CagriSema 對過重／肥胖者食慾與功能性腦活動的影響

Effects of CagriSema on Appetite and Functional Brain Activity in People with Overweight/Obesity

本場為 ADA 2026 Scientific Sessions oral presentation 1035-OR，由 Janne R. Hingst 代表作者群報告；研究團隊來自 Novo Nordisk、Charité Research Organisation、Ceretype Neuromedicine 與 Perceptive Imaging 等機構。
利益揭露：Janne R. Hingst 為 Novo Nordisk 員工，並持有 Novo Nordisk 股票。

研究問題與核心目的：CagriSema 是否能改變「食慾—進食行為—腦反應」的生物驅動因子？

本研究是一項 mechanism-of-action study（作用機轉研究），目標是在人類過重或肥胖族群中，檢驗 CagriSema 對以下三個層面的影響：

1. 自我報告的食慾變化
2. 實際進食行為與能量攝取
3. 面對食物線索時的功能性腦活動（functional brain activity）

CagriSema 是固定劑量、每週一次皮下注射的複方製劑，結合：

• cagrilintide：amylin receptor agonist
• semaglutide：GLP-1 receptor agonist

因此它同時作用於 amylin biology 與 GLP-1 biology，用以探討雙重生物路徑是否能影響食慾調控、食物渴望、食物先占想法，以及與高熱量食物線索相關的腦區反應。

CagriSema 的研究劑量為 s.c. 2.4 mg/2.4 mg once weekly fixed-dose combination。

進食行為的中樞調控：homeostatic、hedonic 與 executive function 三大系統

進食行為主要受到三個神經系統或路徑調節，這三者在健康狀態下應保持平衡：

1. Homeostatic eating：為了飢餓與能量需求而吃

Homeostatic eating 也可稱為 energy system，是因應飢餓與身體能量需求而進食。它常伴隨一種「需要」（needing）的感覺，例如需要燃料、需要能量。

這個系統與營養素刺激後的荷爾蒙反應密切相關，屬於身體維持能量平衡的基本機制。

2. Hedonic eating：為了愉悅與獎賞而吃

Hedonic eating 也稱為 pleasure and reward system，是為了愉悅而進食。它包含兩個重要面向：

• Wanting：想吃、被食物吸引、進食動機
• Liking：食物帶來的愉悅感與喜好

這個系統不一定由真正的能量需求驅動，而可能由食物線索、環境刺激、情緒或習慣所觸發。

3. Executive function：認知控制與長期後果評估

第三個系統是 executive function，也可視為 control system。它涉及較高層次的認知決策，包括評估進食的長期後果、判斷是否要吃、如何吃、吃多少，以及能否依照個人目標調節行為。

此架構中，executive function 對應「deciding to eat：if and how」，也就是是否進食與如何進食；同時也提示 behavioral interventions 可協助建立較可持續的控食行為。
相關背景文獻包括 Clarke GS et al. Pharmacol Res Perspect 2024、Berridge KC et al. Brain Res 2010，以及 Vallis M. Clin Obes 2019。

肥胖中的系統失衡與 food noise：當 hedonic drive 壓過控制系統

在肥胖者身上，這些系統可能不再平衡。特別是 hedonic system 可能變得過度主導，使得進食不只是生理飢餓的反應，而是受到強烈的食物渴望、獎賞期待與環境線索牽引。

臨床上，許多病人會把這種系統失衡描述為 food noise。Food noise 指的是與食物和進食相關的、持續侵入且難以停止的想法，常被形容成腦中不斷出現的「內在雜音」或「內在對話」。

典型經驗包括：

• 「我無法停止想食物。」
• 「這些關於食物的念頭讓我精疲力竭。」
• 「我什麼時候可以再吃？」
• 「我一直在想這個食物嚐起來會是什麼味道。」

Food noise 不只是分心而已，它可能具有實際的生活負擔。它會干擾注意力、增加認知負荷，影響生活品質；而且它也常被視為減重嘗試失敗的原因之一。換句話說，病人並非單純「不知道熱量」或「缺乏意志力」，而是生物性與神經行為驅動不斷把注意力拉回食物。

