HF 風險增加相關

在未調整模型中，所有糖尿病亞型似乎都與不同 cardiovascular disease subtypes 存在某種程度的正相關。這並不令人意外，因為糖尿病族群本身年齡、BMI、共病、用藥與醫療使用頻率都與無糖尿病者不同。

然而，在納入多變項調整後，多數亞型與 CVD/HF 的關聯明顯 attenuated。最後只有 SIDD 在調整後仍保留 residual association，顯示 severe insulin-deficient diabetes 可能與 ASCVD 與 heart failure 的風險增加有較穩定的關聯。

分析的 macrovascular outcomes 包含 any CVD、NSTEMI、STEMI、stroke、HFpEF、HFrEF 與 other HF。調整模型控制 age、sex、BMI、statin、antihypertensives、other lipid-lowering therapy、alcohol use、smoking、race/ethnicity、ZIP code Social Vulnerability Index、ACCI 與 healthcare utilization。

這些結果在多種 sensitivity analyses 中大致穩健，包括 2-year lag time analysis、sub-distribution hazards models、stratified models 等，目的在檢驗模型假設與 outcome 定義假設。

講者認為，SIDD 殘留關聯可能有多種原因，有些是生理性的，例如 β-cell deficiency、insulin deficiency 或更嚴重的代謝失衡；有些則可能是社會性的，例如 healthcare access、低收入社區、較少使用醫療服務、或其他 social determinants of health。這也是為何不能把 SIDD 簡化成單一生物機制。

Negative control correction：SIDD 訊號仍存在，但校正有效性仍需謹慎

接著研究團隊進行 negative control correction。結果顯示，negative control outcomes 本身與 diabetes subtypes 仍有正相關，表示模型中可能仍有 residual bias。

Allergic rhinitis 與糖尿病亞型之間有相當明顯的正相關。講者推測，這可能與 inflammation 或 immune function 有關，因為發炎反應可能同時是糖尿病與 allergic rhinitis 的共同特徵之一。Traumatic injury 也與某些亞型仍有殘餘關聯，可能與 neuropathy、hypoglycemia、cognitive impairment 或跌倒風險相關。

在 negative control outcome 模型中，以 no diabetes 為 reference，allergic rhinitis 與多個亞型呈現正相關，例如 SIDD 約 HR 1.29、MARD 約 HR 1.42、MOD 約 HR 1.46、Mixed 約 HR 1.10；traumatic injury 也呈現殘餘關聯，例如 SIDD 約 HR 1.11、MARD 約 HR 1.14、MOD 約 HR 1.37、Mixed 約 HR 1.11。這些 negative control 與 subtype 模型同樣調整 age、sex、BMI、用藥、生活型態、race/ethnicity、SVI、ACCI 與 healthcare utilization。

即使在使用 COCA 進行 correction 後，假設 negative control selection 是正確的，SIDD 仍似乎保留與 ASCVD 及 heart failure 的殘餘關聯。這支持 SIDD 與心血管風險之間可能存在真實訊號。

但講者非常謹慎地補上一句：這種 correction 是否有效，仍有待確認。因為如果 negative controls 本身並不是真正陰性，或者 COCA 的假設不成立，校正後的結果也可能不可靠。

PREVENT risk score：亞型幾乎不改善 discrimination，但可能有助於 calibration

當研究團隊檢視 PREVENT score distribution 時，結果如預期：MARD 的 PREVENT risk 最高，主要因為 MARD 年齡最大，而年齡是 PREVENT 10-year risk 中非常關鍵的驅動因素。

接著研究團隊將 diabetes subtypes 加入 PREVENT score，檢驗是否改善風險預測。結果幾乎沒有差異；換句話說，加入亞型後，PREVENT 的 discrimination 並未明顯改善。

在有 labs 與 vitals 且符合 index date 前後一年資料條件的 PREVENT 分析樣本中，n = 240,180，共有 37,067 個事件。PREVENT only 的 C-index 為 0.69；加入 subtypes 後 C-index 仍為 0.69，p = 0.095，顯示 discrimination 幾乎沒有改善。

然而，若不看 discrimination，而是看 hazard ratios，講者認為亞型可能仍對 calibration 有價值。也就是說，即使亞型無法讓模型更有效區分誰會發生事件、誰不會發生事件，它仍可能幫助修正某些族群的風險估計高低。

