篩檢後第一與第二期兒童第 1 型糖尿病的科技監測與管理
早安，非常感謝大家。今天我將與各位分享義大利兒童在接受第 1 型糖尿病（Type 1 Diabetes, T1D）篩檢後的追蹤數據。
在本次大會中，各位已經看到許多關於篩檢的報告。篩檢工作目前正在世界各地蓬勃發展（例如美國的 ASK 與 TRIALNET、歐洲的 INNODIA 與 Edent1f1、德國的 Fr1da、英國的 Elsa 等計畫）。然而，篩檢只是第一步。在確認自體抗體（Autoantibodies）呈陽性後，必須進行分期（Staging）以及免疫學與代謝的追蹤。這部分的工作至關重要，卻經常被忽視與低估，特別是在財務資源的考量上。德國 Fr1da 計畫的 Ezio Bonifacio 針對篩檢計畫對小兒糖尿病醫師工作量的影響進行了分析，數據清楚顯示，在未來幾年內，門診中處於無症狀期（presymptomatic）的兒童病患數量將增加 50%。因此，我們在組織與人力編制上確實面臨挑戰。
第 1 型糖尿病的分期與指引
大家熟知的 ISPAD 指引中定義了不同的分期：
- 前第一期（Pre-stage 1）： 僅有單一抗體陽性，或抗體呈暫時性。
- 第一期（Stage 1）： 具備兩種或以上抗體，但血糖正常。
- 第二期（Stage 2）： 具備兩種或以上抗體，且出現血糖異常（Dysglycemia）。
- 第三期（Stage 3）： 達到臨床診斷標準。
我特別提出美國糖尿病學會（ADA）與歐洲糖尿病學會（EASD）的指引（2024年發布），因為他們在分期標準中納入了連續血糖監測（CGM） 的數值。對於第二期，標準包含：連續配戴 CGM 10 天內，血糖高於 140 mg/dL 的時間超過 10%，並需透過非 CGM 的血糖測量再次確認。而對於第三期，CGM 的標準則是血糖高於 140 mg/dL 的時間超過 20%。我們在臨床追蹤中便採用了這些標準。
代謝追蹤的目的與策略
為什麼代謝追蹤如此重要？首要目標當然是預防糖尿病酮酸中毒（DKA）。 我們會定期與家屬會面，進行糖尿病衛教（特別是辨識糖尿病症狀），提供心理支持、生長發育評估以及代謝追蹤。追蹤的頻率取決於兒童的年齡與其他風險因子。在義大利，我們的兒科醫學會與成人醫學會，並聯合義大利國家衛生研究院（ISS），共同發布了針對抗體陽性受試者追蹤的實證優良臨床實踐建議。
追蹤時，我們有兩個主要關注點：
- 在前第一期（僅單一抗體陽性）： 我們監測抗體是否持續存在或進展至第一期。抗體的狀態是會波動的，約有 30% 的人可能會失去抗體，另有 30% 的人抗體數量會增加。進入第一期後，預後將完全不同。
- 在第一期（兩種或以上抗體陽性）： 必須監測是否進展為血糖異常（第二期與第三期）。定期使用 CGM 能大幅促進這項監測工作。我們建議，一旦進入第二期，就應該進行持續性的血糖監測。
2024 年，我們發表了義大利的追蹤組織架構（Cherubini 等人發表於 DOM 期刊），並設計了一套「紅綠燈」分級系統。在 DICE（D1Ce）篩檢計畫中，我們將兒童分為三個年齡世代：2至2.9歲、6至6.9歲，以及10至10.9歲。針對所有陽性結果與不同分期，我們明確定義了每三到六個月應該執行的具體措施。
D1Ce 追蹤策略：以 CGM 取代 OGTT
我們的追蹤策略中，決定避免使用口服葡萄糖耐受試驗（OGTT），轉而廣泛且重複地使用 CGM。
這個決定的考量在於，參與我們計畫的兒童有三分之二是小於六歲的幼童。在幼童身上執行 OGTT 非常困難，因為需要建立靜脈通路進行抽血，而且喝下糖水經常會引發噁心和嘔吐。我們堅信，對於這些疾病可能在數年內都處於無症狀狀態的幼童，不應該讓他們承受侵入性檢查的過度負擔。CGM 讓我們能夠準確掌握病患在家的血糖趨勢。
我們將 CGM 作為代謝追蹤的技術解決方案。我們不使用盲測模式，而是讓家長在手機上下載應用程式，並將數據同步分享到我們門診的雲端系統。CGM 對日常生活的影響極小，且耐受性良好。我們會教導家長必要時如何在家中自行安裝 CGM。在第一期或前第一期，我們每三到六個月進行 15 天的監測；在第二期則進行連續監測。
OGTT 雖然是參考標準，但它不符合生理狀態、再現性差、需要靜脈抽血、耗時且必須在診所進行，病患與家屬的接受度很低。相對地，CGM 提供連續、無痛的居家真實血糖分佈，體積小、準確、易於重複。比利時團隊（Desouter 等人，Diabetes Care 2025）發表的一項縱向追蹤研究比較了重複 OGTT、CGM 與 HbA1c 預測疾病進展的能力。他們指出，過去關於 CGM 的證據多為橫斷面研究，但這項縱向研究證實，重複的間歇性 CGM 評估與 OGTT 在預測效果上是相同的。
CGM 預測疾病進展的文獻支持
CGM 技術能否區分正常人與第一期病患？能否偵測出快速進展至第三期的病患？文獻給出的答案是肯定的。