Food noise 的背景文獻包括 Dhurandhar EJ et al. Nutr Diabetes 2025 與 Diktas HE et al. Obesity 2025；這些研究將 food noise 描述為持續、侵入、與食物相關的認知負擔。

CagriSema 的生物學基礎：amylin 與 GLP-1 對食慾神經迴路的直接與互補作用

CagriSema 結合 cagrilintide 與 semaglutide，分別作用於 amylin receptor 與 GLP-1 receptor。此設計的重點，是同時觸及兩套與食慾調控有關的荷爾蒙—神經軸。

研究團隊也提到另一位同事 Sophia Long 將發表相關 poster，內容是在人類腦組織中 mapping amylin receptor 與 GLP-1 receptor 的表現位置，尤其聚焦於 hypothalamus（下視丘） 與 hindbrain（後腦）。

該 mapping 發現：

• amylin receptor 與 GLP-1 receptor 在一些神經細胞族群中呈現 distinct expression，也就是分布於不同神經細胞族群；
• 同時，在下視丘與後腦的某些神經族群中也存在 co-expression。

這支持一個重要概念：CagriSema 可能不只是把兩種藥物效果簡單相加，而是同時帶來：

1. direct / distinct effects：分別作用於不同神經細胞族群；
2. complementary effects：在部分共表現的神經網路中產生互補作用。

這些神經群落都與食慾調控密切相關，因此 CagriSema 的假設作用機轉是：透過 amylin 與 GLP-1 雙重生物路徑，影響 hunger、satiety、reward、motivation 與 food cue response。

投影片補充：GLP-1 與 amylin 在涉及食慾調控的腦區中具有直接且互補的作用；此證據包含 rodent preclinical studies，並引用 Lundh S et al. Obesity Week 2024、Morton GJ et al. Nat Rev Neurosci 2014、Terrill SJ et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2016、Secher A et al. Nat Metab 2026，以及 CagriSema phase 3 相關 NEJM 2025 文獻。

研究設計：130 位過重或肥胖、無第二型糖尿病成人的雙盲安慰劑對照試驗

為了在人類中檢驗上述假設，研究團隊進行一項 randomized、double-blind、placebo-controlled study。

共納入 130 位過重或肥胖成人，隨機分派至：

• CagriSema 組
• placebo 組

兩組皆採雙盲設計。CagriSema 以每週一次皮下注射方式給予，劑量每 4 週逐步增加，直到最終劑量 2.4 mg/2.4 mg。

本次報告聚焦於治療前 22 週的資料，這也是評估 primary endpoint 的時間點。研究的第二部分將於之後的 EASD 會議發表。

研究總長度為 54 週；設計包含 2 週 baseline period、16 週 dose escalation、接續 6 週 treatment maintenance，以及後續 30 週 maintenance follow-up。
納入條件包括成人過重或肥胖、無 T2D、BMI ≥27 kg/m²，並需有 disinhibited eating 特徵，以及篩選前 90 天內自述體重變化 <5% 的穩定體重。
劑量遞增流程為約每 4 週增加一次：0.25/0.25 mg → 0.5/0.5 mg → 1.0/1.0 mg → 1.7/1.7 mg → 2.4/2.4 mg。

評估項目：食慾、能量攝取、體重、PROs 與 fMRI

研究在 baseline、治療中期與 22 週後評估多個面向的 eating behavior 與 energy intake。

Primary endpoint：自我報告食慾

食慾以 visual analog scale（VAS） 評估，這是本研究的 primary endpoint。VAS 用來衡量受試者主觀感受到的 hunger、satiety、fullness 與 prospective food consumption 等食慾相關成分。

Total VAS appetite score 由 hunger、prospective food consumption、satiety、fullness 等子項目組成；主要分析為治療 22 週相較 baseline 的變化。

實際能量攝取

研究不只測量主觀食慾，也測量實際攝取的食物量。受試者在多個餐次中可自由進食，研究團隊記錄總能量攝取。

能量攝取包含 ad libitum lunch、dinner、snack box，以及 snack box 中 high-fat sweet food 的攝取量。

