智慧型胰島素筆系統的臨床挑戰與現況
現在我們將進入智慧型胰島素筆系統 (Smart insulin pen systems) 的主題。目前的胰島素給藥模式是否已經解決了所有問題？答案是否定的。
就我們所見，對於大多數使用每日多次胰島素注射 (MDI) 的患者而言，目前仍面臨許多臨床挑戰。首先是劑量多寡的問題，也就是到底該注射多少劑量；其次是劑量時機，包含何時該注射、我剛才到底注射了沒，以及如何避免重複注射。再來是胰島素品質的問題，胰島素是否仍然有效？其保存期限、溫度與儲存條件是否出現了問題？
此外，糖尿病患者在計算劑量時常常會感到困難，這不僅發生在餐前劑量的計算，也包含校正劑量的計算。我們都知道胰島素堆疊 (insulin stacking) 的風險，過於頻繁的給藥會讓人很想額外多打一些校正劑量，但注射間隔往往太短。同時，我們也必須意識到警報疲勞 (alert fatigue) 的問題，系統需要提供具備行動指引意義的警報 (actionable alerts) 才能避免這種疲勞。
當然，我們的表現已經越來越好，這點可以從我們的登錄資料庫以及研究數據中看出來。但要達到最佳的血糖控制，仍然有相當多的障礙。正如我們剛才討論的，這些障礙可能與胰島素的給藥有關，例如漏打餐前或基礎胰島素、延遲施打餐前胰島素，或是劑量不適當。但也可能與胰島素阻抗有關，這部分可以透過現代的治療藥物（如 GLP-1 類藥物、SGLT-2 抑制劑或 Metformin）來稍微緩解。
此外，還有飲食因素，包含升糖指數 (glycemic index)、碳水化合物、脂肪與蛋白質的攝取量等。還有體能鍛鍊，這當然包含了非常廣泛的運動程度，從完全不運動、輕度到大量運動都有。最後還有其他影響因素，像是發炎、感染、藥物使用或女性生理期等。
聯網型胰島素筆的臨床實證
我們有什麼樣的實證數據？剛才 Dominic 談到了作為一個整體的智慧型筆，但我們可以將其細分為聯網型胰島素筆 (Connected pens) 和智慧型胰島素筆系統 (Smart pen systems)。我將與各位分享我們目前在實證數據上的進展。
我們知道，這類設備將能改善目標範圍內時間 (Time in Range, TIR)，並減少漏打或延遲施打的劑量，同時改善整體的血糖控制與患者滿意度。我將分享其中幾項研究。
幾年前，Peter Adolfsson 發表了一項研究，這是一項在小規模第 1 型糖尿病患者群體中進行的觀察性事後分析 (post hoc study)，共納入 94 位受試者。在該研究中，使用 NovoPen 6 與延遲餐前劑量的顯著減少有關，降幅超過 40% （具體為減少 42%）；同時，漏打餐前劑量的比例也減少了幾乎 50% （具體為減少 48%）。在終點指標上，TIR 顯著增加了每天 1.9 小時 (p<0.001)，而低於目標範圍時間 (Time Below Range, TBR) 則減少了每天 1.8 小時 (p=0.003)。
在另一項於瑞典進行的較大型觀察性研究中，患者特徵與我們所謂的「一般患者」非常吻合，該研究納入了 224 位第 1 型糖尿病患者，平均年齡 36 歲。有趣的是，我們發現，如果患者每天只施打 3 劑餐前胰島素，要達到 70% TIR 目標的機會非常小，機率僅有 8.1%。實際上，患者必須將注射次數提高到 6 劑甚至 9 劑，才有較好的機會達成這個目標。
此外，該研究還顯示，你越頻繁地更新（上傳）你的胰島素筆數據，你獲得 TIR 提升的機會就越高。數據指出，在過去 14 天內每天都有上傳數據的患者，其 TIR 比完全沒有上傳數據的患者高出 5%。然而，這種關聯性並沒有在低於目標範圍時間 (TBR) 上觀察到。
智慧型胰島素筆系統 (SPS) 的發展與特徵
現在，我們已經從單純的聯網筆，邁向了智慧型胰島素筆系統 (Smart pen systems, SPS) 的可能性。在這種系統中，你擁有一個由演算法驅動的決策支援 (algorithm-driven decision support)，旨在協助患者。這代表了技術發展的進階：從標準胰島素注射，到具備單向數據追蹤的聯網筆，再到具備雙向數據傳輸與演算法支援的智慧系統。
這些系統具備什麼樣的特徵？首先，聰明的不是那支筆，而是整個系統。 但系統只負責提供資訊，使用者（糖尿病患者）必須以適當的方式來處理這些資訊。為了做到這一點，適當的訓練與衛教非常重要，患者必須了解如何解讀連續血糖監測 (CGM) 的數據，才能有效地使用 SPS 筆。
