這是一份結合了演講者錄音講稿與簡報（Slides）內容的「二合一」詳細演講逐字稿重建筆記。本文以演講者的口述邏輯與順序為主軸，並將簡報中出現的具體數據、圖表細節與文獻補充無縫融合至相關段落中。簡報中額外延伸或補充的細節均以底線標示。

第一部分：第一型糖尿病的肥胖問題與心血管代謝風險 (講者：Lea)

導言與全球趨勢

非常感謝您熱情的介紹。首先，這些是我的利益衝突聲明（Disclosures）。

我們剛剛已經聽到了關於全球肥胖趨勢的探討。肥胖率正在全球範圍內迅速上升，而這些趨勢同樣也影響著罹患第一型糖尿病（Type 1 Diabetes, T1D）的族群。這點非常重要，因為它直接影響了我們身為臨床醫師在日常臨床實務中治療這種疾病的方式。

第一型糖尿病的獨特代謝表型：門脈-周邊梯度反轉

當我們討論第一型糖尿病的肥胖問題時，我們必須體認到，這不僅僅是肥胖「疊加」在糖尿病之上那麼簡單。第一型糖尿病本身的疾病性質，以及我們治療它的方式，創造了一種獨特的代謝表型（Metabolic phenotype），這對我們如何管理這個族群的體重和心血管代謝風險有著直接的影響。除了血糖異常之外，還包含許多代謝特異性（Metabolic particularities），例如：慢性發炎訊號、升糖素（Glucagon）失調、澱粉素（Amylin）缺乏，以及生長激素/類胰島素生長因子-1（GH/IGF-1）軸線的破壞（IGF-1低下且GH升高）。

支撐這個討論的一個核心概念是「胰島素是如何被遞送的」。在正常的生理狀態下，胰島素是分泌到門靜脈（Portal vein）中的，因此肝臟接收到的胰島素濃度大約是周邊組織的兩到三倍。但在第一型糖尿病中，這種**「門脈-周邊梯度（Porto-peripheral gradient）」是反轉的**。也就是說，肝臟處於相對胰島素不足的狀態，導致肝臟葡萄糖生成增加；而周邊組織（例如脂肪組織和肌肉組織）則長期處於胰島素過量的狀態。這種持續性的周邊高胰島素血症（Peripheral hyperinsulinemia）對血糖以外的代謝產生了深遠的影響，例如引發多組織的胰島素阻抗、代謝與細胞壓力、甚至粒線體功能障礙。

醫源性高胰島素血症與胰島素阻抗 (GCK-MODY 研究)

周邊高胰島素血症的其中一個重要影響就是周邊胰島素阻抗（Peripheral insulin resistance）。這在一個探討三個精心匹配組別的概念驗證（Proof of concept）研究中得到了完美的證實。該研究由 Gregory MJ 等人發表於 2019 年的《Diabetes》期刊。

研究包含了三個組別：第一型糖尿病患者、MODY 2（GCK-MODY）患者，以及健康的對照組。你可以看到，MODY 2 患者和第一型糖尿病患者之間的糖化血色素（HbA1c）是相似的，不過第一型糖尿病的數值仍略高一些。此外，這些受試者在 BMI、年齡和性別上也都進行了匹配。體脂率（Percentage of body fat）是胰島素阻抗的一個典型介質，而在這裡你可以看到，三個組別的體脂率是相似的，甚至在第一型糖尿病組中還稍微低一點。

研究人員進行了一項名為「兩階段高胰島素正常血糖鉗夾技術（Two-step hyperinsulinemic-euglycaemic clamp）」的實驗程序。這項技術利用追蹤劑來測量組織特異性的胰島素敏感性（包括抑制內源性葡萄糖生成與非酯化脂肪酸，以及高劑量胰島素刺激下的葡萄糖消耗率），使他們能夠分別量化肝臟、脂肪和肌肉的胰島素敏感性。