體重

體重變化是研究中的重要臨床指標，用以連結食慾與進食行為改變是否反映在體重下降。

Patient-reported outcomes（PROs）

為了了解病人如何主觀經驗進食行為的改變，研究納入多種 PRO 工具：

• Control of Eating Questionnaire（CoEQ）
• Power of Food（PoF）
• DAILY EATS

這些量表分別從 cravings、hedonic hunger、日常飢餓感、食慾與飽足感等角度評估進食行為。

Functional MRI（fMRI）

最後，研究使用 functional MRI 觀察大腦對食物線索的反應，特別是高熱量食物、低熱量食物與非食物物件之間的差異。

Baseline characteristics：兩組基線特徵相近

兩組受試者在基線時整體相當，包括性別比例、年齡、BMI、體重與 HbA1c。

CagriSema 組 n=66，placebo 組 n=64。
CagriSema 組男性／女性比例為 47.0%／53.0%；placebo 組為 42.2%／57.8%。
兩組平均年齡皆約 38 歲：CagriSema 38.0（SD 9.6）歲，placebo 38.0（SD 10.3）歲。
平均 BMI 皆為 33.6 kg/m²（SD 3.7）。
平均體重分別為 98.9 kg（SD 13.3）與 99.7 kg（SD 13.6）。
平均 HbA1c 分別為 5.26%（SD 0.32）與 5.28%（SD 0.29），符合本研究無第二型糖尿病族群的設計。

CagriSema 顯著降低病人自評食慾：VAS appetite score 下降 47%

第一個主要結果是：CagriSema 顯著降低 patient-reported appetite scores。

在三個餐次評估的總食慾分數中，CagriSema 使 total VAS appetite score 降低 47%。進一步拆解成分後，可看到：

• hunger 下降；
• fullness 增加；
• satiety 增加。

這表示 CagriSema 不只是讓受試者「少吃」，而是在主觀經驗上同時降低飢餓、提高餐後飽足與滿足感。

基線 total VAS appetite score：CagriSema 組 50.94 mm，placebo 組 45.51 mm。
治療 22 週後變化：CagriSema 組 -24.19 mm（-47%），placebo 組 -7.29 mm（-8%）。
Treatment difference 為 -16.91 mm，95% CI -22.92 至 -10.89；百分比差異為 -39%，95% CI -55.85 至 -22.07；p<0.0001。
分析使用 on-treatment data from the full analysis set。

餐後 180 分鐘內的食慾抑制：早餐後效果持續維持

研究也觀察標準化早餐後的 appetite regulation。受試者攝取早餐後，研究團隊追蹤 180 分鐘內的 VAS appetite score。

結果顯示，CagriSema 治療後的食慾分數明顯降低，而且這個降低不是短暫的，而是在整個 postprandial period 中持續維持。換言之，CagriSema 讓受試者在進食後較長時間內維持較低食慾，這對控制後續進食衝動可能很重要。

餐後評估時間點包括早餐開始前後與餐後多個時間點：-15、0、15、30、60、90、120、180 分鐘。
曲線比較包含 baseline 與治療 22 週後；CagriSema 組治療後曲線在早餐後整段 180 分鐘期間維持較低 appetite score。

能量攝取大幅下降：總能量攝取減少 51%

主觀食慾下降是否轉化為實際吃得更少，是本研究的重要問題。結果顯示，CagriSema 組的 total energy intake 大幅下降。

研究記錄三個餐次的食物攝取總量，CagriSema 組總能量攝取下降 51%。這代表 CagriSema 對食慾的影響不只停留在問卷或感覺層面，而是反映在實際行為上。

總能量攝取基線：CagriSema 組 10,495 kJ，placebo 組 10,924 kJ。
治療 22 週後變化：CagriSema 組 -5,650 kJ（-51%），placebo 組 -1,438 kJ（-12%）。
Treatment difference 為 -4,212 kJ，95% CI -5,123 至 -3,302；百分比差異 -39%，95% CI -47.98 至 -30.35；p<0.0001。

高脂甜食攝取特別下降：high-fat sweet food 減少 1,270 kJ

研究中特別值得注意的是，CagriSema 不只降低總熱量，也降低 high-fat sweet food 的攝取。這類食物通常是病人在體重管理中最難抗拒、最容易引發 craving 或 loss of control 的食物類型。