你可以探討這最適合哪一個患者群體，我認為我們必須等待後續的研究來證明這一點。同時，為了促進系統的普及，擁有一個能協助患者啟動並讓系統更容易有效使用的智慧指南 (smart guide) 是超級重要的。
臨床效益的廣泛定義
我們希望獲得什麼樣的效益 (benefits)？效益是一個非常廣泛的詞彙。正如我們剛才提到的，你可以將目標放在血糖控制的指標上，例如糖化血色素 (HbA1c) 以及各項血糖指標，包括 TIR、高於/低於目標範圍的時間，以及低血糖和高血糖事件的發生頻率。
但這也關乎胰島素注射本身的屬性：是否在正確的時間給予了正確的劑量？注射時機是否正確？我們能否減少漏打的餐前劑量？我們是否確定擁有正確的胰島素品質？
正如 Dominic 所提到的，還有病患自評結果 (Patient-Reported Outcomes, PROs)：這是否符合糖尿病患者的需求與期望？它在健康經濟學上是否具有永續性？我們需要針對這些面向的結果數據。
真實世界數據 (RWE)：警報回應與血糖控制的關聯
那麼，關於真實世界數據 (Real World Evidence)，我們目前了解多少？這是一項回顧性世代分析，納入了約 1800 名 （精確為 1852 名，跨越 21 個國家） 的第 1 型糖尿病使用者。該系統包含了 InPen 胰島素注射筆、Simplera CGM 以及 InPen 手機應用程式。
在這裡，血糖結果與使用者的互動具有相關性，特別是聚焦於對漏打劑量警報 (Missed Dose Alerts, MDAs) 或高血糖校正警報 (Correct High Glucose Alerts, CHGA) 的反應。
我發現非常明確的一點是，餐前劑量的回應率越高，你看到的 TIR 也就越高。 這同樣適用於高血糖校正警報的回應；回應率越高，TIR 就越高。它真的可以從 45% 一路飆升到 71% （精確數據顯示，當回應時間在 10 分鐘以內時，TIR 可達 71.9%）。
不僅僅是「有沒有回應」，患者採取行動的「時間快慢」也很重要。 這對漏打劑量警報和高血糖校正警報都適用：患者越早對警報做出回應，對 TIR 的改善效果就越好。
另一項規模稍大的縱向研究，在 6 個月的期間內進行，納入了 2,604 位智慧型 MDI 使用者，同樣顯示了 TIR 的改善。經過 6 個月的平均使用後，TIR 從基準線的 36.9% 提升到了 58.8%。
我們也在這裡看到，隨著時間推移，對漏打劑量警報的回應率有所增加 （回應率增加了超過 10%）。這為兩種警報訊號都帶來了 TIR 的顯著上升 （漏打警報組的 TIR 增加了 8.6%，高血糖校正警報組的 TIR 增加了 9.1%）。
區域滲透率與未來展望
Dominic 剛才談到了市場滲透率，我們看到西班牙的滲透率較高。這也與西班牙針對聯網胰島素筆和筆蓋所發布的建議指南相符，該指南由西班牙內分泌與營養學會 (SEEN) 的糖尿病領域專家所制定。所以西班牙在這方面稍微領先於歐洲其他地區。
目前也已經有相關的文獻回顧發表，例如由我的共同主席 Lutz Heinemann 博士及同事 Jochen Sieber、Bernd Kulzer 於 2024 年在《Journal of Diabetes Science and Technology》發表的文章，強調了「科技需要情境脈絡 (Technology Needs Context)」。
如果我們要總結智慧型胰島素筆系統的優勢，我們已經看到它們與血糖指標（如 TiR/TITR, GMI）的改善有關。
但我們仍然缺乏大量的數據。看到 Dominic 的投影片將「醫師的期望與需求」在實證層級上放得那麼低，我其實有點驚訝。我們需要看到真實世界數據，或是隨機對照試驗 (RCTs) 來證明其在成人和兒童患者中的療效。
我們需要證明它能減少急性糖尿病併發症 （如嚴重低血糖 SHE 或糖尿病酮酸中毒 DKA），減輕疾病負擔與 PROMs，並改善糖尿病的自我管理。最後但同樣重要的是，我們需要成本效益 (cost-effectiveness) 的數據，也許從長遠來看，還需要證明它能減少長期的糖尿病併發症——儘管在糖尿病科技領域要證明這一點將會非常困難。