這項研究的發現非常有趣。最關鍵的發現是，儘管 MODY 2 和第一型糖尿病組的 HbA1c 相當，但第一型糖尿病患者的基礎胰島素（Basal insulin）濃度高出了約 2.5 倍。在第一型糖尿病患者中，脂肪組織和肌肉組織的胰島素敏感性與其他組別相比顯著降低（具體而言，肌肉胰島素敏感性比對照組和 GCK-MODY 組分別低了 29% 和 22%），但肝臟的胰島素敏感性則沒有這種差異。此外，在多變數迴歸分析中，顯示葡萄糖消耗率（Rd）與平均基礎血漿胰島素濃度之間呈現負相關的線性回歸（ y=17.31−0.25xy = 17.31 - 0.25xy=17.31−0.25x , R2=0.356R^2 = 0.356R2=0.356 ），這證明了基礎胰島素血症（而非血糖濃度）與肌肉胰島素敏感性顯著相關。

這項研究帶給我們的重要訊息是：即使在體重正常、控制良好的第一型糖尿病患者中，其胰島素敏感性仍然低於匹配的對照組。這很可能是因為長期處於超生理周邊胰島素暴露（Supraphysiological peripheral insulin exposure）所產生的結果。而一旦脂肪組織開始累積（正如我們在過重和肥胖患者身上看到的），這種「預設」的胰島素阻抗就會被大幅度地放大。

減少過量胰島素暴露的治療策略

那麼，從治療的角度來看，我們該如何解決這個問題呢？第一型糖尿病患者當然始終需要外源性胰島素，但我們可以控制給予胰島素的「生理性」程度。為了將過量胰島素暴露降到最低，有三個關鍵的治療原則：

輔助性減重藥物：腸泌素基礎療法 (Incretin-Based Therapies)

現在讓我把焦點放在減重的藥理學選項上。在伴隨過重和肥胖的第一型糖尿病中，腸泌素基礎療法（Incretin-based therapies） 顯然代表了達成顯著減重和改善胰島素敏感性最有希望的方法。除了 GLP-1 促效劑，其他輔助療法如 SGLT2 抑制劑（可減重2-4%，減少總胰島素劑量10-20%）與 Metformin（微幅改善HbA1c與胰島素敏感性，減少總劑量5-10%）也具有一定療效。

但這裡最關鍵的問題是：當腸泌素類藥物作為胰島素的輔助藥物時，它們在第一型糖尿病中的表現如何？它們到底安不安全？

理想情況下，這些藥物會與 AID 系統結合使用，這使得在減重過程中能夠進行精確的胰島素滴定。這是一項評估長效 GLP-1 接受體促效劑在第一型糖尿病中應用的首批研究之一。這是一項在《Nature Medicine》2024 年發表的交叉隨機對照試驗（Crossover RCT），收案了 28 名成人，大多數的 BMI 介於 30 到 35 之間（只有 3 人的 BMI 低於 25，整體平均 BMI 為 32.3±5 kg/m ²，且 61% 為女性，完成試驗者為 24 人）。研究人員在 11 週內每週一次給予 Semaglutide 並滴定至最高 1 毫克，然後在完全相同的 AID 系統上對他們進行另外 4 週的追蹤。主要終點（Primary endpoint）是這 4 週在 AID 上的 CGM 目標範圍內時間（Time in Range, TIR，3.9-10 mmol/L）。

結果非常令人鼓舞。Semaglutide 使 TIR 增加了大約 5 個百分點，並使 A1c 降低了大約 0.5%（講者口誤說 5%，但修正為 0.5%，簡報資料顯示為 A1c 下降，整體 HbA1c 的降低在 GLP-1 治療中通常帶來顯著改善），且沒有增加低血糖的風險。總每日胰島素需求量下降了約 20% 到 25%（部分研究甚至可減少 10-35%），這很大程度上是因為餐前（Bolus）胰島素的減少。正如大家所見，血糖控制的很大一部分改善是由於減重所介導的。