講者指出，PREVENT 雖然是目前相當先進的 risk score，但在某些 real-world settings 中曾被發現可能低估 cardiovascular disease rates。已有四個大型 healthcare systems 測試 PREVENT，發現它可能低估心血管事件風險。因此，若 SIDD 能提示某些病人的實際風險高於 PREVENT 估計，可能對 calibration 有幫助。

臨床意義：SIDD 可作為校準訊號，但不能取代 PREVENT

在臨床解讀上，講者的立場相當明確：SIDD 亞型可能對 calibrating PREVENT score 有幫助，但目前不應被視為取代風險分數的獨立預測工具。

換言之，若臨床上遇到 SIDD 病人，不能只因為其亞型就直接做出治療強化決策；仍應先計算 PREVENT risk score，再思考 SIDD 是否暗示 PREVENT 可能低估風險，或是否需更審慎管理其他風險因子。

研究結論可整理為：在多變項調整後，SIDD 與所有 CVD subtypes 的較高發生率相關；negative control outcomes 顯示仍存在 residual confounding 與 selection bias；diabetes subtypes 即使在調整 PREVENT 後仍與 ASCVD/HF 有差異性關聯，但對 total CVD 的 PREVENT 10-year risk 額外 prognostic value 有限。

限制：EHR 資料偏差、SIRD 無法辨識、outcome 依賴 billing codes

講者最後整理 EHR 研究的限制，尤其強調以下幾點。

第一，information bias。研究者不知道病人是否在 Epic Cosmos 以外的醫療系統就醫。若病人在其他系統被診斷 ASCVD 或 HF，但 Epic 中沒有紀錄，就會造成 outcome misclassification。

第二，研究無法辨識 SIRD。這是因為 EHR 中缺少 fasting insulin 或 fasting C-peptide，導致 severe insulin resistance 無法可靠重建。

第三，outcome 定義依賴 billed diagnosis codes。這會造成 HFpEF、HFrEF 或 unspecified HF 的分類不準確，也可能使事件時間點與事件真實發生時間不完全一致。

第四，EHR 資料本身容易有 unmeasured confounding 與 selection bias。美國醫療系統 fragmented，且並非所有 health systems 都使用 Epic，因此 Epic Cosmos 雖然龐大，但仍不是完整母群體。

其他限制包括：美國不到一半 healthcare systems 使用 Epic software；smoking 與 alcohol use 資訊不完整；研究使用 SUPREME-DM 作為 incident T2D 的 high-specificity definition，可能漏掉部分 newly diagnosed T2D cases。

未來方向：longitudinal、multi-modal subtypes 與 target trial emulation

對於未來方向，講者認為需要發展 longitudinal, multi-modal subtypes。目前這些亞型多半是診斷時或某個時間點的靜態分類，但糖尿病進程是動態的，胰島素分泌、insulin resistance、體重、腎功能、用藥、社會條件與醫療接觸都會隨時間改變。

更理想的亞型應該整合多模態資料，例如 longitudinal labs、vitals、medications、diagnoses、claims、omics、imaging、社會脆弱性指標與 healthcare utilization patterns，並且以改善 CVD risk prediction 或治療決策為明確目標。

未來研究方向包括：發展針對 CVD risk prediction 的 longitudinal multi-modal subtypes；使用 target trial emulation（TTE）評估更好的亞型是否能指引介入；再根據 TTE 訊號設計 pragmatic trials。

講者也以研究團隊其他相關工作作結，提到同一研究方向還包括 diabetes subtypes 與 cancer、mortality、dementia、Asian subgroups 中 diabetes/prediabetes prevalence、deep representation learning of diabetes heterogeneity and CVD risk、以及 insulin deficiency/resistance 與 cancer incidence 等主題。

相關研究資訊包含 chroniq.org，以及講者聯絡信箱 jvargh7@emory.edu。

討論與問答

臨床上看到 SIDD 病人，是否應該加強治療？

第一個問題由 Jane 提出。她想確認研究結論在臨床上的意義：如果臨床上看到一位病人屬於 severe insulin-deficient diabetes，是否應該因此 intensify treatment？她希望理解這個亞型應如何被納入臨床思考。

講者回答非常直接：第一步仍應該是計算 PREVENT score，先看病人的基準風險。SIDD 亞型本身並不足以作為單獨決策工具，因為 subtype definitions by themselves are not good enough。