TRIALNET 發表的一項大型研究（Wilson 等人，Diabetes Care 2023）包含了超過一百名病患。數據顯示，CGM 的平均血糖以及高於 140 mg/dL 的時間比例，能夠顯著區分低風險群、第一期與第二期病患；同時也能區分非進展者與快速進展者。丹佛的 ASK 團隊也率先發現，如果血糖高於 140 mg/dL 的時間超過 10%，就能區分出快速進展者（一年內有 80% 進展至第三期）。最近一篇回顧了 14 篇文獻的研究指出，其中有 10 篇論文一致認同「高於 140 mg/dL 時間超過 10%」是與疾病進展高度相關的參數，這也是我們目前採用的標準。
義大利 D1Ce 篩檢計畫初步數據
義大利是目前唯一透過國家法律（第 130/2023 號法案）推動全民篩檢的國家。2024 年，我們啟動了 D1Ce 篩檢前導計畫。我們共檢測了 5556 個樣本，發現 48 例陽性（陽性率 0.96%）。
在確認靜脈抽血樣本也呈陽性後，這些病患被轉介至地區兒童糖尿病中心，接受衛教、免疫學追蹤、代謝追蹤與心理支持。目前共有 32 名兒童確認具備多重抗體並進入代謝追蹤。地區分佈為：薩丁尼亞 5 例、倫巴底 18 例、坎帕尼亞 9 例，馬爾凱地區為 0 例。其中 20 人處於前第一期，12 人處於第一期。
在基線的抗體狀態方面：前第一期的單一抗體分佈為 13 例 GAD、1 例 IA2、6 例 ZnT8。在第一期的病患中，有 6 例具備三種抗體，6 例具備兩種抗體。
我們認為「兒童友善」的代謝追蹤方法能帶來改變。因此，我們組織了包含兒科護理師、兩位小兒科醫師與兒科心理師的團隊。我們盡可能減少對兒童的傷害，所有代謝評估皆採用微血管採血（Capillary samples），包括空腹微血管血糖、微血管 HbA1c （使用 Siemens DCA200 Vantage）以及微血管抗體檢測，並搭配 FreeStyle Libre 3 進行監測。
經過 15 個月的追蹤，病患逐漸往第二期與第三期進展。目前有 4 名病患進入第二期，僅 1 名病患進入第三期。快速進展者的特徵為：年齡小於六歲、IA2 抗體陽性，且 CGM 高於 140 mg/dL 的時間超過 10%。在追蹤過程中，我們也觀察到狀態的轉換：有一名病患抗體消失退回第零期，另一名則進展至第三期。
臨床案例分享
我分享一位進展為糖尿病的案例：這是一名在追蹤初始為 3 歲的男童，他在 13 個月內進展至 3B 期，並開始使用進階混合閉環系統（AID）進行胰島素治療。如果比對感測器數據（紅色）與 HbA1c 數據（藍色），你會發現一件非常有趣的事：感測器顯示高於 140 mg/dL 時間超過 10% 的時間點，比 HbA1c 呈現陽性反應早了將近 7 個月。 該病患及早開始使用 AID 治療後，高血糖的傾向受到極大限制，這對保護兒童的中樞神經系統非常重要。
另一個案例是一名 10 歲男孩。他在基線時處於第一期，具備三種抗體，HbA1c 與嚴格目標範圍內時間（Time in tight range, TITR）皆正常。一年後，他失去了一種抗體，HbA1c 與 TITR 依然正常。但如果仔細觀察他午餐與晚餐後的 CGM 數據，會發現血糖波動已經開始出現變化。因此，未來我們希望能進一步研究餐後血糖，這或許能偵測到極早期的變化，工程技術的進步將有助於我們實現這一點。
總結
- 溫和、兒童友善的方法是不可或缺的。
- 我們的 CGM 方案展現了良好的接受度與有效性。
- D1Ce 追蹤計畫證明，不需使用 OGTT 也能有效識別第二期、第三期以及快速進展者。
- 重複的 CGM 評估能夠描繪疾病的代謝進展軌跡。
- 對於幼童而言，CGM 是 OGTT 絕佳的實用替代方案。
- 最後，CGM 衍生參數未來極有可能成為預防性介入試驗的重要療效指標（Endpoints）。
感謝所有參與此計畫的兒科糖尿病醫師、執行採血的 600 位第一線兒科醫師，以及聖拉斐爾醫院的團隊。
第一階段 Q&A
Q：關於嚴格目標範圍內時間（Time in tight range, TITR），觀察您的數據，這似乎是一個在疾病初期就向家屬介紹 TITR 的好方法，讓他們從一開始就習慣這個概念。您的看法如何？ A（Riccardo Bonfanti）： 關於時間範圍的標準，文獻上有很多討論，最初的數據建議 18%，後來變成 10%。我們選擇 10% 是基於近期的文獻共識。其實切點（Cutoff）定在哪裡並不是最重要的，最重要的是，當你對這些病患進行重複的 CGM 評估時，你會明確看到數值往高處攀升的進展趨勢。
Q（線上提問）：您提到餐後高血糖可以預測進展至第三期。請問您對變異係數（Coefficient of Variation, CV）有何看法？CV 的增加是否也是一個預測指標？ A（Riccardo Bonfanti）： 事實上，我們觀察到的還不是真正的高血糖，而是正常血糖範圍內的波動。我的建議是，即使 HbA1c 正常、目標範圍內時間（TIR）正常，你仍然可以在正常數值內看到餐後血糖的位移。我們未來想深入研究這一塊。我不確定單看 CV 是否足夠，可能需要比 CV 更深層的分析，但這絕對是有潛力的方向。CV 的逐漸增加確實有可能成為疾病進展的早期標記。