在 snack box 評估中，CagriSema 組高脂甜食能量攝取顯著下降，下降幅度達 1,270 kJ。

這個結果連結到前面提到的 hedonic eating 與 food noise：如果治療能降低對高脂甜食的攝取，可能代表它影響的不只是 homeostatic hunger，也可能涉及 reward、motivation、craving 與食物線索驅動的進食。

High-fat sweet food energy intake 基線：CagriSema 組 1,714 kJ，placebo 組 1,988 kJ。
治療 22 週後變化：CagriSema 組 -1,270 kJ，placebo 組 -237 kJ。
Treatment difference 為 -1,033 kJ，95% CI -1,636 至 -430；p<0.0010。
其他食物類別方面，high-fat non-sweet 與 low-fat sweet food 的攝取也較 placebo 下降；low-fat non-sweet food 則有增加趨勢，但未達統計顯著（p>0.05）。

體重在 22 週下降約 16%

上述食慾與能量攝取改變伴隨明顯體重下降。治療僅 22 週後，CagriSema 組體重下降約 16%。

這個幅度與食慾調節、能量攝取下降、高脂甜食攝取下降相互呼應，支持 CagriSema 在短期內即可產生明顯臨床效果。

體重基線：CagriSema 組 98.89 kg，placebo 組 99.65 kg。
治療 22 週後體重變化：CagriSema 組 -16.39%，placebo 組 -0.95%。
Treatment difference 為 -15.45%，95% CI -17.22 至 -13.67；p<0.0001。

Patient-reported outcomes：craving control、hedonic hunger 與日常進食調節皆改善

為了理解病人如何主觀經驗這些進食行為改變，研究使用多種 PRO 工具。整體來看，CagriSema 改善多個與食物渴望、食物先占想法、進食控制相關的面向。

Control of Eating Questionnaire（CoEQ）

CoEQ 用來評估 eating control，包括 food craving 的嚴重度與類型。

CagriSema 組出現：

• craving for sweets 降低；
• craving for savory food 降低；
• overall craving control 改善；
• positive mood 維持穩定。

這點重要，因為治療若只是壓抑食慾但造成情緒惡化，臨床可接受度會不同；本研究中 positive mood 並未因食慾降低而惡化。

CoEQ 評估 eating behaviors and related psychological factors，使用 0–10 numerical rating scale。

Power of Food（PoF）

Power of Food 是衡量 hedonic hunger 的工具，也就是食物可得性、食物出現與食物品嚐所引發的食慾相關想法、感覺與動機。

CagriSema 改善了 appetite-related thoughts、feelings 與 motivations，表示對食物線索的心理反應降低。

PoF 子面向包括 food available、food present、food tasted 以及 composite score；量表使用 Likert scale。

DAILY EATS

DAILY EATS 評估日常進食相關感覺與習慣。CagriSema 改善了多個日常 eating factors，包括：

• hunger；
• appetite；
• cravings；
• satiety。

這代表 CagriSema 的效果不只在實驗室餐次中可觀察到，也反映在病人每天感受到的進食狀態中。

DAILY EATS 評估 key eating-related factors，包括 EDI composite、overall hunger、worst hunger、appetite、cravings、satiety after meals 等。
PRO 工具相關文獻包括 Dalton M et al. Eur J Clin Nutr 2015、Lowe MR et al. Appetite 2009、Fastenau J et al. J Patient Rep Outcomes 2020。