不出所料，腸胃道（GI）副作用很常見，只有 18 名受試者（大約 64%）能夠耐受 1 毫克的劑量。試驗中沒有發生嚴重的低血糖或糖尿病酮酸中毒（DKA）事件，只有發生兩次酮血症（Ketonemia）事件。透過同一位參與者在使用 Semaglutide 輔助前後的 24 小時血糖與胰島素曲線對比，你可以明顯看到，使用輔助性 Semaglutide 後，整體的血糖水平更低，且釋放的胰島素總量也減少了。

ADJUST-T1D 試驗 (Semaglutide 1mg)

第二個關鍵的隨機試驗採用了平行設計，包含了 72 名受試者，所有人的 BMI 都在 30 或以上（且基期 A1c > 7%，皆使用 FDA 核准的 AID 系統）。同樣是將 Semaglutide 1 毫克作為 AID 的輔助，這次持續了 26 週。**這項名為 ADJUST-T1D 的試驗發表於《NEJM Evidence》2025 年 6 月。**在這裡，主要結果是一個複合指標：TIR 大於 70%、低血糖時間小於 4%，並且體重減輕至少 5%。這個具有挑戰性的目標，在 Semaglutide 組中有高達 36% 的參與者達成，而相較之下，對照組（安慰劑組）達成的比例是 0%。

目前還有許多重要的試驗正在進行中，正在探索更高劑量的 Semaglutide（高達 2.4 毫克，例如在丹麥進行的 NCT06909006 試驗，針對 BMI ≥ 30 或 ≥ 27 且伴隨共病的患者），這對於具有更高 BMI 的個體可能是必要的。更重要的是，還有幾個探討機制的研究所，以及重點關注心血管和腎臟硬性終點（Hard endpoints）的試驗正在進行中。

TIRTLE1 試驗：低劑量 Tirzepatide

讓我們從 Semaglutide 轉向效力更強的肥胖藥物療法，這帶我們來到了 Tirzepatide（一種 GIP/GLP-1 雙重受體促效劑）。我們現在看到的是 TIRTLE1 試驗（Snaith et al, Diabetes Care 2026），這是一個單中心、雙盲的 RCT 研究，對象為 18 到 60 歲的成人，BMI 大於或等於 30，平均 A1C 在 7.3% 左右，在收案和研究期間混合使用多段胰島素注射（MDI）或 AID。

總共有 24 名受試者被隨機分配（比例為 1:1），22 人完成研究。介入組接受輔助性 Tirzepatide（作為日常胰島素的輔助，沒有進行正式的生活型態介入），前 4 週劑量為 2.5 毫克，之後的 8 週為每週一次 5 毫克。該試驗的主要終點是 12 週時體重的變化。

結果顯示，在短短的 12 週內，使用 Tirzepatide 的參與者體重減輕了將近 9%（具體數字為：Tirzepatide 組下降 10.3 公斤，安慰劑組下降 0.7 公斤；組間差異為 -8.7 公斤，大約下降 8.8% 體重，P<0.0001）。使用 Tirzepatide 的總每日胰島素減少了 24 單位/天（相對安慰劑減少了 35.1%，P=0.0002；其中餐前胰島素下降 49%，基礎胰島素下降 25%）。與安慰劑相比，A1C 下降了約 0.4 個百分點。

在安全性方面，同樣沒有發生 DKA 或嚴重低血糖的事件。腸胃道副作用（例如噁心、食慾下降）雖然很常見，但通常是輕度至中度，並且在 5 毫克的劑量下是可以管理的。

其他正在進行的工作正在進一步推動這些概念。其中一個例子是一項正在進行的加拿大和瑞士聯合試驗（我也是主要研究者 PI 之一），該試驗評估滴定至高達 10 毫克的 Tirzepatide 作為 AID 的輔助，收案 105 名 BMI 為 27 或以上的成年人。所有人都使用相同的 AID 系統，這讓我們能夠真正詳細地分析胰島素遞送模式。該試驗結合了對機制的深入了解（如胃排空、胰島素敏感性、升糖素動態），也涵蓋了臨床療效指標（包括血糖、胰島素需求、體重和更廣泛的心血管代謝健康標誌物）。這項試驗的另一個重點是膳食管理和餐後血糖，反映了人們希望透過這些輔助治療來簡化膳食管理的期望。我們甚至在觀察「全閉環操作（Fully closed loop operations）」系統，看看在使用輔助性 Tirzepatide 時，它是否不劣於帶有常規進餐宣告的 AID 系統。值得注意的是，目前還有其他重要的 Tirzepatide 試驗正在進行，包括製造商發起的一項減重療效試驗，當然還有許多其他重要的機制和臨床學術研究正在進行中。