他進一步指出，SIDD 內部也有相當大的 heterogeneity。這個亞型可能同時捕捉兩類訊號：

生理面：例如 β-cell deficiency 或 insulin deficiency
社會面：例如 social determinants of health、低收入社區、醫療使用較少、較低 healthcare access

講者提到，在他們先前研究中，被分類為 SIDD 的人通常更可能來自低收入社區，也較少使用醫療服務。因此 SIDD 可能不是單純的生物亞型，而是生理與社會結構因素混合後的表型。

在 Epic hospital data 中如何 proxy SIDD？

第二個問題來自德國的 Robert Wagner。他指出，依他的經驗，要 proxy severe insulin-deficient phenotype 非常困難，因此想知道研究團隊如何在 Epic 資料中建立這個 subtype。

講者先肯定 Wagner 是 diabetes subtype 領域的重要先驅之一。接著說明方法：研究團隊先使用美國多個 pooled cohort studies，重建 Ahlqvist subtypes；再使用 EHR 中可取得的變數建立 prediction models，把原本需要 fasting insulin 或 HOMA 的分型轉換成可由常規 EHR 變數推估的分類。

前期模型使用的 EHR-friendly variables 包含 age、BMI、HbA1c、blood pressure、lipid markers、triglycerides 與 TG:HDL-C ratio 等。

對於 SIDD，模型表現非常高。講者表示，SIDD subtype 的辨識模型 AUC 約 0.99，F1 score 約 0.95，並指出這些結果可在 Diabetologia 論文中找到。

是否真的需要 clustering，還是只需要 A1c 等原始變數？

最後一個問題來自 George Washington University 的聽眾。他提出一個重要方法學問題：研究是否真的需要 clustering information 本身？或者，只要把定義 cluster 的原始變數，例如 A1c 或其他 biomarkers，加到模型中，就能得到同樣差異？換言之，SIDD 的訊號是否只是 HbA1c 或某些 biomarker 的替代品？

講者表示這是一個非常好的問題。他認為 subtype classification 捕捉到的東西，可能比 PREVENT 或單一 biomarkers 多一些。因為亞型的建立並不是單一變數，而是一組變數組合及其係數共同形成的 pattern，這些 pattern 可能同時反映 physiological associations 與 social determinants of health。

他以 SIDD 為例，指出這個 subtype 在他們其他研究中，持續與多種 microvascular complications、vascular dementia complications，以及數種 cancers 相關。因此 SIDD 可能捕捉到一個跨疾病風險的複合表型，而不只是 HbA1c 或某個 biomarker 的線性效果。

講者最後強調，他仍認為 PREVENT score 是目前 state-of-the-art 的工具；但只要能讓風險估計稍微更準確，尤其改善 calibration，就仍然有價值。

Take-home Summary

SIDD 是本研究中最穩定與 ASCVD/HF 風險增加相關的糖尿病亞型。 未調整時多個亞型皆與 CVD/HF 相關，但多變項調整後，多數關聯被削弱，SIDD 仍保留 residual association。
EHR 可用於重建部分 type 2 diabetes subtypes，但有明顯限制。 缺少 fasting insulin 或 fasting C-peptide 使 SIRD 幾乎無法可靠辨識，因此本研究使用 SIDD、MARD、MOD 與 Mixed 類別。
SIDD 可能不只是 β-cell failure。 它可能同時反映 insulin deficiency、生理風險、低收入社區、較少醫療使用與其他 social determinants of health。
加入 diabetes subtype 幾乎不改善 PREVENT 的 discrimination。 PREVENT only 與 PREVENT + subtype 的 C-index 均為 0.69，p = 0.095。亞型目前不適合取代 PREVENT 作為主要風險預測工具。
亞型可能對 calibration 有價值。 若 PREVENT 在某些真實世界 setting 中低估風險，SIDD 可能提示需要更謹慎地校準病人的 CVD risk。
Negative controls 顯示 EHR 研究仍有 residual bias。 Allergic rhinitis 與 traumatic injury 並非完美 negative controls；COCA 校正後 SIDD 訊號仍在，但校正有效性仍需進一步驗證。
未來需要 longitudinal、multi-modal、以臨床決策為導向的糖尿病亞型。 靜態 cluster 只是起點，下一步應結合長期資料、target trial emulation 與 pragmatic trials，確認亞型是否能真正改善心血管風險管理。