使用 fMRI 探討潛在神經驅動因子

在觀察到食慾、能量攝取、體重與 PROs 的改變後，研究進一步使用 functional MRI（fMRI） 探索可能的神經學驅動因子。

本研究使用 BOLD fMRI。BOLD 是 blood oxygenation-level dependent 的縮寫，利用腦部血氧濃度變化作為神經活動的間接指標。當某個腦區活動增加時，它需要更多氧氣，血氧訊號會改變，fMRI 即可偵測並 mapping 出相關腦區活動。

fMRI 實驗流程

受試者躺在 MRI scanner 中，接受不同影像區塊刺激，包括：

• 高熱量食物圖片；
• 低熱量食物圖片；
• 非食物物件圖片。

在觀看食物圖片時，受試者被要求想像品嚐這些食物。研究團隊接著進行 whole-brain imaging analysis，比較不同食物線索下的大腦反應。

Whole-brain analyses 的共變項包括 BMI、VAS responses、mean cerebral blood flow、age、FSH（與 gender colinear）、兩次掃描間隔、block order，以及各 timepoint 使用的 scanner。
研究也進行結果驗證：food cues 能活化與 satiety 與 craving 相關的腦區；其中包含 high-calorie foods > non-food objects 的 contrast。

fMRI 主要結果：CagriSema 調節高熱量食物線索下的腦反應

fMRI 結果以 CagriSema 相對 placebo 在高熱量食物線索反應中的變化呈現。紅色代表 CagriSema 治療後對高熱量食物的腦反應增加；藍色代表腦反應降低。

整體結論不是單純「所有腦反應都被壓低」，而是 CagriSema modulates brain responses，也就是在不同功能腦區中產生不同方向的調節。

影像分析為 baseline 至治療 22 週的 change，比較 CagriSema versus placebo；統計上對應 high-calorie foods versus non-food objects 的 group-by-timepoint interaction effect。

Postcentral gyrus：與食物感覺訊息相關的反應降低

CagriSema 在 postcentral gyrus 觀察到對高熱量食物線索的反應降低。

Postcentral gyrus 與 sensory information of food 有關，包括：

• taste；
• texture；
• 口腔與體感相關訊息。

這可能表示 CagriSema 降低高熱量食物在感覺層面的吸引或顯著性，使食物線索不再如此強烈地牽動感覺預期。

Postcentral gyrus 的神經解剖參考文獻包括 DiGuiseppi J 與 Tadi P，StatPearls 2026。

Putamen：與 reward、motivation、habit formation 相關的反應增加

另一方面，CagriSema 在 putamen 觀察到對高熱量食物的活動增加。

Putamen 是與以下功能相關的腦區：

• food reward；
• motivation；
• eating habit formation。

這個結果顯示 CagriSema 對 reward/motivation network 的作用並非簡單抑制，而是重新調節高熱量食物線索下的神經反應模式。

Thalamic nuclei：整合 hunger、reward 與 motivational signals

CagriSema 也在多個 thalamic nuclei（丘腦核團） 中觀察到活動增加。丘腦在進食調控中可視為整合節點，負責整合多種信號，包括：

• hunger；
• reward；
• motivational signals。

這些訊號共同影響個體決定：

• 什麼時候吃；
• 要吃什麼；
• 如何吃；
• 是否回應食物線索。

因此，CagriSema 對丘腦核團的調節，可能與它改善飢餓感、craving control 與進食自我調節的結果一致。

標示的丘腦區域包括 medial dorsal nucleus、paraventricular thalamic nucleus、ventral posterior lateral nucleus 等；相關功能文獻包括 Huerta CI et al. Obesity 2014、Shine JM et al. Nat Rev Neurosci 2023、Petrovich GD. Front Behav Neurosci 2021，以及 Varin C & d’Exaerde AdK. Trends Neurosci 2025。

安全性與耐受性：與 REDEFINE phase 3 經驗一致，未見非預期安全訊號

本作用機轉研究中的 tolerability profile 整體與 CagriSema phase 3 program REDEFINE 所見一致，未觀察到非預期安全性發現。

常見不良事件以 gastrointestinal-related adverse events 為主，這也符合 GLP-1 與 amylin 類藥物的臨床經驗。

任何 adverse events：CagriSema 組 65/66（98.5%），placebo 組 50/64（78.1%）。
Gastrointestinal-related adverse events：CagriSema 組 59/66（89.4%），placebo 組 25/64（39.1%）。
Decreased appetite：CagriSema 組 59/66（89.4%），placebo 組 23/64（35.9%）；此事件可能與 CagriSema 的作用機轉相關。
不良事件嚴重度：mild adverse events 為 CagriSema 64/66（97.0%）與 placebo 49/64（76.6%）；moderate adverse events 為 27/66（40.9%）與 27/64（42.2%）；severe adverse events 兩組皆為 0。
Serious adverse events：CagriSema 組 2/66（3.0%），placebo 組 2/64（3.1%）。
Adverse events leading to study withdrawal：CagriSema 組 11/66（16.7%），placebo 組 1/64（1.6%）。最常見導致退出的不良事件為 nausea 與 vomiting；其他包括 appendicitis、bladder cancer、constipation、fatigue 與 depressed mood。