心血管風險與女性特異性脆弱性

綜合目前的證據，我們可以說腸泌素基礎療法在第一型糖尿病的減重中是非常有效的，當然它同時也為血糖控制、胰島素需求量和廣泛的代謝參數帶來了伴隨的益處。為了成功實施這種療法，個體化的腸泌素給藥劑量與主動的胰島素調整是關鍵。這是科技可以提供重大支援的領域。此外，新興的創新技術（例如酮體感測器）也可能大幅提高這些療法的安全性。

考慮到腸泌素療法誘發的體重減輕可能會對肌肉骨骼系統產生負面影響，肌肉和骨骼的健康應該成為優先考量。第一型糖尿病患者在這種情況下有著明顯更高的脆弱性，因此我們真的需要隨著時間監測骨骼和肌肉的健康狀況，並採取適當的營養措施（我們將在下一個演講中了解更多相關內容）。

即使我們優化了體重控制和胰島素暴露量，我們也不能忽視其他心血管危險因子。雖然其中許多因子會隨著體重減輕而改善，但往往改善的程度還不夠。**第一型糖尿病本身就會賦予獨立於血糖控制之外的心血管疾病（CVD）風險。即使 HbA1c ≤6.9%，CVD 死亡率仍是非糖尿病對照組的 2 倍。主要的驅動因素包括發炎反應、胰島素阻抗、氧化壓力、進階糖化終產物（AGEs）、RAAS 系統活化等。**因此，低密度脂蛋白（LDL）膽固醇、有時也包括血壓和糖尿病腎病變，經常需要額外的標靶藥物治療。在這個領域中，第一型糖尿病患者的服務仍然不足。例如，我們使用的常規心血管風險計算機對於這個族群的校準效果很差，我們也極度缺乏能作為治療決策基礎的專屬硬性終點試驗（Hard outcome trials）。

最後一個非常重要的重點，我想強調患有第一型糖尿病的女性在這個議題上值得特別關注。在一般人群中，女性與男性相比具有心血管優勢，但在第一型糖尿病中，這個優勢被徹底抹殺了。與男性相比，第一型糖尿病女性的超額心血管疾病風險大約是兩倍（包括 CVD 死亡、冠心病 CHD、中風和腎臟疾病風險），這就是為什麼我們需要對第一型糖尿病女性採取更積極的心血管風險管理。這當然也意味著要注意與肥胖交叉影響的「女性特定生命階段和疾病」。這裡僅舉幾個例子：多囊性卵巢症候群（PCOS，在第一型糖尿病中盛行率高達 20-40%）、妊娠期體重過度增加（發生率 35-55%）、產後體重滯留（產後 20 週仍多出 2.5 公斤），當然還有更年期過渡相關的體重增加（伴隨心血管代謝風險上升）。

第一部分結論

總結來說，新興的肥胖藥物療法為第一型糖尿病提供了改善代謝健康的真正機會，其效益遠遠超越了單純的血糖控制。顯著的體重減輕和胰島素劑量的減少，有助於減輕胰島素阻抗——這是第一型糖尿病心血管疾病的一個獨立驅動因素。現代科技支援了個人化的藥物劑量優化、精確的胰島素滴定、生活型態優化，並提高了治療安全性。未來，我們顯然需要更多針對性的試驗，不僅是為了填補機制上的知識空白，也是為了報告硬性的心腎結果，並為第一型糖尿病與肥胖患者（包括滿足女性特定的需求）建立真正個人化治療的堅實證據基礎。非常感謝大家的聆聽。

講者交接

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