整合解讀：CagriSema 針對的不只是 calories，而是 hunger、cravings 與 food preoccupation

綜合本研究前 22 週結果，CagriSema 透過同時作用於 amylin 與 GLP-1 biology，帶來多層次改變：

• 受試者吃得更少，總能量攝取下降 51%；
• 受試者主觀上較不飢餓，VAS appetite score 下降 47%；
• 高脂甜食攝取下降 1,270 kJ；
• 體重在 22 週下降約 16%；
• craving control 改善；
• food preoccupation 減少；
• eating self-regulation 改善；
• fMRI 顯示高熱量食物線索下，涉及 satiety、hunger、reward 與 motivation 的腦區反應被調節。

這些結果共同支持一個臨床上很重要的概念：肥胖治療不應只被理解為「熱量赤字」或「少吃一點」。對許多病人而言，體重管理困難來自更深層的生物驅動因子，包括 hunger、cravings、food noise、reward-based eating 與食物線索反應。若這些因素持續存在，即使病人有減重意願，也可能難以維持長期行為改變。

CagriSema 的研究結果顯示，它可能透過降低飢餓、降低高獎賞食物攝取、改善 craving control，並調節與食物線索相關的腦反應，處理這些讓體重管理困難的生物性障礙。

問答重點

問題 1：是否能比較 CagriSema 與 semaglutide 單方？cagrilintide 的貢獻如何判斷？

一位與會者詢問：這些 PRO 與 fMRI 結果能否與 semaglutide 單方相比？換句話說，如何理解 cagrilintide 在 CagriSema 中的貢獻？

回答重點是：本研究並未納入單方治療組，因此不能直接在本試驗中比較 CagriSema、semaglutide 單方與 cagrilintide 單方對 fMRI 或 eating behavior 的差異。

研究團隊指出，後續可參考 REDEFINE 1 相關 poster，其中會評估 control of eating / eating behavior，並提供與單方成分或相關比較組的資料。

問題 2：fMRI 影像結果是否能量化？反應變異度如何？

另一個問題延伸詢問 fMRI 影像是否能進一步量化，特別是不同受試者之間反應變異度（variance in response）如何評估。由於現場麥克風與時間限制，逐字稿中沒有留下完整的實質回答，會議隨後結束。

Take-home Summary

• CagriSema 是每週一次固定劑量複方，結合 cagrilintide（amylin receptor agonist） 與 semaglutide（GLP-1 receptor agonist）。
• 本研究在過重或肥胖、無 T2D 成人中，檢驗 CagriSema 對食慾、能量攝取、進食行為、PROs 與 fMRI 腦反應的影響。
• 治療 22 週後，CagriSema 使 VAS appetite score 下降 47%，並在標準化早餐後 180 分鐘內維持較低食慾。
• 實際進食行為也明顯改變：總能量攝取下降 51%，且 high-fat sweet food 攝取下降 1,270 kJ。
• 體重在 22 週下降約 16%。
• PROs 顯示 craving for sweets、craving for savory food、hedonic hunger、daily hunger/appetite/cravings 等面向皆改善，positive mood 維持穩定。
• fMRI 顯示 CagriSema 調節高熱量食物線索下的腦反應，涉及 postcentral gyrus、putamen 與 thalamic nuclei 等與感覺、reward、motivation、hunger 與 satiety 相關的腦區。
• 安全性與耐受性整體與 phase 3 REDEFINE program 一致，未見非預期安全訊號；GI-related adverse events 較常見。
• 臨床意義在於：CagriSema 可能處理的不只是 calories，而是讓體重管理困難的生物性驅動因子，包括 hunger、cravings、food noise 與 food preoccupation。